CZ281620B6 - Komplex pleuromutilinového derivátu a cyklodextrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující - Google Patents
Komplex pleuromutilinového derivátu a cyklodextrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281620B6 CZ281620B6 CS922311A CS231192A CZ281620B6 CZ 281620 B6 CZ281620 B6 CZ 281620B6 CS 922311 A CS922311 A CS 922311A CS 231192 A CS231192 A CS 231192A CZ 281620 B6 CZ281620 B6 CZ 281620B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- formula
- complex
- compound
- pleuromutilin derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
- C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Komplexy a farmaceutické kompozice obsahující komplexy pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo kvartérní solí a cyklodextrinu. Tyto komplexy mohou být připraveny uvedením dokomplexu uvedené pleuromutilinové sloučeniny s příslušným cyklodextrinem. Uvedené komplexy jsou indikovány pro použití jako farmaceutika, zejména ve veterinárním lékařství, například ve formě krmivových přísad.ŕ
Description
Komplex pleuromutilinového derivátu a cyklodextrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká pleuromutilínových derivátů. Jedná se o komplexy pleuromutilinového derivátu a cyklodextrinu. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy takového komplexu a farmaceutické kompozice, která takový komplex obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Pleuromutilínové deriváty jsou antibiotiky se znamenitou mikrobiologickou účinností vůči celé řadě patogenních mikroorganismů. Obzvláště pleuromutilinový derivát vzorce I
s chemickým názvem 14-0-/1-((D)-2-amino-3-methylbutyrylamino)-2-methylpropan-2-ylthioacetyl/mutilin je ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, nebo ve formě kvartérni soli, vysoce účinný vůči mnoha gram-pozitivním a gram-negativním bakteriím. Vzhledem k těmto vlastnostem může být výše uvedená sloučenina použita jako antibiotikum při léčení stavů, indukovaných uvedenými patogenními mikroorganismy, převážně ve veterinárním lékařství, například drůbeže, vepřů, hovězího dobytka, ovci a koz, a to zejména při léčení poruch dýchacího ústroji a střevní úplavice (disenterie).
Cyklodextriny jsou cyklickými oligosacharidy, tvořenými alfa- (1 —> 4)-spojenými D-glukopyranosovými jednotkami, například v případě alfa-, beta- a gama-cyklodextrinu 6, 7 resp. 8 jednotkami. Tyto cyklodextriny jsou detailně popsány v příslušné odborné literatuře, například J. Szejtli-m v Cyclodextrin Technology, Kluwer Academie Publishers (1988) a D.Duchene-m v.Cyclodextrins and their Industrial Uses, Editions de Santé (1987). Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu mohou být použity libovolné cyklodextriny, například alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrin, nebo jejich deriváty. Výhodné však je použít beta- nebo gama-cyklodextrin nebo jejich derivát, zejména beta- nebo gama-cyklodextrin. Alfa-, beta- a gama-cyklodextriny jsou nejedo
-1CZ 281620 B6 vátými sloučeninami, které mohou být použity bez jakéhokoliv rizika jako farmaceutické pomocné látky pro perorální farmaceutické kompozice. Kromě toho je v mnoha zemích beta-cyklodextrin rovněž povolen jako přísada do potravin, určených pro lidi.
Deriváty cyklodextrinu jsou například ethery s nižšími alkoholy, jako například methylcyklodextrin nebo hydroxypropylcyklodextrin.
Z odborné literatury je známo, že cyklodextriny mohou tvořit inkluzní sloučeniny (inkluzni komplexy) s příslušnými hostitelskými molekulami, přičemž je obtížné předvídat důsledky účinků, dosažených rezultujícími komplexy. Vzhledem k vlastnostem farmaceutických kompozic podle vynálezu lze dojít k závěru, že i zde existují obdobné komplexy. Pozorované žádoucí vlastnosti nemohou být totiž dosaženy s pouhou fyzikální směsí.
S překvapením bylo pozorováno, že vytvořením komplexů sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, nebo kvartérní soli, s cyklodextriny má za následek výrazné zlepšení vlastností rezultujících farmaceutických kompozic, zejména pokud jde o stabilitu v krmných směsích v průběhu skladování.
Sloučenina vzorce I je známa například z patentu US 4 675 330, kde je popsána v přikladu 12.
