BG61864B1 - Плевромутилинови комплекси,метод за получаванетоим и лекарствени средства,които ги съдържат - Google Patents

Плевромутилинови комплекси,метод за получаванетоим и лекарствени средства,които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG61864B1
BG61864B1 BG96678A BG9667892A BG61864B1 BG 61864 B1 BG61864 B1 BG 61864B1 BG 96678 A BG96678 A BG 96678A BG 9667892 A BG9667892 A BG 9667892A BG 61864 B1 BG61864 B1 BG 61864B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclodextrin
formula
complexes
compound
complex
Prior art date
Application number
BG96678A
Other languages
English (en)
Other versions
BG96678A (bg
Inventor
Heinrich Matous
Erich Zeisl
Original Assignee
Biochemie Gesellschaft M.B.H.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gesellschaft M.B.H. filed Critical Biochemie Gesellschaft M.B.H.
Publication of BG96678A publication Critical patent/BG96678A/bg
Publication of BG61864B1 publication Critical patent/BG61864B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до комплекси, метод за получаването им и фармацевтични средства, съдържащи комплекси от плевромутилиново производно с формулапод формата на свободнабаза или като киселинна присъединителна или кватернерна сол и циклодекстрин.Комплексите се получават чрез комплексиране на плевромутилиновите съединения със съответните циклодекстрини. Тези съединения могат да се използват като лекарствени средства, например като антибиотици, по-специално във ветеринарната медицина като добавки в храната.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до плевромутилинови производни, по-специално до комплекси на плевромутилинови производни и циклодекстрин и лекарствени средства, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката
Плевромутилиновите производни са антибиотици с отлична микробиологическа активност срещу серия патогенни микроорганизми. По-специално плевромутилиново производно с формула
а именно 14-0-[1-((О)-2-амино-3-метилбутириламино)-2-метилпропан-2-илтиоацетил] мутилин, като свободна база или като киселинна присъединителна сол или под формата на кватернерна сол, е високо ефективен срещу много грам-позитивни или грам-негативни бактерии. Благодарение на тези свойства това съединение може да се използва като антибиотик за лечение на състояния, предизвикани от тези патогени, предимно във ветеринарната медицина, например при домашни птици, прасета, говеда, овце и кози, по-специално при лечението на смущения в дихателните пътища и при дизентерия.
Циклодекстрините са циклични олигозахариди, съставени от α -(1 4)-свързани Dглюкопиранозни единици, например за α, β и γ - циклодекстрин. съответно от 6, 7 или 8 единици, които са описани подробно в литературата, например в (J.Szejtli, “Cyclodextrin
Technology”, Kluwer Academic Publishers (1988)) и в D.Duchene “Cyclodextrin and their industrial Uses”, Editions de Sante’ (1987)). Във формулировките на изобретението могат да се използват всякакви циклодекстрини, например α-, β илиу-циклодекстрин или тяхно производно. Предпочита се да се използва β или γ циклодекстрин или тяхно производно, α -, β и γ - циклодекстрините не са токсични съединения и могат да се използват без риск като фармацевтични пълнители за препарати за приемане през устата. Нещо повече, в много страни β - циклодекстринът е разрешен като хранителна добавка при хора.
Производни на циклодекстрина са например етери с низши алкохоли като метилциклодекстрин или хидроксипропилциклодекстрин.
Комплексирането на фармакологично активни съединения с циклодекстрини е известен в областта метод. Нещо повече, то е свързано с много непредсказуеми резултати с оглед на свойствата на получаваните комплекси, описано например от J.Sraerke 33, (1981) 387-390 (документ D1). От друга страна комплекси на тиамутилин, антибиотик, структурно свързан с производните с формула I по-горе, с α или β циклодекстрин са известни от Tokkyo Koho JP KOkai 59/10510 (СА 100, [1984], 327, Abstract No 161804p, документ D2) и предизвикват слабо местно дразнене при инжектиране на заек.
Известно е от литературата, че циклодекстрините могат да образуват включени съединения (включени комплекси) с подходящи молекули гости, като при това свойствата на получените комплекси са трудно предсказуеми. На база на свойствата на препаратите от изобретението може да се направи заключение, че подобни включени комплекси съществуват и тук. Наблюдаваните желани свойства не могат да се получат само от просто физическо смесване.
Изненадващо е установено, че образуването на комплекси със съединение с формула I като свободна база или киселинна присъединителна сол или под формата на кватернерна сол и циклодекстрини води до получаването на лекарствени средства със забележително подобрени свойства, по-специално по отношение стабилността на хранителни смески при съхранение.
