CN116531334B - 一种盐酸多西环素颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸多西环素颗粒剂及其制备方法，其广泛应用于药物制剂技术领域，盐酸多西环素颗粒剂包含以下重量份数的原材料组成：2～5份新橙皮苷二氢查耳酮，10～15份甘露醇，15～20份乙二胺四乙酸二钠，30份盐酸多西环素，14～30份无水葡萄糖，5～8份乳糖，8～12份水溶性粘合剂，适量水。本发明解决了盐酸多西环素稳定性差，容易发生氧化水解，且在水溶液中容易产生沉积物，粉尘刺激性大，适口性差等技术问题。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种盐酸多西环素颗粒剂及其制备方法。
背景技术
盐酸多西环素(又名盐酸强力霉素)是一种淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭味苦，有吸湿性，易溶于水和甲醇，微溶于乙醇和丙酮。抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和阴性杆菌有效。抗菌作用比四环素约强10倍，主要用于呼吸道感染，慢性支气管炎、肺炎和泌尿系统感染等，也可用于斑疹、伤寒、和支原体肺炎。
目前盐酸多西环素制剂大多为可溶性粉剂，但盐酸多西环素对人及动物的呼吸道有较强的刺激性作用，且苦味较重适口性较差。盐酸多西环素原粉还存在自来水中容易与水中的钙镁离子反应，水溶液中容易产生沉积物导致堵塞水线影响使用的问题。此外，盐酸多西环素结构中含有酚羟基等不稳定基团，容易发生氧化水解，导致药物失效过快，且盐酸多西环素具有吸湿性，在储存过程中容易吸湿结块。
发明内容
本发明就是为了解决上述背景技术中的不足，提供了一种盐酸多西环素颗粒剂及其制备方法，制备的盐酸多西环素颗粒剂稳定性高，不容易吸潮结块，在高温高湿条件下长时间保持稳定。
为此，本发明提供了一种盐酸多西环素颗粒剂，其由以下重量份数的原材料组成：2～5份新橙皮苷二氢查耳酮，10～15份甘露醇，15～20份乙二胺四乙酸二钠，30份盐酸多西环素，14～30份无水葡萄糖，5～8份乳糖，8～12份水溶性粘合剂，适量水。
优选的，本发明由以下重量份数的原材料组成：3～5份新橙皮苷二氢查耳酮，12～15份甘露醇，17～20份乙二胺四乙酸二钠，30份盐酸多西环素，14～30份无水葡萄糖，5～8份乳糖，8～12份水溶性粘合剂，适量水。
优选的，本发明由以下重量份数的原材料组成：5份新橙皮苷二氢查耳酮，15份甘露醇，18份乙二胺四乙酸二钠，30份盐酸多西环素，14份无水葡萄糖，8份乳糖，10份水溶性粘合剂，适量水。
优选的，水溶性粘合剂为PVP K30、HPMC、聚乙二醇4000中的一种或几种。
同时，本发明提供了一种盐酸多西环素颗粒剂的制备方法，具体步骤如下：
（1）按照重量份，分别称取各原材料，备用；
（2）分别将步骤（1）称取的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素和无水葡萄糖粉碎，混合均匀，得到混合物料粉末；将步骤（1）称取的乳糖、水溶性粘合剂溶于适量水中，搅拌均匀，得到粘合剂；
（3）将步骤（2）得到的混合物料粉末加入流化床，将步骤（2）得到的粘合剂喷入进行制粒，最终得到盐酸多西环素颗粒剂。
优选的，步骤（2）中，采用三维混合机对粉碎后的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素和无水葡萄糖进行搅拌均匀。
优选的，步骤（3）中，流化床控制条件为进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%。
本发明的有益效果：
本发明提供的盐酸多西环素颗粒剂及其制备方法中，新橙皮苷二氢查耳酮与甘露醇进行合理配比，利用两者的协同效应，有效增加样品的抗氧化性，同时新橙皮苷二氢查耳酮甜味高，能有效的掩盖盐酸多西环素的苦味。此外，乳糖与水溶性粘合剂进行合理配比，明显增加盐酸多西环素在高湿环境下的稳定性。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原材料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
一、盐酸多西环素颗粒剂的制备
实施例1
（1）称取4g新橙皮苷二氢查耳酮，20g甘露醇，30g乙二胺四乙酸二钠，60g盐酸多西环素原粉，60g无水葡萄糖，10g乳糖，16gPVP K30。
（2）分别将步骤（1）称取的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素原粉、无水葡萄糖粉碎，采用三维混合机混合均匀，得到混合物料粉末；将步骤（1）称取的乳糖、PVP K30溶于100g水中，搅拌均匀，得到粘合剂；
（3）将步骤（2）得到的混合物料粉末加入流化床，将步骤（2）得到的粘合剂喷入进行制粒，控制流化床的进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%，制得盐酸多西环素颗粒剂。