Výhodnou formou aplikace antibiotik zvířatům za terapeutickým nebo profylaktickým účelem je podání antibiotika v pitné vodě nebo v krmivu. Zatímco sloučenina vzorce I ve formě ve vodě rozpustného hydrochloridu může být snadno a s požadovanou účinností podána v pitné vodě, je její podání v krmivu obtížné vzhledem k tomu, že v krmivu dochází k jejímu velmi rychlému rozkladu působením složek, které jsou obsaženy v konvenčních kompletních krmivových směsích. Přitom stabilita hotových směsi krmivo/léčivo je základním předpokladem praktického použití takových směsí, neboť v případě vytvoření zásob takové směsi musí být možné skladovat tyto zásoby po dobu alespoň několika měsíců.
Je proto žádoucí najít takovou formu farmaceutické kompozice, která by měla adekvátní stabilitu v hotové krmné směsi a která by mohla být podávána zvířatům perorálné. Kromě požadavku, týkajícího se stability farmaceutické kompozice, jsou zde uplatňovány i další požadavky, zejména dobrá absorpce, nízké výrobní náklady, jednoduchý způsob přípravy a dobrá snesitelnost ošetřovanými zvířaty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je komplex pleuromutilinového derivátu vzorce I
-2CZ 281620 B6
ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli, a cyklodextrinu, obsahující pleuromutilinový derivát a cyklodextrin v molárním poměru od 1 : 0,25 do 1 : 2.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje výše uvedený komplex pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, nebo kvartérní soli, a cyklodextrinu společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Pleuromutilinový derivát vzorce I je v komplexu nebo farmaceutické kompozici výhodně přítomen ve formě hydrochloridu.
Cyklodextrinem je v komplexu nebo farmaceutické kompozici podle vynálezu výhodné beta- nebo gama-cyklodextrin.
Molární poměr pleuromutilinového derivátu vzorce I k cyklodextrinu v komplexu nebo farmaceutické kompozici podle vynálezu se výhodně pohybuje od 1 : 0,75 do 1 : 1,25, přičemž výhodněji činí 1:1.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy výše uvedeného komplexu, jehož podstata spočívá v tom, že se pleuromutilinový derivát vzorce I ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli uvede do komplexu s příslušným cyklodextrinem.
Předmětem vynálezu je konečné komplex pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli a cyklodextrinu jako léčivo ve veterinárním lékařství.
Způsob přípravy výše uvedeného komplexu se provádí konvenčním způsobem, výhodné tak, že se sloučenina vzorce I uvede do styku s příslušným cyklodextrinem za podmínek, které jsou vhodné pro vznik komplexu. Přitom může být použito různých variant tohoto obecného postupu. Tak je například možné pouze vysušit vodný roztok sloučeniny vzorce I a cyklodextrinu. K tomuto účelu může
-3CZ 281620 B6 být použito lyofilizace, rozprašovacího vysušení nebo/a odpaření. Uvedené komplexy mohou být dále získány zvlhčením fyzikální směsi sloučeniny vzorce I a cyklodextrinu vodou a následným intenzivním hnětením zvlhčené smési. Tyto komplexy mohou být rovněž připraveny rozetřením takové fyzikální směsi obou složek, například v kulovém mlýnu. Rovněž je možné tyto komplexy získat krystalizací z rozpouštědla nebo smési rozpouštědel.
Pomoci xH-nukleárního magnetickorezonančního spektra bylo prokázáno (viz dále zařazený odstavec 3), že chemická vazba zahrnuje alespoň jednu vodíkovou vazbu nebo vazbu Van der Waalsovými silami vytvořenou mezi sloučeninou vzorce I a cyklodextrinem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připraví konvenčním způsobem, například postupem spočívajícím v tom, že se komplex pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli a příslušného dextrinu smísí s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny za použití sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné soli. S výhodou se použije hydrochlorid.
Získané inkluzni komplexy jsou detailněji popsány pomocí následujících experimentů.
1) Fázová rozpustnost
Vzhledem k diagramu fázové rozpustnosti (viz Methods of investigating and preparing inclusion compouns and their industrial uses v D. Duchene, Cyclodextrins and their Industrial Uses, Editions de Santé (1987)) získají se se sloučeninou vzorce I ve formě báze následující typy inkluzních sloučenin:
- s beta-cyklodextrinem: typ AL
- s gama-cyklodextrinem: typ Bg.