Съединението е формула I е известно, например Sandoz US Р 4 675 330, описано там под пример 12.
Предпочитаната форма на приложение на антибиотиците при животни за лечение или профилактика е поставянето им във водата за пиене или в храната. Докато съединението с формула I под формата на водноразтворимия си хидрохлорид може лесно и ефективно да се приложи чрез водата за пиене, то прилагането му с храната е трудно поради това, че веществото много бързо се разпада от съставки, които се съдържат в обичайните комплексни хранителни смески. Стабилността на смеската от готова храна/лекарство е съществено изискване в практиката, тъй като се произвеждат големи количества от такива комбинации и те трябва да могат да се съхраняват най-малко в продължение на няколко месеца.
Поради това е необходима формулировка на препарата, която има адекватната стабилност в готови хранителни смески и може да се прилага орално при животните. Освен изискването за стабилност на храната, друго съществено изискване е при прилагането им да има добра абсорбируемост, малки производствени разходи, опростено производство и да се възприема от животното.
Сега е установено, че лекарствени средства, съдържащи комплекси на съединение с формула I, като свободна база или като киселинна присъединителна сол или кватернерна сол, образувани с циклодекстрин, изпълняват в голяма степен тези изисквания.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до комплекси на плевромутилиново производно с формула I, както е посочено по-горе, като свободна база или като киселинна присъединителна сол или кватернерна сол, образувани с циклодекстрин, по-нататък за краткост наречени “комплекси на изобретението”.
Освен това изобретението се отнася до лекарствени средства, съдържащи комплекс на плевромутилиново производно с формула I, както е описано по-горе, като свободна база или като фармацевтична приемлива киселинна присъединителна сол или под формата на кватернерна сол, и циклодекстрин заедно с наймалко един фармацевтично приемлив носител или разредител, по-долу за краткост наречени “средства на изобретението”.
Комплексите на изобретението могат да се получат по метод, включващ комплексиране на съединение с формула I като свободна база или като киселинна присъединителна или кватернерна сол с подходящ циклодекстрин.
Методът на изобретението се осъществява по обичаен начин, за предпочитане чрез контактуване с подходящия циклодекстрин при условия, подходящи за образуване на комплекс. Възможно е проста да се изсуши до сухо воден разтвор на съединението и циклодекстрина. За тази цел може да се използват лиофилизиране, сушене чрез разпръскване и/или изпаряване. Освен това комплексите могат да се получат чрез навлажняване на физическа смес с вода и интензивно размесване. Комплексите могат да се получат и чрез стриване на такава физическа смес на двата компонента, например в топкова мелница. Възможно е да се получат комплекси чрез изкристализиране от разтвор или от смес на разтворители.
Съотношението на съединението с формула I към циклодекстрина може да варира в широки граници. Моларното съотношение на компонентите може да е примерно от порядъка на около 2:0,25 до около 1:2, за предпочитане от около 1:0,75 до около 1:1,25, по-специално около 1:1.
Показано е примерно чрез Ή ЯМР спектроскопия (виж 3 по-долу), че се образува химическа връзка, включваща най-малко една водородна връзка или Van der Waals-ови сили между съединението с формула I и циклодекстрина.
Лекарствените средства от изобретението се получават по обичайния метод, например чрез смесване на комплекс на плевромутилиновото производно с формула I съгласно определенията по-горе като свободна база или като фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол или кватернерна сол и подходящ циклодекстрин заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или разредител.
Средствата от изобретението могат да се произвеждат със съединението с формула I като свободна база или под формата на водноразтворима или водно неразтворима сол. Предпочита се използването на хидрохлорид.
Примери за изпълнение на изобретението
Получените включени комплекси са описани по-подробно в следните примери.
1. Фазова разтворимост
Въз основа на диаграмата фаза-разтворимост (виж “Methods of investigating and preparing inclusion compounds and their industrial uses”, и D.Duchene, “Cyclodextrins and their undustrial Uses”, Editions de Sante’ [1087]) ca получени следните типове включени съединения със съединение с формула I под формата на база и
- β - циклодекстрин: тип AL
- γ - циклодекстрин: тип Bs.
За съединението с формула I комплексообразуващата константа е 1050 М с β циклодекстрин и 1400 М 1 сγ-циклодекстрин.
