HU214589B - Eljárás pleuromutilinszármazék ciklodextrin komplexei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás pleuromutilinszármazék ciklodextrin komplexei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214589B
HU214589B HU9202307A HU9202307A HU214589B HU 214589 B HU214589 B HU 214589B HU 9202307 A HU9202307 A HU 9202307A HU 9202307 A HU9202307 A HU 9202307A HU 214589 B HU214589 B HU 214589B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
formula
compound
derivative
complex
Prior art date
Application number
HU9202307A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63828A (en
HU9202307D0 (en
Inventor
Heinrich Franz Matous
Erich Zeisl
Original Assignee
Biochemie Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gmbh. filed Critical Biochemie Gmbh.
Publication of HU9202307D0 publication Critical patent/HU9202307D0/hu
Publication of HUT63828A publication Critical patent/HUT63828A/hu
Publication of HU214589B publication Critical patent/HU214589B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás pleűrőműtilinszármazék és sói újciklődextrin kőmplexeinek, valamint ezeket a kőmplexeket tartalmazógyógyszerkészítményeknek az előállítására. Az eljárás szerint (I)képletű vegyületet szabad bázis, savaddíciós só vagy kvaternerammóniűmsó főrmájában a-, b- vagy g-ciklődextrinnel agy származékűkkalkőmplex vegyületté alakítják. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás pleuromutilinszármazék és sói új ciklodextrin komplexeinek, valamint ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
A pleuromutilinszármazékok antibiotikumok, amelyek kitűnő mikrobiológiai hatással rendelkeznek számos kórokozó mikroorganizmus ellen. Elsősorban az I képletű pleuromutilinszármazék, vagyis a 14-0-[l-((D)-2-amino-3-metil-butiril-amino)-2-metil-propan-2-il-tioacetilj-mutilin, szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer ammónium só formájában igen hatásos sok gram-pozitív és gram-negatív baktérium ellen. Ezen tulajdonságai alapján a fenti vegyület mint antibiotikum használható a kórokozók által előidézett állapotok kezelésére, főképpen az állatgyógyászatban, például baromfi, sertés, szarvasmarha, birka és kecske esetében, elsősorban a légutak rendellenességeinek és vérhasnak a kezelésére.
A ciklodextrinek a-(l—>4)-kapcsolódó D-glükopiranóz egységekből álló ciklusos dligoszacharidok. Ilyenek például az α-, β-, illetve γ-ciklodextrinek, amelyek 6, 7, illetve 8 egységből állnak, ezeket a szakirodalom részletesen ismertette [például: J. Szejtli „Cyclo-dextrin Technology”, Kluwer Academic Publishers (1988); és D. Duchene „Cyclodextrins and their Industrial Uses” Editions de Santé (1987)]. A találmány szerinti készítményekben bármely ciklodextrin, például az α-, βvagy γ-ciklodextrin vagy származékaik használhatók. Előnyös a β- vagy g-ciklodextrin vagy származékaik, elsősorban a β- vagy γ-ciklodextrin használata. Az α-, β- és γ-ciklodextrinek nem toxikus vegyületek, amelyek kockázat nélkül használhatók mint gyógyszerészeti kötőanyagok orális készítményekhez. Ezenkívül számos országban megengedett a β-ciklodextrin mint élelmiszeradalék emberi használatra is.
A ciklodextrin származékai például a rövid szénláncú alkoholokkal képezett éterek, így a metil-ciklodextrin vagy a hidroxi-propil-ciklodextrin.
Az irodalomból ismeretes, hogy a ciklodextrinek megfelelő vendégmolekulákkal zárványvegyületeket (zárványkomplexeket) tudnak képezni, de nehéz előre megjósolni, hogy az így kapott vegyületek milyen hatásúak lesznek. A találmány szerinti készítmények tulajdonságai alapján az a következtetés vonható le, hogy a zárványkomplexek léteznek. A megfigyelt kívánatos tulajdonságok nem jöhetnek létre csupán fizikai keverékből.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha az I képletű vegyület szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formája egy ciklodextrinnel komplexet képez, akkor az így kapott gyógyszerkészítmények tulajdonságai jelentősen javulnak. Vonatkozik ez elsősorban takarmánykeverékek tárolási stabilitására.
