HU211650A9 - Pleuromutilin complexes - Google Patents
Pleuromutilin complexes Download PDFInfo
- Publication number
- HU211650A9 HU211650A9 HU95P/P00678P HU9500678P HU211650A9 HU 211650 A9 HU211650 A9 HU 211650A9 HU 9500678 P HU9500678 P HU 9500678P HU 211650 A9 HU211650 A9 HU 211650A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- formula
- compound
- complex
- complexes
- Prior art date
Links
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical class C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229920000858 Cyclodextrin Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- -1 pleuromutilin compound Chemical class 0.000 abstract description 4
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 13
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 13
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 10
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 7
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 7
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328385 Pseudomonas savastanoi pv. glycinea CmaA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-M adamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)[O-])C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007816 calorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 1
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
- C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány pleuromutilin-származékokra vonatkozik. Részletesebben, egy pleuromutilin-származék és ciklodextrin komplexeit és ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket szolgáltatja.
A pleuromutilin-származékok antibiotikumok, amelyek kitűnő mikrobiológiai hatással rendelkeznek számos kórokozó mikroorganizmus ellen. Elsősorban az (I) általános képletű pleuromutilin-származék, vagyis a 14-0-[l-((D)-2-amino-3-metil-butiril-amino)-2metil-propan-2-il-tioacetil]-mutilin, szabad bázis, savaddíciós só formájában igen hatásos sok gram-pozitív és gram-negatív baktérium ellen. Ezen tulajdonságai alapján a fenti vegyület mint antibiotikum használható a kórokozók által előidézett állapotok kezelésére, főképpen az állatgyógyászatban, példáut baromfi, sertés, szarvasmarha, birka és kecske esetében, elsősorban a légutak rendellenességeinek és vérhasnak a kezelésére.
Aciklodextrinek a-(l —> 4)-kapcsolódó D-glükopiranóz egységekből álló ciklusos oligoszacharidok. Ilyenek például az α-, β-, illetve γ-ciklodextrinek, amelyek 6,7, illetve 8 egységből állnak, ezeket a szakirodalom részletesen ismertette [például: J. Szejtli „Cyclodextrin Technology”, Kluwer Academic Publishers (1988); és D. Duchene „Cyclodextrins and their Industrial Uses” Editions de Santé (1987)]. A találmány szerinti készítményekben bármely ciklodextrin, például az α-, β- vagy γ-ciklodextrin vagy származékaik használhatók. Előnyös a β- vagy γ-ciklodextrin vagy származékaik, elsősorban a β- vagy γ-ciklodextrin használata. Az α-, β- és γ-ciklodextrinek nem-toxikus vegyületek, amelyek kockázat nélkül használhatók mint gyógyszerészeti kötőanyagok orális készítményekhez. Ezenkívül számos országban megengedett a β-ciklodextrin mint élelmiszeradalék emberi használatra is.
A ciklodextrin származékai például a rövidszénláncú alkoholokkal képezett éterek, így a metil-ciklodextrin vagy a hidroxi-propil-ciklodextrin.
Az irodalomból ismeretes, hogy a ciklodextrinek megfelelő vendégmolekulákkal zárványvegyületeket (zárványkomplexeket) tudnak képezni, de nehéz előre megjósolni, hogy az így kapott vegyületek milyen hatásúak lesznek. A találmány szerinti készítmények tulajdonságai alapján az a következtetés vonható le, hogy a zárvány-komplexek léteznek. A megfigyelt kívánatos tulajdonságok nem jöhetnek létre csupán fizikai keverékből.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha az (I) általános képletű vegyület szabad bázis, savaddíciós só vagy kvaterner só formája egy ciklodextrinnel komplexet képez, akkor az így kapott gyógyszerkészítmények tulajdonságai jelentősen javulnak. Vonatkozik ez elsősorban takarmánykeverékek tárolási stabilitására.
Az (I) általános képletű vegyület például a Sandoz 4 675 330 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásának 12. pontjából ismert.