V případě sloučeniny vzorce I a beta-cyklodextrinu má vazebná konstanta komplexu hodnotu 1050 M*1, zatímco v případě sloučeniny vzorce I a gama-cyklodextrinu má vazebná konstanta komplexu hodnotu 1400 M“1.
2) Kalorimetrie
Při mikrokalorimetrickém stanoveni komplexu sloučeniny vzorce I ve formě hydrochloridu a beta-cyklodextrinu (L. E. Briggner a kol., Microcalorimetric- titration of beta-cyklodextrin with adamantane-l-carboxyláte, Thermochimica Acta 109 /1986/ 139-143) byla získána vazebná konstanta komplexu 1004 M”1.
-4CZ 281620 B6
3) ^-H-nukleárni magnetickorezonančni spektrum
Při stanovení ^-nukleárního magnetickorezonančního spektra roztoku sloučeniny vzorce I ve formě hydrochloridu a beta-cyklodextrinu v D2O byly zjištěny výrazné změny v poloze signálů ve srovnání s čistým roztokem sloučeniny vzorce I a tyto změny lze přičíst následujícím funkčním skupinám.
| Proton č. | Sloučenina vzorce I (hydrochlorid) (ppm) | Komplex beta-cyklodextrinu a sloučeniny vzorce I (přiklad 3) (ppm) | |
| 16 | d 0,73 | s šir. | 0,69 |
| 17 | d 0,97 | s šir. | 0,96 |
| 18 | s 1,45 | s | 1,49 |
| 8e | d 1,99 | d | 1,72 |
| 4 | S 2,56 | s šir. | 2,58 |
| 20.20 | dd5,24 | dd šir. | 5,35 |
| 19 | dd6,37 | s šir. | '6,5 |
4) Diferenční skanovací kalorimetrie
Preparát gama-cyklodextrinu a sloučeniny vzorce I ve formě hydrochloridu, odpovídající příkladu 1, vykazuje při diferenční skanovací kalorimetrii (10“K/min) endotermní signál při 193 “C.
5) Analýza komplexu
Stanovení složeni preparátu, odpovídajícího přikladu 1, bylo provedeno s těmito výsledky:
- sloučenina vzorce I (hydrochlorid) 28,6 %
- H2O 5,9 %.
Toto složení odpovídá molárnímu poměru sloučeniny vzorce I (HC1) k cyklodextrinu, rovnému 1:1.
Vynález bude v následující části popisu detailněji objasněn pomocí konkrétních provedení vynálezu, která však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuji rozsah vynálezu, který je jednoznačné definován formulací patentových nároků.
-5CZ 281620 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5,76 g gama-cyklodextrinu se rozpustí v 18 ml vody za zahřívání, načež se k získanému roztoku přidá 2,5 g sloučeniny vzorce I (hydrochlorid). Získaný roztok se pomalu ochladí na teplotu 5 ’C, přičemž toto ochlazení se provádí za míchání. Získaná bílá krystalická sraženina se oddělí odlitím supernatantu a vysuší ve vakuové sušicí komoře.
Příklad 2
7,8 g beta-cyklodextrinu se rozpustí v 60 ml vody za zahřívání, načež se k získanému roztoku přidá 3,87 g sloučeniny vzorce I (hydrochlorid). Získaný roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Vysušený suchý podíl se rozdrtí a prošije 1 mm sítem.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 2 roztok vysuší rozprášením vzduchem, majícím s tím rozdílem, teplotu 180 ’C.
že se
Příklad 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se roztok zmrazí na teplotu -40 °C po dobu 3 hodin, načež se lyofilizuje.
Příklad 5
2,9 g gama-cyklodextrinu se rozpustí v 10 ml vody za zahřívání a k získanému roztoku se potom přidá 2,5 g sloučeniny vzorce I (hydrochlorid). Získaný roztok se vysuší rozprášením v proudu vzduchu, majícího teplotu 180 ’C.