Az I képletű vegyület például a Sandoz 4 675 330 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásának 12. példájából ismert.
Az antibiotikumok beadásának előnyös formája állatok részére terápiás vagy preventív célból, az ivóvízben vagy a takarmányban való beadás. Míg az I képletű vegyület vízoldható hidrokloridja könnyen és hatásosan beadható az ivóvízben, addig a takarmányban való beadása nehézkes, mert az anyagot igen gyorsan lebontják azok a komponensek, amelyeket a szokásos komplett takarmánykeverékek tartalmaznak. A kész takarmány/gyógyszer keverékek stabilitása azonban a gyakorlatban való alkalmazás lényeges követelménye, mert miután az ilyenfajta keverékeket előállították, ezeket valószínűleg legalább néhány hónapig tárolni kell.
Ezért olyan készítményforma kívánatos, amely a kész takarmánykeverékben megfelelő stabilitással rendelkezik és az állatoknak orálisan beadható. A takarmány stabilitásának követelményén kívül a felhasználáshoz egyéb lényeges követelmények a jó felszívódás, az alacsony előállítási költségek, egyszerű gyártási eljárás, és, hogy a kezelt állatok a készítményt elfogadják.
Azt találtuk, hogy az I képletű vegyület szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formájának ciklodextrin komplexeit tartalmazó készítmények ezeket a követelményeket nagymértékben teljesítik.
A találmány tárgyát a szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formájú I képletű pleuromutilinszármazék és egy ciklodextrin komplexeinek az előállítása képezi. A vegyületeket ezután röviden „találmány szerinti komplexeknek” nevezzük.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az I képletű pleuromutilinszármazék fentiekben definiált szabad bázis, savaddíciós vagy kvatemer ammóniumsó formájának és α-, β- vagy γ-ciklodextrinnek vagy származékuknak a komplexét tartalmazzák, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval keverve. Ezeket a készítményeket a továbbiakban röviden a „találmány szerinti készítményeknek” nevezzük.
A találmány szerinti komplexeket úgy állítjuk elő, hogy az I képletű vegyületet szabad bázis, savaddíciós vagy kvatemer ammóniumsó formájában α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel vagy származékukkal komplex vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a szokásos módon végezzük, előnyösen úgy, hogy az I képletű vegyületet egy megfelelő ciklodextrinnel komplexképzéshez alkalmas körülmények között érintkezésbe hozzuk. Ehhez különböző szokásos eljárásokat használhatunk. Eljárhatunk úgy, hogy a vegyület vizes oldatát és a ciklodextrint egyszerűen beszárítjuk. Ennek elvégzéséhez alkalmazhatunk liofilizálást, porlasztva szárítást és/vagy bepárlást. A komplexeket továbbá előállíthatjuk úgy, hogy a komponensek fizikai keverékét vízzel megnedvesítjük és intenzíven összegyűljük. Úgy is előállíthatjuk a komplexeket, hogy a két komponens fizikai keverékét például golyósmalomban porrá őröljük. Úgy is eljárhatunk, hogy a komplexeket oldószerből vagy oldószerkeverékből kristályosítjuk.
Az I képletű vegyület és a ciklodextrin aránya tág határok között változhat. A komponensek mólaránya például körülbelül 1:0,25 -1:2, előnyösen körülbelül 1:0,75-1:1,25, elsősorban körülbelül 1:1.
Kimutatható például 1H-MMR spektroszkópiával (lásd alább a 3. pont alatt), hogy az I képletű vegyület és a ciklodextrin között legalább hidrogénkötést vagy
HU214 589B
Van dér Waals erőket magába foglaló kémiai kötés jön létre.