Az antibiotikumok beadásának előnyös formája állatok részére terápiás vagy preventív célból, az ivóvízben vagy a takarmányban való beadás. Míg az (I) általános képletű vegyület vízoldható hidrokloridja könnyen és hatásosan beadható az ivóvízben, addig a takarmányban való beadása nehézkes, mert az. anyagot igen gyorsan lebontják azok a komponensek, amelyeket a szokásos komplett takarmánykeverékek tartalmaznak. A kész. takarmány/gyógyszer kevekékek stabilitása azonban a gyakorlatban való alkalmazás lényeges követelménye, mert miután az ilyen fajta keveréket előállították, ezeket valószínűleg legalább néhány hónapig tárolni kell.
Ezért olyan készítményforma kívánatos, amely a kész takarmánykeverékben megfelelő stabilitással rendelkezik és az. állatoknak orálisan beadható. A takarmány stabilitásának követelményén kívül a felhasználáshoz egyéb lényeges követelmények a jó felszívódás, az alacsony előállítási költségek egyszerű gyártási eljárás, és hogy a kezelt állatok a készítményt elfogadják.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyület szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer só formájának ciklodextrin komplexeit tartalmazó készítmények ezeket a követelményeket nagy mértékben teljesítik.
A találmány tárgyát a szabad bázis, savaddíciós só vagy kvaterner só formájú (I) általános képletű pleuromutilin-származék és egy ciklodextrin komlpexei képezik. A vegyületeket ezután röviden „találmány szerinti komplexeknek” nevezzük.
A találmány tárgyát képezik gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) általános képletű pleuromutilinszármazék fentiekben definiált szabad bázis, savaddíciós vagy kvaterner só formájának és egy ciklodextrinnek a komplexét tartalmazzák, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval keverve. Ezeket a készítményeket a továbbiakban röviden a „találmány szerinti készítményeknek” nevezzük.
A találmány szerinti komlexeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis, savaddíciós vagy kvaterner só formájában egy megfelelő ciklodextrinnel komplex vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a szokásos módon végezzük, előnyösen úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő ciklodextrinnel komplexképzéshez alkalmas körülmények között érintkezésbe hozzuk. Ehhez különböző szokásos eljárásokat használhatunk. Eljárhatunk úgy, hogy a vegyület vizes oldatát és a ciklodextrint egyszerűen beszárítjuk. Ennek elvégzéséhez alkalmazhatunk liofilizásást, porlasztva szárítást és/vagy bepárlási. A komplexeket továbbá előállíthatjuk úgy, hogy a komponensek fizikai keverékét vízzel megnedvesítjük és intenzíven összegyúrjuk. Úgy is előállíthatjuk a komplexeket, hogy a két komponenes fizikai keverékét például golyósmalomban porrá őröljük. Úgy is eljárhatunk, hogy a komplexeket oldószerből vagy oldószerkeverékből kristályosítjuk.
Az (I) képletű vegyület és a ciklodextrin aránya tág határok között változhat. A komponensek mólaránya például körülbelül 1:0,25-1:2, előnyösen körülbelül 1:0,75-1:1.25, elsősorban körülbelül 1:1.
Kimutatható például ’H-MMR spektroszkópiával (lásd alább a 3. pont alatt), hogy az (I) képletű vegyület és a ciklodextrin között legalább hidrogénkötést vagy
HU 211 650 A9
Van dér Waals erőket magába foglaló kémiai kötés jön létre.
A találmány szerinti készítményeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy az (I) képletű pleuromutilin-származék szabad bázis, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só vagy kvaterner só formájának és egy megfelelő cikiodextrinnek a komplexét legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval keverjük.
A találmány szerinti készítményeket elkészíthetjük az (I) képletű vegyület szabad bázisformájával vagy vízben oldódó vagy vízben nem oldódó sóformájával. Előnyösen a vegyület hidrokloridját alkalmazzuk.
A találmány szerint előállított zárvány-komplexeket az alábbi kísérletekkel részletesebben ismertetjük.