实施例2
（1）称取10g新橙皮苷二氢查耳酮，30g甘露醇，36g乙二胺四乙酸二钠，60g盐酸多西环素原粉，28g无水葡萄糖，16g乳糖，20gPVP K30。
（2）分别将步骤（1）称取的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素原粉、无水葡萄糖粉碎，采用三维混合机混合均匀，得到混合物料粉末；将步骤（1）称取的乳糖、PVP K30溶于100g水中，搅拌均匀，得到粘合剂；
（3）将步骤（2）得到的混合物料粉末加入流化床，将步骤（2）得到的粘合剂喷入进行制粒，控制流化床的进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%，制得盐酸多西环素颗粒剂。
实施例3
（1）称取8g新橙皮苷二氢查耳酮，24g甘露醇，34g乙二胺四乙酸二钠，60g盐酸多西环素原粉，38g无水葡萄糖，12g乳糖，24gPVP K30。
（2）分别将步骤（1）称取的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素原粉、无水葡萄糖粉碎，采用三维混合机混合均匀，得到混合物料粉末；将步骤（1）称取的乳糖、PVP K30溶于100g水中，搅拌均匀，得到粘合剂；
（3）将步骤（2）得到的混合物料粉末加入流化床，将步骤（2）得到的粘合剂喷入进行制粒，控制流化床的进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%，制得盐酸多西环素颗粒剂。
实施例4
（1）称取6g新橙皮苷二氢查耳酮，26g甘露醇，40g乙二胺四乙酸二钠，60g盐酸多西环素原粉，36g无水葡萄糖，14g乳糖，18gPVP K30。
（2）分别将步骤（1）称取的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素原粉、无水葡萄糖粉碎，采用三维混合机混合均匀，得到混合物料粉末；将步骤（1）称取的乳糖、PVP K30溶于100g水中，搅拌均匀，得到粘合剂；
（3）将步骤（2）得到的混合物料粉末加入流化床，将步骤（2）得到的粘合剂喷入进行制粒，控制流化床的进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%，制得盐酸多西环素颗粒剂。
实施例5
（1）称取8g新橙皮苷二氢查耳酮，28g甘露醇，32g乙二胺四乙酸二钠，60g盐酸多西环素原粉，38g无水葡萄糖，12g乳糖，22gPVP K30。
（2）分别将步骤（1）称取的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素原粉、无水葡萄糖粉碎，采用三维混合机混合均匀，得到混合物料粉末；将步骤（1）称取的乳糖、PVP K30溶于100g水中，搅拌均匀，得到粘合剂；
（3）将步骤（2）得到的混合物料粉末加入流化床，将步骤（2）得到的粘合剂喷入进行制粒，控制流化床的进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%，制得盐酸多西环素颗粒剂。
对比例1
与实施例2不同的是，不添加新橙皮苷二氢查耳酮，调整无水葡萄糖的加入量为38g，其他步骤相同，制得盐酸多西环素颗粒剂。
对比例2
与实施例2不同的是，不添加甘露醇，调整无水葡萄糖的加入量为58g，其他步骤相同，制得盐酸多西环素颗粒剂。
对比例3
与实施例2不同的是，不添加乙二胺四乙酸二钠，调整无水葡萄糖的加入量为64g，其他步骤相同，制得盐酸多西环素颗粒剂。
对比例4
与实施例2不同的是，乳糖的加入量为6g，无水葡萄糖的加入量为38g，其他步骤相同，制得盐酸多西环素颗粒剂。
对比例5
与实施例2不同的是，PVP K30 的加入量为10g，无水葡萄糖的加入量为38g，其他步骤相同，制得盐酸多西环素颗粒剂。
上述实施例1～实施例5、对比例1～对比例5原材料及重量，具体如表1：
表1实施例1～实施例5、对比例1～对比例5的原材料及重量
单位：克
对比例6：一种市售盐酸多西环素可溶性粉，其中盐酸多西环素可溶性粉的规格为30% 。
对比例7：盐酸多西环素，即盐酸多西环素原粉。
二、溶解性试验测试
参照盐酸多西环素制剂临床浓配使用浓度，配置9000ppm溶液（以盐酸多西环素计）：按照表2、表3所示的样品重量，分别称取上述实施例1～实施例5、对比例1～对比例5制备的盐酸多西环素颗粒剂，对比例6市售盐酸多西环素可溶性粉，以及对比例7盐酸多西环素原粉，然后分别加入100g 5℃自来水中，进行出现沉降物的时间测定，结果如表4所示。
表2实施例1～实施例5取样重量记录表
表3对比例1～对比例7取样重量记录表
表4实施例1～实施例5、对比例1～对比例7沉降物的时间测定表
试验结论：由表4可知，本发明制备的盐酸多西环素颗粒剂溶于自来水中后能长时间保持无沉降物析出，说明本发明的盐酸多西环素颗粒在自来水中的稳定性好。实施例1～5中的盐酸多西环素颗粒在自来水中的稳定性远高于对比例3，充分证明了加入的乙二胺四乙酸二钠，能够防止盐酸多西环素与自来水中钙镁离子反应，明显增加盐酸多西环素在自来水中的稳定性。