A találmány szerinti készítményeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy az I képletű pleuromutilinszármazék szabad bázis, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formájának és α-, β- vagy γ-ciklodextrinnek vagy származékuknak a komplexét legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval keverjük.
A találmány szerinti készítményeket elkészíthetjük az I képletű vegyület szabad bázisformájával vagy vízben oldódó vagy vízben nem oldódó sóformájával nyert komplex felhasználásával. Előnyösen a vegyület hidrokloridjának komplexét alkalmazzuk.
A találmány szerint előállított zárványkomplexeket az alábbi kísérletekkel részletesebben ismertetjük.
1. Fázis-oldhatóság
A fázis-oldhatóság diagram alapján [lásd: „Methods of investigating and preparing inclusion compounds and their industrial uses”; D. Duchene: „Ciklodextrins and their Industrial Uses”, Editions de Santé (1987)] a következő típusú zárványvegyületeket kaptuk az I képletű vegyület bázisformájával és β-ciklodextrinnel: AL típus γ-ciklodextrinnel: Bs típus.
Az I képletű vegyületre a komplexkötési állandó 1050 M-' β-ciklodextrinnel, és 1400 M-· γ-ciklodextrinnel.
2. Kalorimetria
Az I képletű vegyület hidroklorid formájának és βciklodextrinnek a komplexét mikro-kalorimetriásan vizsgálva [L. E. Briggner et al. Mikrocalorimetric titration of β-ciklodextrme with adamantane-l-karboxilate, Thermochimica Acta, 109, 139-143 (1986)], a komplexkötési állandó 1004 M_I.
3. ‘H-MMR spektrum
Az I képletű vegyület hidroklorid formája és βciklodextrin komplexének D2O-val készített oldatának H-MMR spektrumában jelentős változások mutatkoznak a jelek helyzetében, ha összehasonlítjuk az I képletű vegyület tiszta oldatával, és ezek a következő funkciós csoportoknak tulajdoníthatók:
Protonszám (I) képletű vegyület (hidroklorid) (ppm) Az I képletű vegyület és β-ciklodextrin komplexe
(3. példa) (PPm)
16 d0,73 s széles 0,69
17 d 0,97 s széles 0,96
18 s 1,45 s 1,49
8e d 1,99 d 1,72
4 s 2,56 s széles 2,58
20,20 dd 5.24 dd széles 5,35
19 dd 6,37 s széles ~6,5
4. Differenciál kalorimetriás vizsgálat
Az I képletű vegyület hidroklorid formájának és γciklodextrinnek az 1. példa szerinti komplexe a differenciál kalorimetriás vizsgálatban 193 °C-on 10 °K/perc endoterm jelet mutat.
5. Komplex analízis
Az 1. példa szerinti komplex tartalmát meghatározva a következő eredményt kaptuk:
I képletű vegyület (hidroklorid) 28,6%
H2O 5,9%.
Ez a tartalom megfelel az I képletű vegyület (HC1) és a ciklodextrin 1:1 mólarányának.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
1. példa
5,76 g γ-ciklodextrint 18 ml vízben melegítés közben feloldunk és az oldathoz 2,5 g I képletű vegyületet (hidroklorid) adunk. Az oldatot keverés közben lassan lehűtjük 5 °C-ra. Az így kapott fehér kristályos csapadékot dekantáljuk és vákuum-szárítókamrában szárítjuk.
2. példa
7.8 g β-ciklodextrint 60 ml vízben feloldunk melegítés közben, és az oldathoz 3,87 g I képletű vegyületet (hidroklorid) adunk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 1 mm-es szitán átnyomjuk.
3. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldatot 180 °C levegőhőmérsékleten porlasztva szárítjuk.
4. példa
Az eljárást a 2. példa szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy az oldatot 3 órán át —40 °C fagyasztjuk és liofilizáljuk.