1. Fázis-oldhatóság
A fázis-oldhatóság diagram alapján [lásd; „Methods of investigating and preparing inclusion compounds and their industríal uses”; D. Duchene: „Ciklodextrins and their Industrial Uses”, Editions de Santé (1987)] a következő típusú zárványvegyületeket kaptuk az (I) képletű vegyület bázis formájával és β-ciklodextrinnel.· AL típus γ-ciklodextrinnel: Bs típus.
Az (I) képletű vegyületre a komplexkötési állandó
1050 M-1 β-ciklodextrinnel, és 1400 M_l γ-ciklodextrinnel.
2. Kalorimetáa
Az (I) képletű vegyület hidroklorid formájának és β-ciklodextrinnek a komplexét mikro-kalorimetriásan vizsgálva [L. E. Briggner et al. Mikrocalorimetric tetration of β-ciklodextrine with adamantane-1-karboxilaté, Thermochimica Acta, 109, 139-143 (1986)], a komplexkötési állandó 1004 M-1.
3. Ή-MMR spektrum
Az (I) képletű vegyület hidroklorid formájának oldata és β-ciklodextrin D2O-ban felvett ’H-MMR spektrumában jelentős változások mutatkoznak a jelek helyzetében, ha összehasonlítjuk az (I) képletű vegyület tiszta oldatával, és ezek a következő funkciós csoportoknak tulajdoníthatók:
| Protonszám | (I) képletű vegyület (hidroklorid) (ppm) | Az (I) képletű vegyület és βει klodextrin komplexe | |
| (3. példa) | (ppm) | ||
| 16 | d0,73 | s széles | 0,69 |
| 17 | d0,97 | s széles | 0,96 |
| 18 | s 1,45 | s | 1,49 |
| 8e | d 1,99 | d | 1.72 |
| 4 | s2,56 | s széles | 2,58 |
| 20,20 | dd 5,24 | dd széles | 535 |
| 19 | dd 6,37 | s széles | -6,5 |
4. Differenciál kalorimetriás vizsgálat
Az (I) képletű vegyület hidroklorid formájának és γ-ciklodextrinnek az 1. példa szerinti készítménye a differenciál kalorimatriás vizsgálatban 193 ”C-on 10 'K/perc endoterm jelet mutat.
5. Komplex analízis
Az 1. példa szerinti készítmény tertalmát meghatározva a következő eredményt kaptuk:
(I) képletű vegyület (hidroklorid) 28,6%
H2O 5,9%
Ez a tartalom megfelel az (I) képletű vegyület (HCl) és a ciklodextrin 1:1 mólarányának.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
1. példa
5,76 g γ-ciklodextrint 18 ml vízben melegítés közben feloldunk és az oldathoz 2,5 g (I) képletű vegyületet (hidroklorid) adunk. Az oldatot keverés közben lassan lehűtjük 5 °C-ra. Az így kapott fehér kristályos csapadékot dekantáljuk és vákuum szárítókamrában szárítjuk.
2. példa
7.8 g β-ciklodextrint 60 ml vízben feloldunk melegítés közben, és az oldathoz 3,87 g (I) képletű vegyületet (hidroklorid) adunk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 1 mm-es szitán átnyomjuk.
3. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldatot 180 ’C levegőhőmérsékleten porlasztva szárítjuk.
4. példa
Az eljárást a 2. példa szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy az oldatot 3 órán át -40 ’C fagyasztjuk és liofilizáljuk.
5. példa
2.9 g γ-ciklodoxtrint 10 ml vízben melegítés közben feloldunk, és az oldathoz 2,5 g (I) képletű vegyületet (hidroklorid) adunk. Az oldatot 180 C levegőhőmérsékleten porlasztva szárítjuk.
6. példa
7,7 g (I) képletű vegyületet (hidroklorid) 15,5 g β-ciklodextrinnel és 15 ml vízzel keverünk, és a keveréket gyurógépbe tesszük. A nedves masszát 3 órán ál erélyesen gyúrjuk, majd vákuum szárítőkamrában szárítjuk és szitán átnyomjuk.
7. példa
3,5 g (I) képletű vegyületet (hidroklorid) 14,1 g β-ciklodextrinnel keverünk, és a keveréket golyósmalomban 6 órán át őröljük.