Příklad 6
7,7 g sloučeniny vzorce I (hydrochlorid) se smísí s 15,5 g beta-cyklodextrinu a 15 ml vody v hnétacím stroji. Zvlhčená hmota se potom intenzivně hněte po dobu 3 hodin. Prohnětená hmota se potom vysuší ve vakuové sušárně, rozdrtí a prošije.
Příklad 7
3,5 g sloučeniny vzorce I (hydrochlorid) se smísí se 14,1 g beta-cyklodextrinu a takto získaná směs se potom mele po dobu 6 hodin v kulovém mlýnu.
-6CZ 281620 B6
Příklad 8
Předsměs
Preparáty, odpovídající příkladům 1 až 7, se smísí s moučkovou krmnou směsí na 2% předsměs. Tato předsměs se potom zředí na koncentraci sloučeniny vzorce I 200 ppm smíšením v gravitačním mixéru dalším množstvím moučkové krmivové směsi.
Příklad 9
Krmivové pelety
Krmná směs podle přikladu 8 se slisuje do krmivových pelet za použití příslušného peletového lisu a páry.
V následujících testech jsou stanoveny některé vlastnosti farmaceutických kompozic podle vynálezu, týkající se spotřebitele .
1) Stabilita v krmivu
Jakožto modelové krmivo bylo použito hotové krmivo pro selata, mající následující složeni:
oves 10,0 % kukuřice 29,0 % ječmen 26,7 % pšenice 8,0 % sójový šrot 23,0 % uhličitan vápenatý 1,05 % hydrogenfosforečnan vápenatý 1,5 % jodovaná sůl pro dobytek 0,25 % předsměs (minerály-vitaminy) 0,5 %.
K tomuto hotovému krmivu se přimísí různé formy komplexu podle vynálezu v množství, odpovídajícím koncentraci 200 ppm sloučeniny vzorce I a získané směsi se potom skladují po dobu několika týdnů při teplotě 30 ’C. Obsahy sloučeniny vzorce I se stanoví jak v čerstvé směsi, tak i ve směsích, skladovaných po dobu 2, 4 a 8 týdnů, analýzou, provedenou pomocí vysokotlakové kapalinové chromatografie (HPLC).
V následující tabulce 1 je patrné zlepšení stability při skladování v případě, že se namísto pouhé sloučeniny vzorce I použije v krmné směsi její komplex podle vynálezu s cyklodextrinem.
-7CZ 281620 B6
Tabulka 1
| Krmná smés obsahuj ící: | Obsah (%) | |||
| Čerstvá smés | Po dvou týdnech | Po čtyřech týdnech | Po osmi týdnech | |
| samotnou sloučeninu vzorce I (hydrochlorid) | 100 | 15 | 8 | 6 |
| Komplex z příkladu 3 | 100 | 89 | 87 | 90 |
| Komplex z příkladu 6 | 100 | 91 | 92 | 88 |
Za účelem stanovení optimálního poměru sloučeniny vzorce I k cyklodextrinu byla provedena řada testů, při kterých bylo v komplexu podle vynálezu použito různých koncentrací cyklodextrinu. Získané výsledky, týkající se stability v krmných směsích, jsou uvedeny v následující tabulce 2. Pod pojmem poměr’’, uvedeným v prvním sloupci této tabulky, se rozumí poměr sloučeniny vzorce I (hydrochlorid) k beta-cyklodextrinu.
Tabulka 2
| Poměr | Obsah (%) | ||||
| Čerstvá smés | Po jednom měsíci | Po dvou měsících | Po třech měsících | ||
| 1 | 0 | 100 | 9 | 9 | 7 |
| 1 | 2 | 100 | 86 | 89 | 91 |
| 1 | 1 | 100 | 90 | 89 | 96 |
| 1 | 0,75 | 100 | 49 | 45 | 38 |
| 1 | 0,5 | 100 | 18 | 9 | 8 |
| 1 | 0,25 | 100 | 14 | 8 | 9 |
2) Absorpce při perorálním podání
Absorpce preparátu podle příkladu 3 po podání krysám a vepřům v dávce 25 mg/kg tělesné hmotnosti se testuje srovnáním s podáním čisté sloučeniny vzorce I (hydrochlorid) v pitné vodě. V období po 24 hodinách se odeberou krevní vzorky a v plazmě těchto vzorků se stanoví koncentrace účinné látky mikrobiologickou analýzou. Výsledky, uvedené v následující tabulce 3, ukazují absorpci sloučeniny vzorce I v případě, kdy je podána ve formě komplexu podle vynálezu.