2. Калориметрия
При микрокалориметрично изследване на комплекса на съединението с формула 1 под формата на хидрохлорид и β циклодекстрин (L.Е.Brigger et al.. Microcalorimetric of β -cyclodextrin with adamantane-1 -carboxylate, Thermochimica Acta 109, [1986], 139-143) се получава комплекссвързваща константа от 1004 Μ :.
3. Ή ЯМР спектър
В Ή ЯМР спектър на разтвор на съединението с формула I под формата на хидрохлорид и β -циклодекстрин в D20 се явяват забележими промени в позициите на сигналите, когато се сравняват с чист разтвор на съединение с формула I, и те се дължат на следните функционални групи:
Протон No Съединение с Комплекс на -β- циклодекстрин и 1
формула Ϊ съединение с формула 1 (пример 3)
(хидрохлорид) (ррт)
(ррт)
... ....... .. . . ________ .... ..
16 d 0.73 s широка 0.69
17 d 0.97 s широка 0.96
18 S 1.45 S 1.49
8е d 1.99 d 1.72
4 S 2.56 s широка 2.58
20.20 Н dd 5.24 dd широка 5.35
19 dd 6.37 s широка ~ 6.5
4. Диференциално сканираща калориметрия
Препарат наγ-циклодекстрин и съединението с формула I под формата на хидрохлорид съгласно пример 1 показва при диференциално сканираща калориметрия (10° K/min) ендотермичен сигнал при 193°С.
5. Анализ на комплекса
При определяне съдържанието в комплекс, отговарящ на пример 1, се получават следните резултати:
Съединение с формула 1 (хидрохлорид) 28,6%
Вода 5,9%
Това отговаря на моларни съотношение от 1:1 на съединение с формула I (НС1) към циклодекстрин.
Пример 1.
5,76 g γ -циклодекстрин се разтварят при нагряване в 18 ml вода и се прибавят 2,5 g от съединението с формула I (хидрохлорид). Разтворът бавно се охлажда до 5°С при бърка50 не. Получената бяла кристална утайка се отдекантира и се суши във вакуумексикатор.
Пример 2.
7.8 g β -циклодекстрин се разтварят при нагряване в 60 ml вода и се прибавят 3,87 g от 5 съединението с формула I (хидрохлорид). Разтворът се изпарява до сухо под намалено налягане. Сухият остатък се натрошава, като се пресява през 1 mm сито.
„ , 10 Пример 3.
Начинът на работа е аналогичен на този от пример 2, с изключение на това, че разтворът се суши чрез разпръскване при въздушна температура 180°С. 15
Пример 4.
Начинът на работа е аналогичен на този от пример 2, с изключение на това, че разтворът се суши чрез замразяване при -40°С в продължение на 3 h и се лиофилизира. 20
Пример 5.
2.9 g γ -циклодекстрин се разтварят при нагряване в 10 Ml вода и се прибавят 2,5 g от съединението с формула I (хидрохлорид). Разтворът се суши чрез разпръскване при въздуш- 25 на температура 180°С.
Пример 6.
В смесител се поставят 7,7 g от съединението с формула I (хидрохлорид), смесва се с 15,5 β -циклодекстрин и се прибавят 15 ml вода. Влажната маса се омесва интензивно в продължение на 3 h. След това се суши във вакуумексикатор и се натрошава чрез пресяваПрепаратите от примерите от 1 до 7 се смесват с хранителна смеска в концентрация 2% за получаване на предварителна смеска. Предварителната смеска се разрежда до концентрация, отговаряща на 200 ppm от съединение с формула I чрез смесване в конусообразен смесител с още хранителна смеска.
Пример 9. Хранителни пелети
Хранителната смеска съгласно пример 8 се пресова в хранителни пелети, като се използва подходяща преса и пара.
В следващите примери са дадени някои от важните за потребителя качества съгласно изобретението:
1. Стабилност при съхранение
Като образец се използва готова храна за малки прасенца със следния състав:
Овес 10,0%
Царевица 29,0%
Ечемик 26,7%
Пшеница 8,0%
Соев скрап 23,0
Калциев карбонат 1,05
Дикалциев фосфат 1,5
Йонизирана сол за говеда 0,25
Предварителн! приготвена смес
(минерали-витамини) 0,5%
Различни форми от препаратите се смесне през сито.
Пример 7.
3,5 g съединение с формула I (хидрохлорид) се смесва с 14,1 gβ -циклодекстрин и се мели в топкова мелница в продължение на 6 h.
