JPS6115844A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬組成物に関する。更に詳細には本発明は、
下記式で表わされる１−’［２−（３−ヒドキシフェニ
ル）−１−フェニルエチル］−４−（５−メチル−２−
ブテニル）ピペラジン（以下化合物Ａという）またはそ
の塩およびβ−シクロデキストリン（以下化合物ｎとい
う）からなる医薬組成物に関する。

化合物Ａ 従来技術 化合物Ａおよびその塩、特にその（ｉ）体は有用な非麻
薬性鎮痛剤として知られている。米国特許第４　、０８
０　、４５３号明細書の実施例３９には、化合物へ〇二
塩酸塩（ｌ体）、デンプン、カルボキシメチルセルロー
スのカルシウム塩、ヒトロキシプｐピルセルロースおよ
びステアリン酸マグネシウムからなる組成の錠剤か開示
されている。しかしそこには本発明の医薬組成物は開示
されていない。

本発明か解決しようとする問題点 本発明者らは製剤化研究において、化合物Ａまたはその
塩か製剤設ＮｔＪ−極めて重大な欠点を有することを知
った。すなわち本発明者らは、化合物Ａまたはその塩を
含有する注射剤の局所障害性が強いこと、化合物Ａの水
に対する溶解度が低いこと、および化合物Ａの水溶液が
加熱により徐々に分解することを知った。特に化合物Ａ
を含有する注射剤の局所障害性は極めて強く、注射部位
の壊死すら起すことも稀ではない。本発明者らはこのよ
うな欠点をいくらかでも改善せんとして、フン）１イヂ
ン硫酸リ−トリウム、デキストラン、グルコースやツル
ピノトールの如き糖類あるいはαならびにγ−シクロデ
キストリンの添加についても検討したか、このような試
みは失敗に終った。

問題を解決するための手段 本発明者らは更に検討した結果、化合物Ａまたはその地
と化合物Ｉ３とを緊密に接触せしめることにより、化合
物Ａの本来の薬効を損うことなく前記の諸問題か一挙に
解決できるとの知見を得、本発明を完成した。

本発明の医薬組成物は化合物Ａまたはその塩および化合
物Ｂを水に溶解せしめるとか、両者を含有する溶ｌ夜ま
たはスラリーを乾燥するとか、あるいは両者の混合物に
水を雰霧しながら流動層乾燥するとか、によって容易に
製造される。本発明の医薬組成物はｌｌ：射剤２錠剤、
カプセル剤、散剤あるいは原剤等いずれの形態をとって
もよいか、注射剤の形態か最も好ましい。そしてそれぞ
れの形態に応して要求される通常の製剤成分か配合され
る。なお、注０１剤の場合には通常の製剤成分のほかに
クエン酸や乳酸の如き有機酸を添加することは、注射部
位の局所障害性か更に改善されるので、特に好ましい。

本発明で用いられる化合物Ａは、その薬理効果の面から
すれば（ｌ，）体、すなわち（−）体を用いるのか好ま
しく、また品質あるいは取扱いの面からすればその塩、
特に二地酸塩を用いるのか好ましい。すなわち本発明で
は、（ｌ）体の化合物Ａの二塩酸地（以下化合物Ａ°と
いう）を用いるのか最も好ましい。

化合物ｉ３の使用量は、組成物の形態によって種々変化
する。例えば組成物を錠剤や散剤の如き経１”］投与に
適した形態にする場合には、化合物Ｂの使用量は特に限
定されず、化合物Ａに対して大過剰であってもよい。組
成物を注射剤の形態にする場合の化合物Ｂの使用量は、
化合物Ａの１モル当り０７〜３モル、好ましくは０．８
〜１．２モルの範囲から選択される。

下記第１表の供試化合物をウサギの筋肉内に投与し、新
春法　［Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅ
ｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　ＩＬ２９３．（ｌ９
６７＞］に準じて局所障害試験を行ない、次の結果を得
た。

（以下余白） 第１表　　　局所障害性 表中においてＡ　’−Ｉ３とあるのは化合物Ａ’と１３
との等モル水溶液を、ＡＩとあるのは化合物Ａ′の水溶
液を、生食とあるのは生理食塩水を、酢酸とあるのは６
．０％酢酸水溶液をそれぞれ意味する。またスコアは７
日後の局所障害の強さの程度を表わす。

スコア　　　肉　眼　所　見 ０　局所障害を全く認めない １　小紅班（充血、出血、これらの混在）２　広範な紅
班のほか小白変性 ３　広範な白変性または小壊死 ４　広範な壊死または褐色変性壊死 第１表に示すように、本発明の医薬組成物である試料Ｎ
ｏ、ｌの局所障害は全く認められない。試料Ｎｏ、２の
主薬濃度は試料Ｎｏ、Ｉの２倍であるにもがかわらす、
試料Ｎ、ｏ、２の局所障害性は弱い。これに対して対照
（試料Ｎｏ、３）の局所障害性は極めて強く、そのスコ
アは試ｒ１　Ｎｏ、２の約３倍シこも達する。