5. példa
2.9 g γ-ciklodextrint 10 ml vízben melegítés közben feloldunk, és az oldathoz 2,5 g I képletű vegyületet (hidroklorid) adunk. Az oldatot 180°C levegőhőmérsékleten porlasztva szárítjuk.
6. példa
Ί,Ί g I képletű vegyületet (hidroklorid) 15,5 g βciklodextrinnel és 15 ml vízzel keverünk, és a keveréket gyúrógépbe tesszük. A nedves masszát 3 órán át erélyesen gyúijuk, majd vákuum-szárítókamrában szárítjuk és szitán átnyomjuk.
7. példa
3,5 g I képletű vegyületet (hidroklorid) 14,1 g βciklodextrinnel keverünk, és a keveréket golyósmalomban 6 órán át őröljük.
HU 214 589 Β
8. példa
Előkeverék
Az 1-7. példáknak megfelelő komplexeket liszt-takarmány keverékkel összekeveijük 2 t%-os előkeverékké. Az előkeveréket szabadesésű mixerben további liszt-takarmány keverékkel hígítjuk, így annak koncentrációja 200 ppm I képletű vegyület.
9. példa
A 8. példa szerinti takarmánykeveréket megfelelő pirulaprés és gőz segítségével takarmánypirulákká préseljük.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti készítményeknek a felhasználó számára fontos néhány tulajdonságát.
1. A takarmány stabilitása
Modell takarmányként a következő tömeg%-os összetételű, malacok részére előállított kész takarmányt használjuk:
zab 10,0%
kukorica 29,0%
árpa 26,7%
búza 8,0%
szójatörmelék 23,0%
kalcium-karbonát 1,05%
dikalcium-foszfát 1,5%
jódozott kecskesó 0,25%
előkeverék (ásványi vitamin) 0,5%
A készítmény különböző formáit keverjük a kész takarmánnyal úgy, hogy az I képletű vegyület koncentrációja 200 ppm, és az anyagot néhány hétig 30°C-on tároljuk. A friss keverék kiindulási értékét és a keverék tartalmát 2,4 és 8 hét tárolás után nagy nyomású folyadék-kromatográfiával analizáltuk.
Az 1. táblázat szemlélteti a tárolási stabilitás javulását, a takarmánykeverékben a találmány szerinti komplexeket használva, összehasonlítva a ciklodextrint nem tartalmazó megfelelő készítménnyel.
1. táblázat
A takarmánykeverékben lévő vegyület Tartalom (%)
kezdeti érték 2 hét után 4 hét után 8 hét után
I képletű vegyület (HCl) magában 100 15 8 6
3. példa szerinti komplex 100 89 87 90
6. példa szerinti komplex 100 91 92 88
Abból a célból, hogy meghatározzuk az I képletű vegyület és a ciklodextrin optimális mólarányát, vizsgálatokat végeztünk a ciklodextrin különböző koncentrációinak alkalmazásával. A takarmánykeverékek stabilitása szempontjából kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze, ahol az első oszlopban az „arány” kifejezés az I képletű vegyület (HCl) és a β-ciklodextrin arányát jelenti.
2. táblázat
Arány Kezdeti érték Tartalom%
1 hónap után 2 hónap után 3 hónap után
1:0 100 9 9 7
1:2 100 86 89 91
1:1 100 90 89 96
1:0,75 100 49 45 38
1:0,5 100 18 9 8
1:0,25 100 14 8 9
2. Felszívódás orális beadásnál
Patkányoknak és sertéseknek beadjuk a 3. példa szerinti készítményt 25 mg/kg testtömegdózisban, és a felszívódást az ivóvízben beadott tiszta I képletű vegyület hidrokloridjához hasonlítva vizsgáljuk. 24 óra múlva vérmintákat veszünk, és a hatóanyag koncentrációját a plazmában mikrobiológiai analízissel meghatározzuk. Az eredményeket a 3. táblázat szemlélteti, amely bemutatja az I képletű vegyület felszívódását önmagában és a találmány szerinti komplex alakjában beadva.