HU 211 650 A9
8. példa
Előkeverék
Az 1-7. példáknak megfelelő készítményeket liszttakarmány keverékkel összekeverjük 2%-os élőké verőkké. Az előkeveréket szabadesésű mixerben további liszttakarmány keverékkel hígítjuk, így annak koncentrációja 200 ppm (I) képletű vegyület.
9. példa
A 8. példa szerinti takarmánykeveréket megfelelő pirulaprés és gőz segítségével takarmánypirulákká préseljük.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti készítményeknek a felhasználó számára fontos néhány tulajdonságát.
1. A takarmány stabilitása
Modell takarmányként a következő összetételű, malacok részére előállított kész takarmányt használjuk:
| zab | 10,0% |
| kukorica | 29,0% |
| árpa | 26,7% |
| búza | 8,0% |
| szójatörmelék | 23,0% |
| kalcium-karbonát | 1,05% |
| di kalcium-foszfát | 1,5% |
| jódozott kecske-só | 0,25% |
| előkeverék (ásványi vitamin) | 0,5% |
A készítmény különböző formáit keverjük a kész takarmánnyal úgy, hogy az (I) képletű vegyület koncentrációja 200 ppm, és az anyagot néhány hétig 30 ‘C-on tároljuk. A friss keverék kiindulási értékét és a keverék tartalmát 2, 4 és 8 hét tárolás után nagynyomású folyadék-kromatográfiával analizáltuk.
Az 1. táblázat szemlélteti a tárolási stabilitás javulását, a takarmánykeverékben a találmány szerinti komplexeket használva, összehasonlítva a ciklodextrint nem tartalmazó megfelelő készítménnyel.
1. táblázat
| A takarmány keverékben lévő vegyület | Tartalom (%) | |||
| kezdeti érték | 2 hét után | 4 hél után | 8 hét után | |
| (I) képletű vegyület (HCI) magában | 100 | 15 | 8 | 6 |
| 3. példa szerinti komplex | 100 | 89 | 87 | 90 |
| 6. példa szerinti komplex | 100 | 91 | 92 | 88 |
Abból a célból, hogy meghatározzuk az (I) képletű vegyület és a ciklodextrin optimális mólarányát, vizsgálatokat végeztünk a ciklodextrin különböző koncentrációinak az alkalmazásával. A takarmánykeveréket stabilitása szempontjából kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze, ahol az első oszlopban az .Arány” kifejezés az (I) képletű vegyület (HCI) és a β-ciklodextrin arányát jelenti.
2. példa
| Arány | Kezdeti érték | Tartalom% | ||
| 1 hónap után | 2 hónap után | 3 hónap után | ||
| 1:0 | 100 | 9 | 9 | 7 |
| 1:2 | 100 | 86 | 89 | 91 |
| 1:1 | 100 | 90 | 89 | 96 |
| 1:0,75 | 100 | 49 | 45 | 38 |
| 1:0,5 | 100 | 18 | 9 | 8 |
| 1:0,25 | 100 | 14 | 8 | 9 |
2. Felszívódás orális beadásnál
Patkányoknak és sertéseknek beadjuk a 3. példa szerinti készítményt 25 mg/kg testtömeg dózisban, és a felszívódást az ivóvízben beadott tiszta (I) képletű vegyület hidrokloridjához hasonlítva vizsgáljuk. 24 óra múlva vérmintákat veszünk, és a hatóanyag koncentrációját a plazmában mikrobiológiai analízissel meghatározzuk. Az eredményeket a 3. táblázat szemlélteti, amely bemutatja az (I) képletű vegyület felszívódását önmagában és a találmány szerinti komplex alakjában beadva.
3. táblázat
| c '“max (gg/ml) | AUC (gg/ml h) | |||
| patkány | sertés | patkány | sertés | |
| (1) képletű vegyület (HCI) magában | 8,6 | 1.2 | 139 | 21,4 |
| 3. példa szerinti komplex | 11,7 | 1,6 | 294 | 24,3 |
Megjegyzések:
CmaA = maximális koncentráció a plazmában
AUC = a görbe alatti terület (arca under curve)
A fentiekben definiált (I) képletű pleuromutilinszármazék, szabad bázis, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só vagy kvaterner só formájának komplexei javalltak tehát gyógyszerekként való felhasználásra, elsősorban mint antibiotikumok a grampozitív és gram-negatív baktériumok által okozott állapotoknak, így a légutak rendellenességeinek és vérhasnak a kezelésére.