-8CZ 281620 B6
Tabulka 3 cmaX< /9/ml) PPK(|xg/ml.h) krysa vepř krysa vepř
| samotná sloučenina vzorce I (hydrochlorid) | 8,6 | 1,2 | 139 | 21,4 |
| komplex podle | ||||
| příkladu 3 | 11,7 | 1,6 | 294 | 24,3 |
cmax ~ maximální koncentrace v plazmě
PPK = plocha pod křivkou
Komplexy pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli jsou proto indikovány pro použití ve funkci farmaceutik, zejména antibiotik, při léčení stavů indukovaných grampozitivními a gram-negativními bakteriemi, jakými jsou poruchy dýchacího ústrojí a střevní úplavice (dysenterie).
Dávky farmaceutika, použité k tomuto účelu, se budou samozřejmě měnit v závislosti na konkrétním použitém komplexu, způsobu podání, stavu léčeného subjektu a na požadovaném léčení. Obvykle se však dosáhne uspokojivých výsledků v případech, kdy jsou komplexy podle vynálezu podávány například vepřům v denní dávce od asi 1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně v denní dávce od asi 5 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž tato denní dávka může být případně podávána ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Komplexy podle vynálezu mohou být podávány způsobem, který je obvyklý při použití pro uvedené indikace. Tyto komplexy mohou být smíšeny s konvenčními farmaceuticky přijatelnými nosiči a ředidly a případné s dalšími farmaceutickými pomocnými látkami a mohou být podávány například perorálně ve formách, jakými jsou například krmné pelety a předsmési.
Vynález dále zahrnuje komplexy pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli pro použití ve funkci farmaceutika, zejména ve veterinárním lékařství.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplex pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formé volné báze nebo ve formé adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli, a cyklodextrinu, obsahující pleuromutilinový derivát a cyklodextrin v molárním poměru od 1 : 0,25 do 1 : 2.
- 2. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje komplex pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formé volné báze nebo ve formé farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartérní soli, a cyklodextrinu podle nároku 1 společné s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 3. Komplex podle nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačený, resp. vyznačená tím, že pleuromutilinový derivát vzorce I je ve formé hydrochloridu.
- 4. Komplex podle nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačený, resp. vyznačená tím, že cyklodextrinem je beta- nebo gama-cyklodextrin.
- 5. Komplex podle nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačený, resp. vyznačená tím, že molární poměr pleuromutilinového derivátu k cyklodextrinu je od 1 : 0,75 do 1 : 1,25.
- 6. Komplex podle nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačený, resp. vyznačená tím, že molární poměr pleuromutilinového derivátu k cyklodextrinu je 1 : 1.
- 7. Způsob přípravy komplexu podle nároku 1, vyznačený tím, že se pleuromutilinový derivát vzorce I ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, nebo kvartérní soli, uvede do komplexu s příslušným cyklodextrinem.-10CZ 281620 B6
- 8. Komplex pleuromutilinového derivátu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou, nebo kvartérní soli, a cyklodextrinu podle nároku 1 jako léčivo ve veterinárním lékařství.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0147791A AT400674B (de) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ231192A3 CZ231192A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ281620B6 true CZ281620B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=3514745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922311A CZ281620B6 (cs) | 1991-07-24 | 1992-07-23 | Komplex pleuromutilinového derivátu a cyklodextrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578585A (cs) |
| EP (1) | EP0524632B1 (cs) |
| JP (1) | JP3296847B2 (cs) |
| KR (1) | KR100237719B1 (cs) |
| CN (1) | CN1039319C (cs) |
| AT (2) | AT400674B (cs) |
| AU (1) | AU656987B2 (cs) |
| BG (1) | BG61864B1 (cs) |
| BR (1) | BR9202804A (cs) |
| CA (1) | CA2074385C (cs) |
| CZ (1) | CZ281620B6 (cs) |
| DE (1) | DE69221793T2 (cs) |
| DK (1) | DK0524632T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104775T3 (cs) |