3. táblázat
inax (/ug/ml) AUC
patkány sertés patkány sertés
(I) képletű vegyület (HCl) magában 8,6 1,2 139 21,4
3. példa szerinti komplex 11,7 1,6 294 24,3
Megjegyzések:
Cmax =maximális koncentráció a plazmában AUC =a görbe alatti terület (area under curve)
A fentiekben definiált I képletű pleuromutilinszármazék, szabad bázis, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formájának komplexei javalltak tehát gyógyszerekként való felhasználásra, elsősorban mint antibiotikumok a grampozitív és gram-negatív baktériumok által okozott állapotoknak, így a légutak rendellenességeinek és vérhasnak a kezelésére.
HU 214 589 Β
Ehhez a felhasználáshoz az alkalmazott dózis változik, függ természetesen a használt speciális komplextől, a beadás módjától, a kezelt egyéntől és a kívánt kezeléstől. Általában azonban kielégítő eredmények érhetők el, ha a komplexeket például sertéseknek körülbelül 1 mg/kg - 100 mg/kg, célszerűen körülbelül 5 mg/kg 10 mg/kg/testtömeg napi dózisban adjuk be, kívánt esetben napi 2-4 alkalomra osztott dózisokban.
A találmány szerinti komplexek az ilyen indikációknál ismert standardokhoz hasonló módon adhatók be. A komplexek beadhatók a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal és hígítókkal, adott esetben további kötőanyagokkal, és beadhatók például orálisan takarmánytabletták vagy előkeverékek formájában.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I képletű pleuromutilinszármazék szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formájának α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel vagy származékukkal képezett komplexei előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer ammónimsó formájában α-, βvagy γ-ciklodextrinnel vagy származékukkal komplex vegyületté alakítjuk,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület, savaddíciós sója vagy kvatemer ammóniumsója és α-, β- vagy γ-ciklodextrin vagy származékuk vizes oldatát liofilizálással, porlasztva szárítással és/vagy bepárlással megszárítjuk vagy az (I) képletű vegyület, savaddíciós sója vagy kvatemer ammóniumsója és α-, β- vagy γ-ciklodextrin vagy származékuk fizikai keverékét vízzel megnedvesítjük és erélyesen összegyűljük vagy a fizikai keveréket összeőröljük vagy a fizikai keveréket oldószerből vagy oldószerelegyből kristályosítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az (I) képletű vegyület hidrokloridját alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként β- vagy γ-ciklodextrint alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű pleuromutilinszármazékot és a ciklodextrint 1:0,25-1:2 mólarányban alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű pleuromutilinszármazékot és a ciklodextrint 1:0,75-1:1,25 mólarányban alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű pleuromutilinszármazékot és a ciklodextrint 1:1 mólarányban alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás hatóanyagként (I) képletű pleuromutilinszármazék szabad bázis, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formájának α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel vagy származékukkal alkotott komplexét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) képletű vegyület hidroklorídjával előállított komplexet alkalmazunk.
    9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként β- vagy γ-ciklodextrinnel előállított komplexet alkalmazunk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) képletű pleuromutilinszármazék és ciklodextrin 1:0,25-1:2 mólarányú komplexét alkalmazzuk.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) képletű pleuromutilinszármazék és ciklodextrin 1:0,75-1:1,25 mólarányú komplexét alkalmazzuk.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) képletű pleuromutilinszármazék és ciklodextrin 1:1 mólarányú komplexét alkalmazzuk.