Ehhez a felhasználáshoz az alkalmazott dózis változik, függ természetesen a használt speciális komplextől, a beadás módjától, a kezelt egyéntől és a vívánt kezeléstől. Általában azonban kielégítő eredmények érhetők el, ha a komplexeket például sertéseknek körülbelül 1 mg/kg-100 mg/kg, célszerűen körülbelül 5 mg/kg-10 mg/kg/testtömeg napi dózisban adjuk be, kívánt esetben napi 2-4 alkalomra osztott dózisokban.
A találmány szerinti komplexek az ilyen indikációknál ismert standardokhoz hasonló módon
HU 211 650 A9 adhatók be. A komplexek beadhatók a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal és hígítókkal, adott esetben további kötőanyagokkal, és beadhatók például orálisan takarmánytabletták vagy előkeverékek formájában.
A találmány tárgyát képezik a fentiekben definiált (I) képletű pleurornutilin-származék szabad bázis, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós vagy kvaterner só formáinak komplexei gyógyszerekként való felhasználása, elsősorban állatgyógyászati készítményekben.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletű pleuromutilin-származéknak szabad bázis vagy savaddíciós vagy kvatemer só formában és egy ciklodextrinnek a komplexe.
- 2. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypontban meghatározott pleuromutilin-származéknak szabad bázis vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós vagy kvaterner só formájában és egy ciklodextrinnek a komplexét tartalmazza legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt.
- 3. Az 1. igénypont szerinti komplex vagy a 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) képletű pleuromutilinszármazék hidroklorid formájában van.
- 4. Az I. igénypont szerinti komplex vagy a 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a ciklodextrin β- vagy π-ciklodextrin.
- 5. Az 1. igénypont szerinti komplex vagy a 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a pleuromutilin-származéknak a ciklodextrinhez viszonyított molaránya 1:0,25-től 1:2-ig terjed.
- 6. Az 1. igénypont szerinti komplex vagy a 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a pleuromutilin-származéknak a ciklodextrinhez viszonyított molaránya 1:0,75-től 1:1,25-ig tetjed.
- 7. Az 1. igénypont szerinti komplex vagy a 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a pleuromutilin-származéknak a ciklodextrinhez viszonyított molaránya 1:1.
- 8. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott komplex előállítására, amely szerint az 1. igénypontban meghatározott (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós vagy kvaterner só formájában egy alkalmas ciklodextrinnel komplexáljuk.
- 9. Eljárás a 2. igénypontban meghatározott gyógyszerkészítmény előállítására, amely szerint az I. igénypontban meghatározott (I) képletű pleuromutilin-származék szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós vagy kvaterner só formájának alkalmas ciklodextrinnel alkotott komplexét összekeverjük legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0147791A AT400674B (de) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211650A9 true HU211650A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=3514745
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202307A HU214589B (hu) | 1991-07-24 | 1992-07-13 | Eljárás pleuromutilinszármazék ciklodextrin komplexei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00678P HU211650A9 (en) | 1991-07-24 | 1995-06-30 | Pleuromutilin complexes |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202307A HU214589B (hu) | 1991-07-24 | 1992-07-13 | Eljárás pleuromutilinszármazék ciklodextrin komplexei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578585A (hu) |
| EP (1) | EP0524632B1 (hu) |
| JP (1) | JP3296847B2 (hu) |
| KR (1) | KR100237719B1 (hu) |
| CN (1) | CN1039319C (hu) |
| AT (2) | AT400674B (hu) |
| AU (1) | AU656987B2 (hu) |
| BG (1) | BG61864B1 (hu) |
| BR (1) | BR9202804A (hu) |
| CA (1) | CA2074385C (hu) |
| CZ (1) | CZ281620B6 (hu) |
| DE (1) | DE69221793T2 (hu) |
| DK (1) | DK0524632T3 (hu) |
| ES (1) | ES2104775T3 (hu) |
| FI (1) | FI104788B (hu) |
| GR (1) | GR3025497T3 (hu) |