| FI (1) | FI104788B (cs) |
| GR (1) | GR3025497T3 (cs) |
| HU (2) | HU214589B (cs) |
| IE (1) | IE80625B1 (cs) |
| IL (1) | IL102597A (cs) |
| MX (1) | MX9204318A (cs) |
| NO (1) | NO300445B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ243662A (cs) |
| RO (1) | RO111680B1 (cs) |
| RU (1) | RU2099324C1 (cs) |
| SA (1) | SA92130137B1 (cs) |
| SG (1) | SG44633A1 (cs) |
| SK (1) | SK280773B6 (cs) |
| TW (1) | TW307770B (cs) |
| ZA (1) | ZA925600B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9614017D0 (en) * | 1996-07-04 | 1996-09-04 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
| TWI260220B (en) * | 1999-11-22 | 2006-08-21 | Novartis Ag | A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals |
| US6716448B2 (en) | 2001-10-05 | 2004-04-06 | Rubicon Scientific Llc | Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin |
| US6866862B2 (en) * | 2001-10-05 | 2005-03-15 | Rubicon Scientific | Animal feeds including heartworm-prevention drugs |
| US7052712B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-05-30 | Rubicon Scientific Llc | Animal feeds including actives and methods of preparing same |
| CO5390081A1 (es) * | 2001-11-28 | 2004-04-30 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| GB0207495D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| GB0218578D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Glaxo Group Ltd | Novel method |
| KR20040027191A (ko) * | 2002-09-27 | 2004-04-01 | 대한민국 (강원대학교) | 콜레스테롤이 감소된 알(卵)의 생산방법 |
| GB0308114D0 (en) * | 2003-04-08 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP5091661B2 (ja) | 2004-04-01 | 2012-12-05 | ピエール ファーブル メディカモン | 超臨界ｃｏ２と錯体相互作用剤を用いる方法によって得られる包接錯体 |
| EP1686115A1 (de) * | 2005-01-26 | 2006-08-02 | Novartis AG | Organische Säureadditionssalze von Valnemulin |
| US7750111B2 (en) * | 2005-09-22 | 2010-07-06 | Toray Industries, Inc. | Polyarylene sulfide and its production method |
| EP2159220A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-03 | Nabriva Therapeutics AG | Organic compounds |
| CN102266319B (zh) * | 2011-07-25 | 2012-11-28 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法 |
| CN102764252A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 湖北龙翔药业有限公司 | 一种盐酸沃尼妙林的用途 |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092424A (en) * | 1964-04-17 | 1978-05-30 | Biochemie Ges.M.B.H. | Antibiotic derivatives |
| US4041175A (en) * | 1974-05-13 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of pleuromutilin for the treatment of swine dysentery |
| US3987194A (en) * | 1975-05-12 | 1976-10-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery |
| US4086359A (en) * | 1975-09-30 | 1978-04-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pleuromutilin and compositions |
| CH627940A5 (de) * | 1976-12-23 | 1982-02-15 | Sandoz Ag | Kokzidiostatisches kombinationspraeparat. |
| US4130709A (en) * | 1977-12-08 | 1978-12-19 | Eli Lilly And Company | Pleuromutilin glycoside derivatives |
| US4129721A (en) * | 1977-12-08 | 1978-12-12 | Eli Lilly And Company | A-40104 antibiotics and process for production thereof |
| CY1353A (en) * | 1979-01-12 | 1987-04-24 | Sandoz Ag | New pleuromutilin derivatives, their production and use |
| GB2072012B (en) * | 1980-03-14 | 1984-07-25 | Squibb & Sons Inc | Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives |
| JPS58148816A (ja) * | 1982-02-27 | 1983-09-05 | Nippon Zenyaku Kogyo Kk | 低刺激性チアムリン注射剤 |
| JPS58177949A (ja) * | 1982-04-12 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ランカシジン群抗生物質包接化合物 |
| JPS5910510A (ja) * | 1982-07-08 | 1984-01-20 | Nippon Zenyaku Kogyo Kk | 低刺激性チアムリン注射剤 |
| EP0153277B1 (de) * | 1984-02-17 | 1987-08-26 | Sandoz Ag | Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JPS6191125A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Nippon Zeon Co Ltd | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物及びその製造法 |
| JPS62120344A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Nippon Redarii Kk | ４−ビフエニリル酢酸エステル−シクロデキストリン包接化合物 |
| JPS62123196A (ja) * | 1985-11-22 | 1987-06-04 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | プレドニゾロン包接化合物 |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPS63139130A (ja) * | 1986-11-29 | 1988-06-10 | Nippon Funmatsu Yakuhin Kk | 長期安定型の漢方薬軟エキスの製造法 |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| JPS6463552A (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-09 | Lederle Japan Ltd | 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin inclusion compound |
| CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
| US5007966A (en) * | 1988-09-21 | 1991-04-16 | American Maize-Products Company | Cyclodextrin complexing method |
-
1991
- 1991-07-24 AT AT0147791A patent/AT400674B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-13 HU HU9202307A patent/HU214589B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 AU AU20536/92A patent/AU656987B2/en not_active Ceased
- 1992-07-22 NZ NZ243662A patent/NZ243662A/en unknown
- 1992-07-22 IL IL10259792A patent/IL102597A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 CA CA002074385A patent/CA2074385C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 FI FI923342A patent/FI104788B/fi active
- 1992-07-22 BG BG96678A patent/BG61864B1/bg unknown
- 1992-07-22 NO NO922901A patent/NO300445B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 BR BR929202804A patent/BR9202804A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 SK SK2311-92A patent/SK280773B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 MX MX9204318A patent/MX9204318A/es unknown
- 1992-07-23 DK DK92112634.8T patent/DK0524632T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 RO RO92-01019A patent/RO111680B1/ro unknown
- 1992-07-23 IE IE922392A patent/IE80625B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 CN CN92108688A patent/CN1039319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 DE DE69221793T patent/DE69221793T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 JP JP19666592A patent/JP3296847B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 KR KR1019920013120A patent/KR100237719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 SG SG1996004628A patent/SG44633A1/en unknown
- 1992-07-23 ES ES92112634T patent/ES2104775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-23 AT AT92112634T patent/ATE157260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 RU SU925052221A patent/RU2099324C1/ru active
- 1992-07-23 CZ CS922311A patent/CZ281620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 EP EP92112634A patent/EP0524632B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 ZA ZA925600A patent/ZA925600B/xx unknown
- 1992-07-25 TW TW081105891A patent/TW307770B/zh active
- 1992-09-30 SA SA92130137A patent/SA92130137B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-10 US US08/402,272 patent/US5578585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00678P patent/HU211650A9/hu unknown
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403146T patent/GR3025497T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281620B6 (cs) | Komplex pleuromutilinového derivátu a cyklodextrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující | |
| KR101314803B1 (ko) | 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물 | |
| KR20100028537A (ko) | 사이클로덱스트린을 사용하여 플로르페니콜 및 구조적으로 관련된 항생제의 용해도를 증진시키기 위한 화합물 및 방법 | |
| CN110882220B (zh) | 一种水溶氟苯尼考粉的制备方法及其制备的水溶氟苯尼考粉 | |
| PL221310B1 (pl) | Zastosowanie 3-O-acetylo-4"-O-izowalerylo-tylozyny lub jej farmakologicznie dopuszczanej soli do leczenia lub profilaktyki infekcji Lawsonia u świń | |
| PL171167B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych kompleksów pochodnych pleuromutyliny | |
| CN1039585C (zh) | 截短侧耳素衍生物与环糊精的配合物和含有它的药物制剂 | |
| WO1996041646A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin | |
| KR940000009B1 (ko) | 상승적인 항균작용을 갖는 약제학적 조성물 | |
| KR960003605B1 (ko) | 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법 | |
| JP2854034B2 (ja) | 粒状動物用医薬組成物 | |
| JPH02218611A (ja) | ニユーモシステイス・カリニイの抑制方法 | |
| LV10578B (en) | A stable water-soluble veterinary composition and a process for the preparation thereof | |
| EP0141354A2 (en) | Compounds useful for combatting swine dysentery and as growth promoting factors, method for the preparation thereof and compositions containing them | |
| EP1994938A1 (en) | New lipoglycodepsipeptide compositions | |
| JPS6115844A (ja) | 医薬組成物 | |
| PL166384B1 (pl) | Sposób otrzymywania granulatu z trójskładnikowych mieszanek przeciwbakteryjnych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100723 |