HU9202307A 1991-07-24 1992-07-13 Eljárás pleuromutilinszármazék ciklodextrin komplexei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214589B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0147791A AT400674B (de) 1991-07-24 1991-07-24 Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202307D0 HU9202307D0 (en) 1992-10-28
HUT63828A HUT63828A (en) 1993-10-28
HU214589B true HU214589B (hu) 1998-04-28

Family

ID=3514745

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202307A HU214589B (hu) 1991-07-24 1992-07-13 Eljárás pleuromutilinszármazék ciklodextrin komplexei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00678P HU211650A9 (en) 1991-07-24 1995-06-30 Pleuromutilin complexes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00678P HU211650A9 (en) 1991-07-24 1995-06-30 Pleuromutilin complexes

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5578585A (hu)
EP (1) EP0524632B1 (hu)
JP (1) JP3296847B2 (hu)
KR (1) KR100237719B1 (hu)
CN (1) CN1039319C (hu)
AT (2) AT400674B (hu)
AU (1) AU656987B2 (hu)
BG (1) BG61864B1 (hu)
BR (1) BR9202804A (hu)
CA (1) CA2074385C (hu)
CZ (1) CZ281620B6 (hu)
DE (1) DE69221793T2 (hu)
DK (1) DK0524632T3 (hu)
ES (1) ES2104775T3 (hu)
FI (1) FI104788B (hu)
GR (1) GR3025497T3 (hu)
HU (2) HU214589B (hu)
IE (1) IE80625B1 (hu)
IL (1) IL102597A (hu)
MX (1) MX9204318A (hu)
NO (1) NO300445B1 (hu)
NZ (1) NZ243662A (hu)
RO (1) RO111680B1 (hu)
RU (1) RU2099324C1 (hu)
SA (1) SA92130137B1 (hu)
SG (1) SG44633A1 (hu)
SK (1) SK280773B6 (hu)
TW (1) TW307770B (hu)
ZA (1) ZA925600B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
TWI260220B (en) * 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
US7052712B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-30 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of preparing same
US6716448B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Rubicon Scientific Llc Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin
US6866862B2 (en) * 2001-10-05 2005-03-15 Rubicon Scientific Animal feeds including heartworm-prevention drugs
CO5390081A1 (es) * 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
KR20040027191A (ko) * 2002-09-27 2004-04-01 대한민국 (강원대학교) 콜레스테롤이 감소된 알(卵)의 생산방법
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI2260871T1 (sl) 2004-04-01 2013-09-30 Pierre Fabre Medicament Kompleksi sestavin, ki vključujejo piroksikam, ciklodekstrin in arginin
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
EP1927615B2 (en) * 2005-09-22 2020-03-25 Toray Industries, Inc. Polyarylene sulfide and process for production thereof
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
CN102266319B (zh) * 2011-07-25 2012-11-28 武汉回盛生物科技有限公司 一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法
CN102764252A (zh) * 2012-08-07 2012-11-07 湖北龙翔药业有限公司 一种盐酸沃尼妙林的用途
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092424A (en) * 1964-04-17 1978-05-30 Biochemie Ges.M.B.H. Antibiotic derivatives
US4041175A (en) * 1974-05-13 1977-08-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin for the treatment of swine dysentery
US3987194A (en) * 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH627940A5 (de) * 1976-12-23 1982-02-15 Sandoz Ag Kokzidiostatisches kombinationspraeparat.