| HU (2) | HU214589B (hu) |
| IE (1) | IE80625B1 (hu) |
| IL (1) | IL102597A (hu) |
| MX (1) | MX9204318A (hu) |
| NO (1) | NO300445B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243662A (hu) |
| RO (1) | RO111680B1 (hu) |
| RU (1) | RU2099324C1 (hu) |
| SA (1) | SA92130137B1 (hu) |
| SG (1) | SG44633A1 (hu) |
| SK (1) | SK280773B6 (hu) |
| TW (1) | TW307770B (hu) |
| ZA (1) | ZA925600B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9614017D0 (en) * | 1996-07-04 | 1996-09-04 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
| TWI260220B (en) * | 1999-11-22 | 2006-08-21 | Novartis Ag | A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals |
| US6866862B2 (en) * | 2001-10-05 | 2005-03-15 | Rubicon Scientific | Animal feeds including heartworm-prevention drugs |
| US7052712B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-05-30 | Rubicon Scientific Llc | Animal feeds including actives and methods of preparing same |
| US6716448B2 (en) | 2001-10-05 | 2004-04-06 | Rubicon Scientific Llc | Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin |
| CO5390081A1 (es) * | 2001-11-28 | 2004-04-30 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| GB0207495D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| GB0218578D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Glaxo Group Ltd | Novel method |
| KR20040027191A (ko) * | 2002-09-27 | 2004-04-01 | 대한민국 (강원대학교) | 콜레스테롤이 감소된 알(卵)의 생산방법 |
| GB0308114D0 (en) * | 2003-04-08 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ATE504316T1 (de) | 2004-04-01 | 2011-04-15 | Pf Medicament | Einschlusskomplexe enthaltend piroxicam, ein cyklodextrin und arginin |
| EP1686115A1 (de) * | 2005-01-26 | 2006-08-02 | Novartis AG | Organische Säureadditionssalze von Valnemulin |
| CN101313011B (zh) * | 2005-09-22 | 2011-03-30 | 东丽株式会社 | 聚芳撑硫醚及其制备方法 |
| EP2159220A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-03 | Nabriva Therapeutics AG | Organic compounds |
| CN102266319B (zh) * | 2011-07-25 | 2012-11-28 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法 |
| CN102764252A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 湖北龙翔药业有限公司 | 一种盐酸沃尼妙林的用途 |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092424A (en) * | 1964-04-17 | 1978-05-30 | Biochemie Ges.M.B.H. | Antibiotic derivatives |
| US4041175A (en) * | 1974-05-13 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of pleuromutilin for the treatment of swine dysentery |
| US3987194A (en) * | 1975-05-12 | 1976-10-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery |
| US4086359A (en) * | 1975-09-30 | 1978-04-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pleuromutilin and compositions |
| CH627940A5 (de) * | 1976-12-23 | 1982-02-15 | Sandoz Ag | Kokzidiostatisches kombinationspraeparat. |
| US4129721A (en) * | 1977-12-08 | 1978-12-12 | Eli Lilly And Company | A-40104 antibiotics and process for production thereof |
| US4130709A (en) * | 1977-12-08 | 1978-12-19 | Eli Lilly And Company | Pleuromutilin glycoside derivatives |
| DE2966635D1 (en) * | 1979-01-12 | 1984-03-08 | Sandoz Ag | New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2072012B (en) * | 1980-03-14 | 1984-07-25 | Squibb & Sons Inc | Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives |
| JPS58148816A (ja) * | 1982-02-27 | 1983-09-05 | Nippon Zenyaku Kogyo Kk | 低刺激性チアムリン注射剤 |
| JPS58177949A (ja) * | 1982-04-12 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ランカシジン群抗生物質包接化合物 |
| JPS5910510A (ja) * | 1982-07-08 | 1984-01-20 | Nippon Zenyaku Kogyo Kk | 低刺激性チアムリン注射剤 |
| EP0153277B1 (de) * | 1984-02-17 | 1987-08-26 | Sandoz Ag | Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JPS6191125A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Nippon Zeon Co Ltd | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物及びその製造法 |
| JPS62120344A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Nippon Redarii Kk | ４−ビフエニリル酢酸エステル−シクロデキストリン包接化合物 |