Пример 8. Предварително приготвена сместа ват с готовата храна в концентрация 200 ppm от съединението с формула I и се съхранява няколко седмици при 30°С. Съдържанието на състава се анализира чрез високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) в началото при непосредственото смесване и след съхраняване в продължение на 2,4 и 8 седмици.
На таблица 1 се вижда повишаването на стабилността при съхранение при използване на комплексите от изобретението в сравнение със съответния препарат, несъдържащ циклодекстрин.
Таблица 1
Съдържание (в %)
Хранителна смеска с Начално След 2 седмици След 4 седмици След 8 седмици
Съединение с формула I (НС1) самостоятелно 100 *<15 8 6
Комплекс от пример 3 100 89 87 90
Комплекс от пример 6 100 91 92 88
За определяне на оптималното съотношение на съединение с формула I към циклодекстрин се провеждат изследвания, като се използват рахшчни концентрации на циклодекстрин. Резултатите по отношение на стабилността в хранителните смески са дадени в таблица 2 (в първата колонка “съотношение” означава съотношението между съединение с формула I и β -циклодекстрин).
Таблица 2
Съдържание в %
Съотношение Начално След 1 месец След 2 месеца След 3 месеца
1:0 100 9 9 7
1:2 100 86 89 91
1:1 100 90 89 96
1:0,75 100 49 45 38
1:0,5 100 18 9 8
1:0,25 100 14 8 9
2. Абсорбция през устата.
Изпитва се абсорбирането на лекарствено средство, получено съгласно пример 3, в сравнение с чисто съединение с формула I (хидрохлорид) при прилагане чрез питейната вода при плъхове и прасета в доза 25 mg/kg живо тегло. Вземат се кръвни проби след период от h и чрез микробиологичен анализ се определя концентрацията на активното вещество в плазмата. Резултатите, дадени в таблица 3, показват абсорбцията на съединението с формула I, когато то се прилага под формата на комплекс от изобретението.
Таблица 3
C_ (mg/ml) AUC (mg/ml.h)
Плъх Прасе Плъх Прасе
Съединение от формула I 8,6 1,2 139 21,4
(НС1) самостоятелно
комплекс съгласно 11,7 1,6 294 24,3
пример 3
Смх = максимална концентрация в плазмата AUC = площ под кривата
Комплексите от плевромутилиновите производни с формула I съгласно описанието по-горе като свободна база или като фармацевтично приемлива киселинна присъединителна или кватернерна сол са поради това предназна- 5 чени за използване като лекарствени средства, по-специално като антибиотици, при лечението на състояния, предизвикани от грам-позитивни и грам-отрицателни бактерии, като такива, предизвикващи смущения в дихателните пътища и дизентерия.
За тази цел използваната дозировка ще варира в зависимост от конкретния използван комплекс, от начина на приложение, от обекта, който ще се лекува, и желаното лечение. Найобщо задоволителни резултати се получават, когато комплексът се прилага в дневна доза от около 1 mg/kg до около 100 mg/kg живо тегло, обикновено от 5 до около 10 Mg/kg, при 20 желание разделена на отделни дози 2 до 4 пъти дневно.
Комплексите от изобретението могат да се прилагат по подобен начин при същите индикации. Комплексите могат да се смесят с 25 обичайни фармацевтично приемливи носители и разредители и, евентуално, допълнителни пълнители и да се прилагат например през устата под формата на пелети и предварителни смески в храната. ^0

Claims (9)

1. Комплекс от плевромутилиново производно с формула I тг под формата на свободна база или като киселинна присъединителна или кватернерна сол и циклодекстрин.
2. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа комплекс от плевромути.тиново производно с формула I като свободна база или като фармацевтично приемлива присъединителна или кватернерна сол и циклодекстрин заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или разредител.
3. Комплекс съгласно претенция 1 или лекарствено средство съгласно претенция 2, при които плевромутилиновото производно с формула 1 е под формата на хидрохлорид.
4. Комплекс съгласно претенция 1 или лекарствено средство съгласно претенция 2, при които никлодекстринът е β или γ - циклодекстрин.
5. Комплекс съгласно претенция 1 или лекарствено средство съгласно претенция 2, при които моларното съотношение на плевромутилиновото производно към циклодекстрина е от 1:0.25 до 2:2.
6. Комплекс съгласно претенция 1 или лекарствено средство съгласно претенция 2, при които моларното съотношение на плевромутилиновото производно към циклодекстрина е от 1:0,75 до 1:1,25.
7. Комплекс съгласно претенция 1 или лекарствено средство съгласно претенция 2, при които моларното съотношение на плевромутилиновото производно към циклодекстрина е от 1:1.
