JPH07501533A - エバスタイムまたはその類似体に基づく医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エバスタイムまたはその類似体に基づく医薬組成物本発明は１．４−置換ピペリ ジノ誘導体に基づく新規医薬剤形に関する。

本発明に記載されている配合物である医薬組成物は欧州特許第１３４゜１２４号 に記載されており、これは引用することにより本出願に編入される。

これらの組成物、およびさらにより詳細には以下の化合物は式がであり、国際的 に承認されている名前はエバスタイム（ｅｂａｓｔｉｍｅ）、または４−ジフェ ニルメトキン−１［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プロピルコピペリ ジンであり、固体剤形中に配合された時にはきわめて平凡なバイオアベイラビリ ティ−を表す。この不十分なバイオアベイラビリティ−は一部水溶性の悪さに関 連している。従って上記の特許に記載への配合は困難であるっ式（１）の化合物 は塩の形で、およびより具体的には乳酸塩の形で、ｐ　Ｉ（２において至適な溶 解性を有し、これはＯ８ｍｇ／ｍｌに等しいが、塩基性の塩をつくっていない形 の式（Ｉ）の化合物はさらに溶解性が低い。

これらの化合物は抗ヒスタミンＨ１活性を有し、呼吸、アレルギー性または心臓 血管疾患を治療するために有効である。すなわちそれらはインビボおよびインビ トロで血管および気管支平滑筋を弛緩させる。

それらはまた、腸および気管の両方においてアドレナリンおよびカリウムイオン の収縮効果を阻害する。すなわち、それらはわずか１　ｍｇ／ｋｇの投与量のヒ スタミンエアゾールにより誘導される気管支収縮を遮断する。

これらの化合物は非経口経路および経口経路を通して活性である。それらの経路 での投与中に、式（Ｉ）の有効成分はその水に対する低い溶解性のために胃の水 性媒質中で極めて長時間の溶解が必要であり、これは有効成分の損失を生じるか もしれないし、胃器官系内容物の排出中に溶解せずに残り、それゆえに吸収でき ないので過剰投与量を使用するようになるかもしれない。このことは医療分野で は常に危険である。このように上記特許出願、すなわち欧州特許出願第１３４． １２４号の錠剤を調製する時、錠剤形を記載するための唯一の実施例である実施 例９によれば、酸性媒質中ての有効成分の溶解は極めて遅い。

本発明は以下の式（ＩＩ）の化合物に関する新規固体投与剤形を開発するために 思案され、これは有効成分が向上した溶解性と、すなわち向上したバイオアベイ ラビリティ−を表す。

に対応する化合物に基づ（新規固体剤形に関し、式中 −Ｒ，はチェニル基、場合によってハロゲンで置換されたフェニル基、１〜６個 の炭素原子を含有するアルコキシ基、または１〜６個の炭素原子を含有するアル キル基を表し、−Ｒ２はハロゲン原子、水素原子、１〜６１１１の炭素原子を含 有するアルコキシ基、または１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、 −Ｒ３は・ハロゲン原子、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ 基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有する アルキルチオ基、５または６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、または 式：子を含有するシクロアルキル基、またはヒドロキシメチルもしくはカルボキ シル基、または２〜７個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基を表し、 −Ｗはカルボニルもしくはヒドロキシメチレン基、およびそれらの塩を表し、式 （ｎ）の有効成分は微細粉粒化されていることを特徴とする。

この剤形は、微細粉粒化されていない式（ｎ）の化合物から得られた医薬品より も約４０％高い溶解初速度を示すことが利点である。

式（１１）の化合物の溶解に関して、さらに改良された剤形によれば、生成物の 微細粉粒化に加えて親水性化も行われ、これは微細粉粒化粉末も親水性化工捏も なされなかった式（ＩＩ）の化合物を含有する固体剤形と比較して、およそ３０ ０％向上した溶解度を達成することができる。

本発明のひとつの実施例によれば、式（１）の粗結晶化化合物を濾過ふるいと供 給ホッパーを備えた微細粉粒機に導入する。冷却圧縮空気は粒子を分画するため に注入する。得られた微細粉粒化生成物は、好ましくは以下の特徴を表す 一２００μｍより小さい最大サイズ −０，５から１５μｍの間の数平均粒子サイズ＝２５μｍより小さい、および好 ましくは２０１１ｍよりも小さい粒子サイスを有する、好ましくは数基率で９０ ％の粒子微細粉粒化粉末は引き続き最終的な医薬剤形にすることができ、例えば それは直接的な圧縮または湿式造粒により、あるいは経口凍結乾燥物親水性化さ れている。親水性化は水をスプレーすることにより行われる。