また、クエン酸や乳酸の如き有機酸が更に添加された本
発明の医薬組成物の局所障害性を別の試験法、ずなわち
ｒ　ｉＪＥ射剤の局所障害性に閏する試験法（暫定案）
」（厚生省薬務局、昭和５４年１月２５日イ・１けの薬
案第２号）に準じて検討し、次の結果を得た。なお第２
表における各記号等の意味は第１表の場合と同一である
。

（以下余白） 第２表　　局所障害性 ゛試Ｆ）Ｎｏ、７．８はＮｏ、６に更にクエン酸や乳酸
を添加したものであり、これらの局所障害性は試料Ｎｏ
、６の１／２にすぎない。

（２）溶解度 化合物Ａ′と１３の等モル水溶液の凍結乾燥品の水＜　
Ｐｌ＋　４．０．５．２および６．０）に対する溶解度
を吸光度法により測定し次の結果を得た。なお表中の溶
解度は化合物Ａ換算値を示す。

（以下余白） 第３表　　　　溶　　解　　度　　（Ｗ）Ｖ％、　２７
°Ｃ）以」−のとおり本発明の医薬組成物の局所障害性
および水に対する溶解性は化合物Ａ単独の場合よりもは
るかに優れている。更に本発明の医薬組成物は、溶１４
７Ｃ態において８０°Ｃで４週間にわたって放置しても
全く分解することはない。

実施例 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ １５００ｍｇの化合物Ａ″表化合物Ｂ　４０２０−ｇ（
モル比１：１）とを注射用蒸留水＋００■ｐに溶解し凍
結乾燥し粉末Ｖの医薬組成物を得る。

実施例２ 化合物Ｂ　４０２０ｍｇに３１１の水を加え乳鉢でよく
ずりつぶしスラリーとする。つぎに１５００■ｇの化合
物Ａ’を蒸留水３ｍＡに加温して溶がし、この溶液を」
１記化合物Ｂのスラリーに加え約２．５時間混練し、こ
れを５０’Ｃ１５ｍｍ１１ｇで１２時間乾燥し粉末状の
医薬組成物を得る。

実施例３ １５００　ｍ　ｇ　Ｏ）化合物Ａ′と化合物１１４０２
０ｍｇとを注射用蒸留水８０ｍ１に溶解し、これにフェ
ノ＠５００ｍｇを添加溶解する。希水酸化リトリウム水
溶液で　ｐｌ＋４．０に調整後、塩化り゛トリウムで等
張化しｉｔ射川用留水で全量をＩＯｏｌＮｇとする。つ
いで０．２２μのミリボアーフィルターでｊ信過し、そ
の２ｍｌをアンプルに充填溶閉する。これを１２０℃、
２０分１７１　ｍ菌して１アンプル当り３ｏ■＆の主薬
を含有する１１［肘用医薬組成物を得る。

実施例４ 溶融した９０．８ｇのウィテブゾールｗ−３５に実施例
１で得た組成物９゜２ｇを添加混合し、これを原剤用コ
ンテリーに充填して１球２ｇの原剤を得る。

実施例５ ６０．５ｇのマクロゴール４０００と３０．３ｇのマク
ロゴ−ル１０００を溶融し、これに実施例１で得た組成
物９．２ｇを添加し均一に混合し、原剤用コンテナに充
填して１球２ｇの原剤を得る。

実施例６ ５５．８ｇのとうもろこし油に実施例１で得た組成物９
．２ｇを添加混合して分散後、その１．３ｇを直腸投与
用ソフトカプセルに充填し直腸投与剤を得る。

実施例７ 実施例２の組成物・・・・・１８４０ｇ乳糖・・・・ｅ
・・φ・・・・７０ｇ 低置低置上ドロキシ プロピルセルロースｅ・・・・５０ｇ ヒドロキシプロピル セルロース・・・・−・・・・２０ｇ ステアリン酸マグネシウム−−１０ｇ アエロジル・・・優・・・・・１０ｇ 上記組成の混合物を水と練合し、ついで顆粒とした後、
打錠し１錠２００ｍｇの錠剤を得る。

実施例８ 実施例２で得た組成物１８４ｇ％化合物Ｂ　１２１０　
ｇおよび乳糖９０ｇからなる混合物と２０ｇのヒドロキ
シプロピルセルロースを含有する水溶液とよく練合し造
粒後、乾燥して顆粒を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１−［２−（３−ヒドキシフェニル）−１−フェニ
   ルエチル］−４−（３−メチル−２−ブテニル）ピペラ
   ジンまたはその塩およびβ−シクロデキストリンからな
   る医薬組成物。 ２、１−［２−（３−ヒドキシフェニル）−１−フェニ
   ルエチル］−４−（３−メチル−２−ブテニル）ピペラ
   ジンの塩が塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の医
   薬組成物。 ３、１−［２−（３−ヒドキシフェニル）−１−フェニ
   ルエチル］−４−（３−メチル−２−ブテニル）ピペラ
   ジンまたはその塩が（ｌ）体である特許請求の範囲第１
   項記載の医薬組成物。 ４、医薬組成物が注射剤の形態である特許請求の範囲第
   １項記載の医薬組成物。