8. Метод за получаване на комплекс съгласно претенция 1, който се състои в комплексиране на съединение с формула I, както е определена в претенция 1, под формата на свободна база или като киселинна присъединителна или кватернерна сол с подходящ циклодекстрин.
9. Метод за получаване на лекарствени средства съгласно претенция 2, който се състои в смесване на комплекс от плевромутилиново производно с формула I, както е определена в претенция 1. под формата на свободна база или като киселинна присъединителна или кватернерна сол и подходящ циклодекстрин заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или разредител.
Експерт: Б.Божков Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: А.Семерджиева Пор. 39128 Тираж: 40 СР 7
BG96678A 1991-07-24 1992-07-22 Плевромутилинови комплекси,метод за получаванетоим и лекарствени средства,които ги съдържат BG61864B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0147791A AT400674B (de) 1991-07-24 1991-07-24 Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG96678A BG96678A (bg) 1994-03-24
BG61864B1 true BG61864B1 (bg) 1998-08-31

Family

ID=3514745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96678A BG61864B1 (bg) 1991-07-24 1992-07-22 Плевромутилинови комплекси,метод за получаванетоим и лекарствени средства,които ги съдържат

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5578585A (bg)
EP (1) EP0524632B1 (bg)
JP (1) JP3296847B2 (bg)
KR (1) KR100237719B1 (bg)
CN (1) CN1039319C (bg)
AT (2) AT400674B (bg)
AU (1) AU656987B2 (bg)
BG (1) BG61864B1 (bg)
BR (1) BR9202804A (bg)
CA (1) CA2074385C (bg)
CZ (1) CZ281620B6 (bg)
DE (1) DE69221793T2 (bg)
DK (1) DK0524632T3 (bg)
ES (1) ES2104775T3 (bg)
FI (1) FI104788B (bg)
GR (1) GR3025497T3 (bg)
HU (2) HU214589B (bg)
IE (1) IE80625B1 (bg)
IL (1) IL102597A (bg)
MX (1) MX9204318A (bg)
NO (1) NO300445B1 (bg)
NZ (1) NZ243662A (bg)
RO (1) RO111680B1 (bg)
RU (1) RU2099324C1 (bg)
SA (1) SA92130137B1 (bg)
SG (1) SG44633A1 (bg)
SK (1) SK280773B6 (bg)
TW (1) TW307770B (bg)
ZA (1) ZA925600B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
TWI260220B (en) * 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
US7052712B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-30 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of preparing same
US6716448B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Rubicon Scientific Llc Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin
US6866862B2 (en) * 2001-10-05 2005-03-15 Rubicon Scientific Animal feeds including heartworm-prevention drugs
CO5390081A1 (es) * 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
KR20040027191A (ko) * 2002-09-27 2004-04-01 대한민국 (강원대학교) 콜레스테롤이 감소된 알(卵)의 생산방법
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI2260871T1 (sl) 2004-04-01 2013-09-30 Pierre Fabre Medicament Kompleksi sestavin, ki vključujejo piroksikam, ciklodekstrin in arginin
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
EP1927615B2 (en) * 2005-09-22 2020-03-25 Toray Industries, Inc. Polyarylene sulfide and process for production thereof
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
CN102266319B (zh) * 2011-07-25 2012-11-28 武汉回盛生物科技有限公司 一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法
CN102764252A (zh) * 2012-08-07 2012-11-07 湖北龙翔药业有限公司 一种盐酸沃尼妙林的用途
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092424A (en) * 1964-04-17 1978-05-30 Biochemie Ges.M.B.H. Antibiotic derivatives
US4041175A (en) * 1974-05-13 1977-08-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin for the treatment of swine dysentery
US3987194A (en) * 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH627940A5 (de) * 1976-12-23 1982-02-15 Sandoz Ag Kokzidiostatisches kombinationspraeparat.