| JPS62123196A (ja) * | 1985-11-22 | 1987-06-04 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | プレドニゾロン包接化合物 |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPS63139130A (ja) * | 1986-11-29 | 1988-06-10 | Nippon Funmatsu Yakuhin Kk | 長期安定型の漢方薬軟エキスの製造法 |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| JPS6463552A (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-09 | Lederle Japan Ltd | 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin inclusion compound |
| CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
| US5007966A (en) * | 1988-09-21 | 1991-04-16 | American Maize-Products Company | Cyclodextrin complexing method |
-
1991
- 1991-07-24 AT AT0147791A patent/AT400674B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-13 HU HU9202307A patent/HU214589B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 CA CA002074385A patent/CA2074385C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 IL IL10259792A patent/IL102597A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 NZ NZ243662A patent/NZ243662A/en unknown
- 1992-07-22 NO NO922901A patent/NO300445B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 BR BR929202804A patent/BR9202804A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-22 BG BG96678A patent/BG61864B1/bg unknown
- 1992-07-22 FI FI923342A patent/FI104788B/fi active
- 1992-07-22 AU AU20536/92A patent/AU656987B2/en not_active Ceased
- 1992-07-23 SK SK2311-92A patent/SK280773B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 RU SU925052221A patent/RU2099324C1/ru active
- 1992-07-23 JP JP19666592A patent/JP3296847B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 IE IE922392A patent/IE80625B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 CZ CS922311A patent/CZ281620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 MX MX9204318A patent/MX9204318A/es unknown
- 1992-07-23 KR KR1019920013120A patent/KR100237719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 DE DE69221793T patent/DE69221793T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 ES ES92112634T patent/ES2104775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-23 EP EP92112634A patent/EP0524632B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-23 SG SG1996004628A patent/SG44633A1/en unknown
- 1992-07-23 CN CN92108688A patent/CN1039319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 DK DK92112634.8T patent/DK0524632T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 AT AT92112634T patent/ATE157260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 RO RO92-01019A patent/RO111680B1/ro unknown
- 1992-07-24 ZA ZA925600A patent/ZA925600B/xx unknown
- 1992-07-25 TW TW081105891A patent/TW307770B/zh active
- 1992-09-30 SA SA92130137A patent/SA92130137B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-10 US US08/402,272 patent/US5578585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00678P patent/HU211650A9/hu unknown
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403146T patent/GR3025497T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211650A9 (en) | Pleuromutilin complexes | |
| TW473392B (en) | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug | |
| US20090062397A1 (en) | Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins | |
| JPH11255646A (ja) | 駆虫活性化合物を含む薬剤組成物 | |
| JPH08511009A (ja) | ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 | |
| KR101504862B1 (ko) | 리마프로스트와 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제 | |
| CN108261401B (zh) | 伊维菌素固体分散体及伊维菌素片剂 | |
| CN107550867B (zh) | 一种抗静电酒石酸泰万菌素预混剂及其制备方法 | |
| CN101601673B (zh) | 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物 | |
| JPWO2002041887A1 (ja) | ドライシロップ剤 | |
| WO1996041646A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin | |
| PL171167B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych kompleksów pochodnych pleuromutyliny | |
| CN1039585C (zh) | 截短侧耳素衍生物与环糊精的配合物和含有它的药物制剂 | |
| HU181797B (en) | Process for producing k-3down-vitamine-gamma-cyclodextrin inclusion complex and pharmaceutical compositions containing them as active agent | |
| JPH11189547A (ja) | 安定化されたニコランジル製剤及びその製造方法 | |
| JP2854034B2 (ja) | 粒状動物用医薬組成物 | |
| Rao et al. | FORMULATION AND INVITRO EVALUATION OF SPARFLOXACIN TABLETS |