導入する水は好ましくは１００ｇの微細粉粒化粉末あたり１０から３０ｇの間の 水量である。この親水性化は造粒と同時に行うこともでき、この場合には湿式造 粒を行う。

圧縮剤形に関しては、微細粉粒化され、かつ親水性化されていない粉末を直接圧 縮するか、あるいは親水性化され、かつ造粒された粉末を圧縮するかのいずれか が可能である。

経口凍結乾燥物の配合に関しては、式（ｎ）の有効成分を−例えばアスパルテー ムまたはサッカリンナトリウムから選択される甘味剤 −特にデキストランのような結合剤 −例えばマンニトールまたはラクトースのような希釈剤と共に混合する。

本発明は以下の実施例により、より完全に記載されるが、これは本発明を限定す ることを意味するものではない。

微細粉粒化 これはポリエステル製の濾過ふるいを装備した直径２００ｍｍのステンレス鋼製 微細粉粒機中で行われる。供給ホッパーもステンレス鋼である。

使用する圧縮空気は冷却により脱水されている。

圧縮空気の注入により微細粉粒プレート中の粒子が加速され、互いに衝突する粒 子はより細粒化された粒子中に分画されるようになる。

粗生成物　微細粉粒化生成物 ９７、７９６　＜　５００１１ｍ　１００％＜８ｈｍ９４．４％＜　４０％ｍ　 ９９．４％＜５ｈｍ９７．６％＜２５μｍ ７６　％＜　２２５＋＋ｍ　９６．６％く２０ｔ４３．４％＜　１２５ｕｎ　９ ３．１％＜　１！ｏ＋ｍ２３．７％＜８３ｕｍ　９０．３％＜　１０１１ｍ８． １％〈４６μｍ６１．１％〈５μｍ２．５％＜　２ｈｍ　３１．１％＜　２１１ １１１１８　％く１μｍ 平均サイズ＝１４０μｍ　平均サイズ＝３．４ａｍ錠剤の調製 以下の製品をこの組成物を調製するために使用する。

−二バスタイム（式（１）の化合物）　１０．０ｍｇ−微結晶性セルロース　２ ０．３ｍｇ −ラクトースｌ水和物　８８．５ｍｇ ＝予めゲル化した澱粉　５．２ｍｇ −架橋化カルボキンメチルセルロース ナトリウム　５．０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　１．３ｍｇ錠剤１錠について　１３０．０ｍｇ 実施例１および比較例１ １−　直接的圧縮　−実験方法（試験サイズ５２０ｇ）１°−メツシュサイズ０ ．６３０ｍｍのふるいで以下の製品をふるいにかける ー微細粉粒化または微細粉粒化されていないエバスタース 一平均粒子サイズが２００μｍに等しいラクトニス１水和物 −予めゲル化した澱粉 ２°　−タービュラタイプ（Ｔｕｒｂｕｌａ　ｔｙｐｅ）の装置で１５分間混合 ３°　−ステアリン酸マグネシウムおよび架橋カルボキシメチルセルロースナト リウムをＱ、５ｍｍのメツシュサイズのふるいでふる実施例２および比較例２ ２−　湿式造粒　−実験方法（試験サイズ５２０ｇ）１°　−小さい遊星形ミキ サー（ケンウッドタイプ：Ｋｅｎｖｏｏｄ　ｔｙｐｅ）のタンク中に入れる−　 微結晶性セルロース −ラクトース１水和物 −予めゲル化した澱粉 −微細粉粒化または微細粉粒化されていないエバスタイム（実施例２およびＣ２ ） ２°　−１０分間混合 ４’　−１０分間造粒 ５°　−通風オーブン中で５０’Ｃにて６．５時間乾燥６°　−メツシュサイズ ０．８開のふるいを通過して得られた粒子を平らにする ７°　−ステアリン酸マグネシウムおよび架橋カルボキシメチルセルロースナト リウムをメツシュサイズ０．５開のふるいでふるいにかけ、ならびにこれらふた つの賦形剤を既に得られた粒子に加える８°　−タービュラタイプの装置を使用 して１０分間混合３−　圧縮 双方の場合において、直径７ｍｍで８開の曲率半径を有する穴あけ機を装備した ＦＲＯＧＥＲＡＩＳ　ＯＡ交番機械（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ　ｍａｃｈｉｎｅ ）で圧縮。

これらの錠剤についての目標平均重量は１３０ｍｇである。この機械はまたこれ らの錠剤が５０ニユートンの破壊強さを持つように調整されている（Ｓｌｅｕｎ ｉｎｇｅｒ装置）。

溶解した式（Ｉ）の化合物の百分率を、４５分後に０．ＩＮの塩酸媒巻（１９８ ６）およびＵＳＰ　ＸＸＩ＋＜７１１＞に記載されている刃を備えた装置中で行 う。試験試料は６錠である。溶解媒質は１０１００Ｏの０．ＩＮ塩酸、ならびに 刃の回転速度は１００回転／分である。アッセイは紫外線分光測定器で２５８ナ ノメーターの波長、１ｃｍセル中で行う（Ｅ　１％１ｃｍ＝３６６）。結果を表 （１）に概略する。

表（Ｉ） 以下の組成を使用する 一エハスタイム（微細粉粒化）　５．００ｍｇ−キサンタンガム　０．１２ｍｇ −アスパルテーム　５．００ｍｇ −ドキュセートナトリウム　０．２５ｍｇ−デキストラン７０　２０．　ＯＯｍ ｇ−マンニトール　６６９．６３ｍｇ −水　５２５．　ＱＱｍｇ ドキュセートナトリウムを９０％の水に溶解し、タービンで室温にて３０分間撹 拌する。キサンタンガムを加え、完全に溶解するまで３０分間撹拌を行う。清澄 溶液が墳られるまでデキストランをこの溶液に分散する。

微細粉粒化工パスタイム、アスパルテームおよびマンニトールを遊星形ミキサー に導入して、減圧下（０，２ｂａｒ）で３０分間の混合を行い、そして溶液をつ ぎに混合粉末中に導入し、溶液の容器を残りの水ですすぎ、すすいだ溶液をミキ サーに入れる。ペーストを３０分間撹拌し続ける。このペーストを１．６ｍＩ　 ＰＶＣセルに分割する。

凍結乾燥は凍結乾燥機で行う。

経口凍結乾燥物が７００ｍｇの平均質量で得られ、凍結乾燥物あたり４゜９０ｍ ｇの平均エバスタイム含有量を示し、ならびに０．２６％の水を含有する。

凍結乾燥物は苦みが無く新鮮で甘い味がする。

スプーン離解試験を行い、４５秒の平均時間を得る。

この時間は、２００ｍ１の蒸留水（水温＝２０°Ｃ）を含有する４００ｍ１ヒー カー中で絶えず撹拌（２００回転／分のスプーン回転）された経口凍結乾燥物が 完全に離解するために必要な時間に対応する。

国際調査報告　。、７１、。。５／ｌ’ｌｌＮ＆、−、、、Ｎ、ＰＣＴ／ＦＲ９ ２１０１１１６フロントページの続き （７２）発明者　グーセ、ガブリエル フランス国９２３５０ルプレシロバンソン・アレドラポワシエール７ （７２）発明者　ポンソ、ミシエル フランス国９２２６０フォントネオローズ・リュポリビルデ２１ （７２）発明者　ベイヤール、ミシエルフランス国９２３３０ソー・リュデュド クトウールル−１２

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩ）式中、 −Ｒ１はチエニル基、場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニル基、 １〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、または１〜６個の炭素原子を含有 するアルキル基を表し、−Ｒ２はハロゲン原子、水素原子、１〜６個の炭素原子 を含有するアルコキシ基、または１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表 し、 −Ｒ３はハロゲン原子、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基 、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するア ルキルチオ基、５または６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、または式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、式中Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子または１から６個の炭素原 子を含有するアルキル基を表し、Ｒ６は３〜６個の炭素原子を含有するシクロア ルキル基、またはヒドロキシメチルもしくはカルボキシル基、または２〜７個の 炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基を表し、 −Ｗはカルボニルもしくはヒドロキシメチレン基、およびそれらの塩を表す に対応する化合物限含有し；式（ＩＩ）の化合物は微細粉粒化されていることを 特徴とする、改良された溶解特性を持つ固体医薬組成物。
2. ２．有効成分が、 −Ｒ１はフェニル基を表し、 −Ｒ２は水素を表し、 −Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチル基を表し、 −Ｗはカルボニル基を表す 式（ＩＩ）に対応することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．式（ＩＩ）の有効成分が親水性化されていることを特徴とする、請求の範囲 第１項および第２項記載の組成物。
4. ４．式（ＩＩ）の有効成分が以下の特徴；−２００μｍより小さい最大サイズ −０．５から１５μｍの間の数平均粒子サイズ−２５μｍより小さい、および好 ましくは２０μｍよりも小さい粒子サイズを有する好ましくは数基準で９０％の 粒子を有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
5. ５．請求の範囲第４項目に記載された有効成分を含むことを特徴とする圧縮剤形 の組成物
6. ６．−第一工程で式（ＩＩ）の化合物の微細粉粒化を行い、−第二工程で直接圧 縮を行う ことを特徴とする請求の範囲第５項記載の組成物の製造法。
7. ７．−第一工程で式（ＩＩ）の化合物の微細粉粒化を行い、−第二工程で湿式造 粒、続いて圧縮を行うことを特徴とする請求の範囲第５項記載の組成物の製造法 。
8. ８．請求の範囲第４項記載の有効成分、ガム類から選択される沈殿防止剤、甘味 剤および希釈剤を含有することを特徴とする経口凍結乾燥剤形である組成物。