US4129721A (en) * 1977-12-08 1978-12-12 Eli Lilly And Company A-40104 antibiotics and process for production thereof
US4130709A (en) * 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
CY1353A (en) * 1979-01-12 1987-04-24 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and use
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
JPS58148816A (ja) * 1982-02-27 1983-09-05 Nippon Zenyaku Kogyo Kk 低刺激性チアムリン注射剤
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
JPS5910510A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Nippon Zenyaku Kogyo Kk 低刺激性チアムリン注射剤
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPS6191125A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Nippon Zeon Co Ltd Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物及びその製造法
JPS62120344A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Nippon Redarii Kk ４−ビフエニリル酢酸エステル−シクロデキストリン包接化合物
JPS62123196A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Nisshin Flour Milling Co Ltd プレドニゾロン包接化合物
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPS63139130A (ja) * 1986-11-29 1988-06-10 Nippon Funmatsu Yakuhin Kk 長期安定型の漢方薬軟エキスの製造法
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
JPS6463552A (en) * 1987-09-04 1989-03-09 Lederle Japan Ltd 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin inclusion compound
CA1321192C (en) * 1988-04-20 1993-08-10 Abdul Majid Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration
US5007966A (en) * 1988-09-21 1991-04-16 American Maize-Products Company Cyclodextrin complexing method

Also Published As

Publication number Publication date
AU2053692A (en) 1993-01-28
RO111680B1 (ro) 1996-12-30
FI923342A0 (fi) 1992-07-22
CA2074385A1 (en) 1993-01-25
GR3025497T3 (en) 1998-02-27
HUT63828A (en) 1993-10-28
FI104788B (fi) 2000-04-14
FI923342A (fi) 1993-01-25
SA92130137B1 (ar) 2005-06-08
JP3296847B2 (ja) 2002-07-02
HU211650A9 (en) 1995-12-28
MX9204318A (es) 1994-07-29
CZ281620B6 (cs) 1996-11-13
KR930002378A (ko) 1993-02-23
DK0524632T3 (da) 1997-09-29
AU656987B2 (en) 1995-02-23
EP0524632B1 (en) 1997-08-27
ES2104775T3 (es) 1997-10-16
CA2074385C (en) 2003-09-23
NO300445B1 (no) 1997-06-02
DE69221793T2 (de) 1998-03-12
TW307770B (bg) 1997-06-11
HU214589B (hu) 1998-04-28
NO922901L (no) 1993-01-25
RU2099324C1 (ru) 1997-12-20
US5578585A (en) 1996-11-26
CN1068813A (zh) 1993-02-10
SK280773B6 (sk) 2000-07-11
ATE157260T1 (de) 1997-09-15
IL102597A0 (en) 1993-01-14
DE69221793D1 (de) 1997-10-02
CZ231192A3 (en) 1993-02-17
IL102597A (en) 1996-06-18
CN1039319C (zh) 1998-07-29
SK231192A3 (en) 1995-03-08
NZ243662A (en) 1994-10-26
AT400674B (de) 1996-02-26
IE80625B1 (en) 1998-10-21
BG96678A (bg) 1994-03-24
KR100237719B1 (ko) 2000-01-15
BR9202804A (pt) 1994-01-25
ATA147791A (de) 1995-07-15
IE922392A1 (en) 1993-01-27
SG44633A1 (en) 1997-12-19
EP0524632A1 (en) 1993-01-27
ZA925600B (en) 1994-01-24
NO922901D0 (no) 1992-07-22
HU9202307D0 (en) 1992-10-28
JPH05201962A (ja) 1993-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61864B1 (bg) Плевромутилинови комплекси,метод за получаванетоим и лекарствени средства,които ги съдържат
KR101314803B1 (ko) 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물
KR20090086469A (ko) 발간시클로비르용 분말 제형
BG100207A (bg) Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване
BRPI0619620A2 (pt) composição, uso da mesma para o tratamento e controle de infecção ou infestação endo-e ectoparasìtica em um animal homeotérmico e processo para a preparação da composição
CZ292256B6 (cs) Farmaceutická směs a způsob její přípravy
JP2007519702A (ja) ニューロキニン受容体拮抗薬及びシクロデキストリンからなる医薬組成物、ならびに注射部位の耐容性を改善するための方法
PL171167B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych kompleksów pochodnych pleuromutyliny
HU181797B (en) Process for producing k-3down-vitamine-gamma-cyclodextrin inclusion complex and pharmaceutical compositions containing them as active agent
HU177586B (en) New process for preparing stable inclusion complexes of vitamine d with cyclodextrin
KR960003605B1 (ko) 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법
KR940000009B1 (ko) 상승적인 항균작용을 갖는 약제학적 조성물
CN101130060B (zh) 含有达巴霉素的医药组合物
JPH02218611A (ja) ニユーモシステイス・カリニイの抑制方法
WO2024210760A1 (es) Composición farmacéutica inyectable que comprende tilvalosina tartrato y su método de fabricación
LV10578B (en) A stable water-soluble veterinary composition and a process for the preparation thereof
JPS6115844A (ja) 医薬組成物