三、稳定性试验测试：
分别取100g上述实施例1～实施例5、对比例1～对比例5制备的盐酸多西环素颗粒制剂、对比例6市售盐酸多西环素可溶性粉以及对比例7盐酸多西环素原粉，采用市售包装，并同时置于条件为40℃，湿度75%的稳定性试验箱中，根据药典规定分别于第0天、30天、60天、90天、180天取样。取实施例1～实施例5与对比例1～对比例7中的样品适量(相当于多西环素80mg)，精密称定，置于100ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取5ml，置于50ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度摇匀，注入液相色谱仪。另取多西环素对照品适量同法测定。使用外标一点法定量检测多西环素含量并记录样品外观性状，结果如表5和表6所示。
表5 实施例1～实施例5、对比例1～对比例7多西环素含量检测记录表
表6 实施例1～实施例5、对比例1～对比例7样品外观性状记录表
试验结论：由表5可知，本发明实施例1～5中制备的盐酸多西环素颗粒剂的稳定性明显高于对比例1及对比例2中的盐酸多西环素颗粒剂，说明新橙皮苷二氢查耳酮与甘露醇进行合理配比，利用两者的协同效应，可以有效增加盐酸多西环素颗粒剂的抗氧化性。
表6中，通过实施例1～5与对比例4对比可知，若乳糖偏少，则盐酸多西环素颗粒剂的稳定性差，容易结块。通过实施例1～5与对比例5对比可知，若PVP K30偏少，则物料在制粒的过程中不易成粒，最终盐酸多西环素颗粒的粒径偏小。因此本发明中的乳糖与水溶性粘合剂进行合理配比，明显增加盐酸多西环素颗粒剂在高湿环境下的稳定性。
需要说明的是：
（1）实施例1～实施例5中，原材料PVP K30（聚乙烯吡咯烷酮-K30）作为水溶性粘合剂，发挥水溶性粘合剂自身的作用。在实际生产中，其他水溶性粘合剂也可以代替PVP K30，发挥水溶性粘合剂自身作用，例如HPMC（羟丙基甲基纤维素）、聚乙二醇4000或者几种进行相混合。原材料水为适量，其加入量可根据生产实际情况进行调整，具体并无明确规定，例如，加入量为100 g。
（2）在制备盐酸多西环素颗粒剂的方法中的步骤（3）中，流化床的进风风速、进风温度、以及蠕动泵频率等，可根据生产实际情况进行调整，具体并无明确规定。例如，控制流化床的进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种盐酸多西环素颗粒剂，其特征在于，由以下重量份数的原材料组成：2～5份新橙皮苷二氢查耳酮，10～15份甘露醇，15～20份乙二胺四乙酸二钠，30份盐酸多西环素，14～30份无水葡萄糖，5～8份乳糖，8～12份水溶性粘合剂，适量水。
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素颗粒剂，其特征在于，由以下重量份数的原材料组成：3～5份新橙皮苷二氢查耳酮，12～15份甘露醇，17～20份乙二胺四乙酸二钠，30份盐酸多西环素，14～30份无水葡萄糖，5～8份乳糖，8～12份水溶性粘合剂，适量水。
3.根据权利要求1所述的盐酸多西环素颗粒剂，其特征在于，由以下重量份数的原材料组成：5份新橙皮苷二氢查耳酮，15份甘露醇，18份乙二胺四乙酸二钠，30份盐酸多西环素，14份无水葡萄糖，8份乳糖，10份水溶性粘合剂，适量水。
4.根据权利要求1-3任一所述的盐酸多西环素颗粒剂，其特征在于，水溶性粘合剂为PVP K30、HPMC、聚乙二醇4000中的一种或几种。
5.一种如权利要求1-4任一所述的盐酸多西环素颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按照重量份，分别称取各原材料，备用；
（2）分别将步骤（1）称取的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素和无水葡萄糖粉碎，混合均匀，得到混合物料粉末；将步骤（1）称取的乳糖、水溶性粘合剂溶于适量水中，搅拌均匀，得到粘合剂；
（3）将步骤（2）得到的混合物料粉末加入流化床，将步骤（2）得到的粘合剂喷入进行制粒，最终得到盐酸多西环素颗粒剂。
6.根据权利要求5所述的盐酸多西环素颗粒剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，采用三维混合机对粉碎后的新橙皮苷二氢查耳酮、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、盐酸多西环素和无水葡萄糖进行搅拌均匀。
7.根据权利要求5所述的盐酸多西环素颗粒剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，流化床控制条件为进风风速为40m3/h，进风温度为65℃，蠕动泵频率为10%。
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