US4129721A (en) * 1977-12-08 1978-12-12 Eli Lilly And Company A-40104 antibiotics and process for production thereof
US4130709A (en) * 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
CY1353A (en) * 1979-01-12 1987-04-24 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and use
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
JPS58148816A (ja) * 1982-02-27 1983-09-05 Nippon Zenyaku Kogyo Kk 低刺激性チアムリン注射剤
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
JPS5910510A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Nippon Zenyaku Kogyo Kk 低刺激性チアムリン注射剤
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPS6191125A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Nippon Zeon Co Ltd Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物及びその製造法
JPS62120344A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Nippon Redarii Kk ４−ビフエニリル酢酸エステル−シクロデキストリン包接化合物
JPS62123196A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Nisshin Flour Milling Co Ltd プレドニゾロン包接化合物
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPS63139130A (ja) * 1986-11-29 1988-06-10 Nippon Funmatsu Yakuhin Kk 長期安定型の漢方薬軟エキスの製造法
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
JPS6463552A (en) * 1987-09-04 1989-03-09 Lederle Japan Ltd 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin inclusion compound
CA1321192C (en) * 1988-04-20 1993-08-10 Abdul Majid Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration
US5007966A (en) * 1988-09-21 1991-04-16 American Maize-Products Company Cyclodextrin complexing method

Also Published As

Publication number Publication date
AU2053692A (en) 1993-01-28
RO111680B1 (ro) 1996-12-30
FI923342A0 (fi) 1992-07-22
CA2074385A1 (en) 1993-01-25
GR3025497T3 (en) 1998-02-27
HUT63828A (en) 1993-10-28
FI104788B (fi) 2000-04-14
FI923342A (fi) 1993-01-25
SA92130137B1 (ar) 2005-06-08
JP3296847B2 (ja) 2002-07-02
HU211650A9 (en) 1995-12-28
MX9204318A (es) 1994-07-29
CZ281620B6 (cs) 1996-11-13
KR930002378A (ko) 1993-02-23
DK0524632T3 (da) 1997-09-29
AU656987B2 (en) 1995-02-23
EP0524632B1 (en) 1997-08-27
ES2104775T3 (es) 1997-10-16
CA2074385C (en) 2003-09-23
NO300445B1 (no) 1997-06-02
DE69221793T2 (de) 1998-03-12
TW307770B (hu) 1997-06-11
NO922901L (no) 1993-01-25
BG61864B1 (bg) 1998-08-31
RU2099324C1 (ru) 1997-12-20
US5578585A (en) 1996-11-26
CN1068813A (zh) 1993-02-10
SK280773B6 (sk) 2000-07-11
ATE157260T1 (de) 1997-09-15
IL102597A0 (en) 1993-01-14
DE69221793D1 (de) 1997-10-02
CZ231192A3 (en) 1993-02-17
IL102597A (en) 1996-06-18
CN1039319C (zh) 1998-07-29
SK231192A3 (en) 1995-03-08
NZ243662A (en) 1994-10-26
AT400674B (de) 1996-02-26
IE80625B1 (en) 1998-10-21
BG96678A (bg) 1994-03-24
KR100237719B1 (ko) 2000-01-15
BR9202804A (pt) 1994-01-25
ATA147791A (de) 1995-07-15
IE922392A1 (en) 1993-01-27
SG44633A1 (en) 1997-12-19
EP0524632A1 (en) 1993-01-27
ZA925600B (en) 1994-01-24
NO922901D0 (no) 1992-07-22
HU9202307D0 (en) 1992-10-28
JPH05201962A (ja) 1993-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214589B (hu) Eljárás pleuromutilinszármazék ciklodextrin komplexei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR101314803B1 (ko) 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물
KR870001960B1 (ko) 피록시캄 착물의 제조 방법
US20090062397A1 (en) Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins
US20050051483A1 (en) Process for preparing water soluble diterpenes and their applications
BRPI0709710A2 (pt) composiÇço oral, e, soluÇço aquosa oral
JP2014501728A (ja) ナビロンおよびランダムにメチル化されたベータシクロデキストリンを含む速崩壊組成物
JPH08511009A (ja) ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法
KR20140029467A (ko) 리마프로스트와 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제
JPWO2002041887A1 (ja) ドライシロップ剤
WO1996041646A2 (en) Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin
PL171167B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych kompleksów pochodnych pleuromutyliny
CN1039585C (zh) 截短侧耳素衍生物与环糊精的配合物和含有它的药物制剂
HU181797B (en) Process for producing k-3down-vitamine-gamma-cyclodextrin inclusion complex and pharmaceutical compositions containing them as active agent
JP2854034B2 (ja) 粒状動物用医薬組成物
JPS6115844A (ja) 医薬組成物
Rajkumar Preparation and Evaluation of Cyclodextrin Inclusion Complexes of Water Insoluble Drug Gliclazide
Mule Preparation and evaluation of cyclodextrin inclusion complexes of water insoluble drug “aceclofenac”

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees