JP4087900B2 - 新規シクロデキストリン−誘導体およびその製造法 - Google Patents
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Description
シクロデキストリン(CD)は、末端で互いに連結している6、7または8個のグルコピラノース単位の鎖から成る、結晶質の非吸湿性分子のよく知られた一族である。立体的理由から、シクロデキストリンは内部に軸状の空洞を有する円環形マクロリングの環状構造を形成する。これら分子の外環面は親水性である。これら分子の内部の空洞は、非極性的性質である。
様々な目的に使用され、特にシクロデキストリンに関する重要な使用は、シクロデキストリンの内部空洞に封入され得る薬剤分子および抗原用のキャリアーとしてであった。
シクロデキストリンが持つ欠点には、シクロデキストリンが種々の物理的、化学的および物理化学的特性(可溶性のような)を有し、これらは意図する目的の使用のためには適当であるが、他の分子および/または他の使用には適当ではない、という事実が含まれる。
所望の物理的、化学的および物理化学的特性を有するCDを提供するために、種々の化学的および/または酵素的修飾がCD分子について成され、それらのCD誘導体が提供された。
そのようなCD誘導体においては、CD分子の少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基(CD分子の各グルコピラノース単位について、3つのそのような遊離ヒドロキシル基がある)が修飾された。そのような修飾はヒドロキシル基の水素原子または全ヒドロキシル基自体のいずれかを、多種類の置換基の1つで置換することにより作成された。このような様式では、作成された置換基(1つまたは複数)の数および種類に依存して、意図する使用に望まれる特定の特別な物理化学的特性を有するCD誘導体を得ることができる。
薬剤分子および抗原用のキャリアーとしてのCD誘導体の使用に関して、薬剤分子または抗原とCD誘導体との複合体化は、薬剤分子の生物学的利用性および安定性の向上に関して、重要な利点を提供できることに注目されたい。そのような場合、CD誘導体と薬剤分子との間の会合の向上により、薬剤分子の生物学的利用性および/または安定化の向上を同時に提供できる。
不幸なことには、そのようなCD誘導体の製造は、しばしば困難であり、かつ/または特に工業的規模では、困難で、経費がかかり、そしてさらに危険な手法の使用が関与することになる。
CD誘導体が持つさらなる問題は、従来のCDのように、それらが特別な物理的、化学的および物理化学的特性(内部の軸状の空洞中のゲスト分子の収まり方に影響を与え得る形のような)を有し、これはこのCDを特別に意図する目的の使用に適するものとするが、他の目的のためのより広い範囲を限定する。
したがって、種々の目的のために、CDのより広範囲の使用を可能にする物理化学的特性を有するシクロデキストリン誘導体の必要性があることは明らかである。さらに、そのようなCD誘導体を工業的規模で製造するために、容易で、安全で、かつ廉価な方法の必要性も存在することが分かる。
本発明の主目的は、広い種類のゲスト分子、特に薬剤分子および抗原と複合体を形成でき、そして広い種類の目的に適する物理化学的特性を有するCD誘導体を提供することである。
本発明の別の主目的は、特定のゲスト分子、そして特に特定の薬剤分子および抗原と複合体を形成でき、かつ意図する特別な目的のために適する特定の物理化学的特性を有するCD誘導体を提供することである。
本発明の別の観点では、本発明の主目的は、目的のためのに広い使用を可能にする物理化学的特性を有するCD誘導体の組成物の調製について、ならびに運ばれることを意図する特定のゲスト分子(1つまたは複数)に特に適する特別な物理化学的特性を有するCD誘導体の製造について、簡便、容易かつ廉価な方法を提供することである。
さらに本発明の別の観点では、そのように調製されたCD誘導体およびその組成物を、とりわけワクチンおよび/またはワクチンのアジュバントのような医学的目的を含む、広範な種々の使用に使用することである。
本発明の教示に従い、本明細書に開示されているのは、広範な種々のゲスト分子、そして特別には薬剤分子および抗原との複合体を形成できるCD誘導体およびその組成物であり、これらはその中に持つ分子(薬剤分子のような)の反応性および/または移動性を安定化し、そして減少することができ、ならびに広範な種々の使用に適する物理化学的特性を有する。
さらに本発明の教示に従い、本明細書に開示されているのは、特定のゲスト分子、そして特別には特定の薬剤分子および抗原と複合体を形成できるCD誘導体およびその組成物であり、これらはその中に持つ特定の分子(薬剤分子のような)の反応性および/または移動性を安定化し、そして減少することができ、ならびに意図する特別な目的に適する特定の物理化学的特性を有する。
特に、本明細書に開示されているのは、少なくとも1個、しかしN−1個以下の“高級”アルキル基、および少なくとも1個、しかしN−1個以下のスルフェート基を有することを特徴とする、新規シクロデキストリン誘導体であり、“高級”アルキル基およびスルフェート基を全部の合わせた総数がNを越えず、そしてさらにNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
本明細書に開示するように、Nは18(シクロデキストリン誘導体がα-CDの時)、21(シクロデキストリン誘導体がβ-CDの時)、または24(シクロデキストリン誘導体がγ-CDの時)のいずれかである。
所望により、新規シクロデキストリン誘導体は、さらに少なくとも1個、しかしN−2個よりは少ない遊離ヒドロキシル基を有することが特徴であり、そして“高級”アルキル基、スルフェート基およびヒドロキシル基を全部の合わせた総数がNを越えず、そしてさらにNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は、少なくとも1個、しかしN−7以下の“高級”アルキル基および/または少なくとも1個、しかしN−7以下のスルフェート基を有することが特徴である。
別の特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は、少なくとも1つ、しかし13個以下のスルフェート基を有する。
さらに別の特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は、“高級”アルキル基が脂質であることをさらに特徴とする。これに関して、“高級”アルキル基は、一般構造が-OC(=O)-(CH2)n-CH3(nは少なくとも6である)、および-OC(=O)-(CH2)m-CH=CH-(CH2)m-CH3(式中、mは少なくとも6である)である直鎖炭素鎖のような脂肪族または芳香族炭素鎖でよい。さらに開示するのは、nが6と24の間のそのような直鎖炭素鎖である。さらに開示するのは、nが6と16の間のそのような直鎖炭素鎖である。
特に開示するのは、nが6(オクタノイルクロライド)、8(デカノイルクロライド)、10(ドデカノイルクロライド、-OC(=O)-(CH2)10CH3、本明細書ではラウロイルクロライドとも呼ぶ)、12(テトラデカノイルクロライド、ミリストイルクロライドとしても知られている)、14(ヘキサデカノイルクロライド、パルミトイルクロライドとしても知られている)、および16(オクタデカノイルクロライド、ステアロイルクロライドのような)でよい。さらに本明細書で開示するのは、-OC(=O)-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3(オレオイルクロライド)でよい。
さらに別の特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は一般式-OSO3Rを有するスルフェート基が特徴であり、式中、Rは一価のカチオンを形成する原子および/または分子から成る群から選択される。そのような基の員には、H、Na、K、LiおよびNH4を含む。特別な態様には、スルフェート基-OSO3Hおよび-OSO3Naが特徴であるシクロデキストリン誘導体を含む。
本発明の教示の別の観点において、開示されているのは、本発明のCD誘導体を含むCD誘導体の容易で、安全かつ廉価な製造法である。
特に、本明細書に開示されているのは、会合することができる広範な種類のゲスト分子を用いた使用に適する物理化学的特性を有するCD誘導体の組成物の調製法、ならびに運ぶことを意図するゲスト分子に特に適する特別な物理化学的特性を有するCD誘導体およびその組成物の調製法である。
これに関して、本明細書に開示されているのは、シクロデキストリン誘導体およびその組成物の調製法であり、シクロデキストリンをアコイルクロライド(1つまたは複数)およびスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の両方と接触させる工程が特徴である。
好適なアコイルクロライドは、オクタノイルクロライド、デカノイルクロライド、ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)、テトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイルクロライド)、およびオクタデカノイルクロライド(ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド)である。
好適なスルホン化SO3-複合体は、HClSO3(クロロスルホン酸)、SO3-ピリジン、SO3-2-メチルピリジン、SO3-2,6-ジメチルピリジン、SO3-ジメチルホルムアミド、SO3-トリメチルアミン、SO3-トリエチルアミン、SO3-ジメチルアラニン、SO3-N-エチルモルホリン、SO3-ジエチルアラニンおよびSO3-ジオキサンである。
好ましくは、シクロデキストリンをスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)と接触させる前に、アコイルクロライド(1つまたは複数)と接触させ、ここでL−CD誘導体が形成される。
この方法はさらに、約1モルのシクロデキストリンを少なくとも約1モルであるが、約N−1モル以下のアコイルクロライド(1つまたは複数)と、および少なくとも約1モルであるが、約N−1モル以下のスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)と接触させることを特徴とし、アコイルクロライドおよびスルホン化SO3-複合体のモル数の総和はNを越えず、ここでNはシクロデキストリンが接触したヒドロキシル基の総数である。
好ましくは、そのような接触は有機溶媒(1つまたは複数)の存在下で行われる。
好適な態様では、シクロデキストリンをアコイルクロライド(1つまたは複数)に、約60℃で約6時間接触させる。
別の好適な態様では、シクロデキストリンをスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)に、室温で少なくとも1時間接触させる。
さらなる態様では、この方法はそのように得られたCD誘導体から有機溶媒(1つまたは複数)を除去することがさらに特徴である。これに関して、CD誘導体からの有機溶媒(1つまたは複数)のそのような除去には、そのように得られたCD誘導体の透析または限外濾過を含むことが好ましい。
さらに別の態様では、この方法は非透析性界面活性剤の存在下で、CD誘導体を透析または限外濾過することをさらに特徴とし、これによりCD誘導体はその製造(合成)に使用された有機溶媒(1つまたは複数)から分離、または取り出される。
さらに別の態様では、この方法は有機溶媒(1つまたは複数)から分離、または取り出されたCD誘導体を凍結乾燥することをさらに特徴とし、これにより乾燥CD誘導体生成物が得られる。
本発明の別の観点では、本明細書に開示されるのは、特定のゲスト分子、そして特に特定の薬剤分子および抗原と複合体を形成できるように、特別な数および種類のスルフェートおよび“高級”アルキル基を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製法であり、これはその中で運ばれる特定の分子(薬剤分子のような)の反応性および/または移動性を安定化かつ減少させることができ、そして意図する特別な目的に適する特定の物理化学的特性を保持する。
特に本明細書で開示するのは、CD誘導体あたり特定数のスルフェート基および“高級”アルキル基を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製法であり、これにより調製されるCD誘導体あたりに望まれる各“高級”アルキル基について、約1モルのシクロデキストリンを約1モルのアコイルクロライド(1つまたは複数)と接触させ、そしてこれにより調製されるCD誘導体あたりに望まれる各スルフェート基について、約1モルのSO3-複合体(1つまたは複数)と接触させる工程が特徴であり、ここでアコイルクロライド(1つまたは複数)およびスルホン化SO3-複合体のモル数の総和はNを越えず、そしてここでNは接触するシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
このように、CD誘導体の分子あたり特別な数のスルフェート基および“高級”アルキル基を有する、CD誘導体が濃縮された組成物が形成され、会合を意図する特別なゲスト分子(1つまたは複数)を用いる使用に、特に適する物理化学的特性を有する。
1つの態様において、本明細書で開示するのは、水溶性がより高く、非極性溶媒中で溶解性がより低く、そして疎水性面に結合するための能力が低下しているCD誘導体の製造法である。これに関して、アコイルクロライド(1つまたは複数)は、オクタノイルクロライド、デカノイルクロライド、ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)および/またはテトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)が好ましい。これに関してより好ましくは、アコイルクロライド(1つまたは複数)は、オクタノイルクロライド、デカノイルクロライドおよび/またはドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)である。これに関して最も好ましくは、アコイルクロライド(1つまたは複数)は、オクタノイルクロライドおよび/またはデカノイルクロライドである。
さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、水溶性がより低く、非極性溶媒中で溶解性がより高く、そして疎水性面に結合するための能力が増加しているCD誘導体の製造法である。これに関して、アコイルクロライド(1つまたは複数)は、ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)、テトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイルクロライド)および/またはオクタデカノイルクロライド(ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド)が好ましい。これに関してより好ましくは、アコイルクロライド(1つまたは複数)は、テトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイルクロライド)および/またはオクタデカノイルクロライド(ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド)である。これに関して最も好ましくは、アコイルクロライド(1つまたは複数)は、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイルクロライド)および/またはオクタデカノイルクロライド(ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド)である。
さらなる態様では、この方法はさらにH+、K+、Li+、Na+および/またはNH4 +である一価のカチオンの存在下で、そのように得られたCD誘導体を透析または限外濾過することを特徴とし、これにより該カチオンの原子/分子を含むスルフェート基を有するCD誘導体が提供される。
さらなる態様において、そのように得られたCD誘導体の透析または限外濾過は、H+および/またはNH4 +の存在下で行われ、これにより、より高い水溶性および非極性溶媒中でのより高い溶解性を有するCD誘導体が提供される。
さらなる態様において、そのように得られたCD誘導体の透析または限外濾過は、K+および/またはNa+の存在下で行われ、これにより、より低い水溶性および非極性溶媒中でのより低い溶解性を有するCD誘導体が提供される。
本発明のさらに別の観点では、本明細書に開示されるのは、そのように製造されたCD誘導体のための使用、とりわけ医学を目的とする使用である。
これに関して、本明細書で開示されるのは、少なくとも1個、しかしN−1個以下の“高級”アルキル基、および少なくとも1個、しかしN−1個以下のスルフェート基を有し、ここで“高級”アルキル基およびスルフェート基を合わせた総数はNを越えず、そしてさらにNは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である、CD誘導体を有する治療用組成物である。
特に本明細書に開示するのは、種々のワクチンで使用するためのアジュバントであり、このアジュバントは水中油乳剤のCD誘導体を有することが特徴であり、CD誘導体は少なくとも1個、しかしN−1個以下の“高級”アルキル基、および少なくとも1個、しかしN−1個以下のスルフェート基を有し、そしてここで“高級”アルキル基およびスルフェート基を合わせた総数はNを越えず、そしてさらにNは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である
本発明の教示の性質および物質、ならびにその目的および利点は、添付の図面を合わせて読む時、以下の記載を参照にして、より完全に認識し、そしてよく良く理解するようになるだろう。
本発明は、“高級”アルキル基およびスフェート基を有するCD誘導体の一族に関する出願人の知見、および望ましい物理化学的特性を持つその組成物に関する。
本発明はさらに、CD誘導体一族の安全な製造に関する出願人の簡単かつ容易な方法の知見に関し、ここでCD分子の種々(または全て)のヒドロキシル基(および/またはその一部)は、広範な種々の使用に適する物理化学的特性を有するCD誘導体を提供するように、“高級“アルキル基およびスルフェート基で置換される。
さらに以下に詳細に考察するように、:(1)使用する種々の出発物質の量(比率)を変動させる;および/または(2)使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)を変化させる;および/または(3)本発明の方法の実施において、透析または限外濾過に使用する水溶液中で採用するカチオン(1つまたは複数)を変化させる、いずれかによる本発明の方法の使用において、特定の分子(1つまたは複数)を用いた使用、および/または特定の使用(1つまたは複数)に特に適する、特別な物理化学的特性を有する特定のCD誘導体の量が、より高い、または低い(濃縮されている)異なる組成物を生成できることが判明した。
本明細書で使用するように、用語“高級アルキル基”とは、少なくとも8個の炭素原子の直鎖炭化水素鎖を言う。
本明細書で使用するように、用語“スルフェート基”とは、一般式-OSO3Rを有する基を言い、式中、Rは一価のカチオンを形成する原子および/または分子から成る群から選択される。そのような基の員の例は、H、Na、K、LiおよびNH4である。
本明細書で使用するように、用語“ヒドロキシル基”とは、式-OHを有する基を言う。
本発明の方法は、同数のグルコピラノース単位を含むシクロデキストリン誘導体を製造するために、6個のグルコピラノース単位(α-シクロデキストリン)、7個のグルコピラノース単位(β-シクロデキストリン)、および/または8個のグルコピラノース単位(γ-シクロデキストリン)のいずれかから成るシクロデキストリンを用いて使用できる。
本発明のCD誘導体を製造するための本発明の方法は;(1)第一にシクロデキストリンを1つ以上のアコイルクロライドと接触させて、脂質CD(L−CD)誘導体を形成し;そして(2)第二に、形成した脂質CD誘導体を1つ以上のスルホン化SO3-複合体と接触させて、本発明のスルホ-脂質性CD(SL−CD)誘導体を形成することから成る、2−段階反応を行うのに簡便、容易かつ安全である。
本発明のCD誘導体の合成に含まれるこの2段階は、不規則反応であると考えられ、スルフェート基および“高級”アルキル基含量、そしてその結果、これにより保有する構造および物理化学的特性が変化した、異なるCD誘導体が回収される。
この工程の第一段階では、約1モルのシクロデキストリンを、少なくとも約1モルの、しかし約N−1モル以下のアコイルクロライド(1つまたは複数)と接触させ、ここでアコイルクロライド(1つまたは複数)およびスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)のモル数の総和はNを越えず、そしてここでNは接触したシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
この段階で、シクロデキストリンをアコイルクロライド(1つまたは複数)と約60℃で約6時間接触させる。所望により、シクロデキストリンをさらにアコイルクロライド(1つまたは複数)と、室温でさらに約18時間接触させることができる。
本工程の第2段階では、約1モルのシクロデキストリンを、約1モルから約N−1モルのスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)と接触させ、ここでアコイルクロライド(1つまたは複数)およびスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)のモル数の総和はNを越えず、そしてここでNは接触したシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
この段階で、シクロデキストリンをスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)と、室温で少なくとも1時間接触させる。所望により、そのような接触は24時間まで(またはそれ以上)長くてもよい。
上記に関して、室温での工程の達成度は、温度がこの工程に決定的ではないことを意味する。そのような特徴は、この工程が広範囲の温度および節約に付随する広範囲の条件下で行うことを可能にする。
これに関して、本明細書では約10℃以上の室温が許容できるだろうと考える。好ましくは約15℃以上の温度である。より好ましくは約18℃以上の温度である。最も好ましくは約22℃以上の温度である。
さらにこれに関して、約50℃以下の室温が許容できる。好ましくは約40℃以下の温度である。より好ましくは約25℃以下の温度である。最も好ましくは約22℃以下の温度である。
本発明の2段階は、中に誘導体が作成されるシクロデキストリンが可溶化されている有機溶媒(1つまたは複数)の存在中で行われる。これに関して好適であるのは、無水ジメチルホルムアミドおよび無水ピリジンの混合物、および/または無水N-メチルピロリジノンおよび無水ピリジンの混合物である。
本発明の方法の使用により生成されるCD誘導体(1つまたは複数)は、有機溶媒から取り出される。CD誘導体から溶媒のそのような除去には、そのように得られたCD誘導体の透析または限外濾過を含むことが好ましい。これに関して、そのような工程において、一価のカチオンを使用できる。これらの一価のカチオンは、好ましくはK+、Li+、H+、Na+およびNH4 +である。
さらに、そのような透析または限外濾過は、非透析性の界面活性剤の存在中で成されることができ、これによりCD誘導体を合成するために使用した有機溶媒から、それらをさらに使用するための水溶液に移すことが特記される。そのような非透析性界面活性剤の例は、TWEEN 80およびTRITON X-100である。
溶媒が除去されたCD生成物は、乾燥CD誘導体生成物を望むならば次に凍結乾燥できる。そのように行うには、乾燥生成物を水溶液から得るために有用な当業者に周知の、任意の凍結乾燥法を使用できる。これに関して、好ましくはそのような凍結乾燥が室温で、0.1ミリバール未満の内部圧力および-25℃未満の冷却トラップで行われることを特記する。
上記のように、本発明の方法の実施において、特定のCD誘導体の製造には、所望により:(1)出発物質の量(比率)を変動させる:および/または(2)出発物質の種類を変化させる;および/または(3)透析または限外濾過に使用する水溶液中のカチオン(1つまたは複数)の種類を変化させることにより、増加および/または減少させることができる。
本発明の工程に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を増加させ、かつ/または使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を減少させることにより、出発物質の量(比率)を変動させることは、“高級”アルキル基に対してより多くのスルフェート基を有するCD誘導体を提供できる。逆に、本発明の工程に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を減少させ、かつ/または使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を増加させることは、スルフェート基に対してより多くの“高級”アルキル基を有するCD誘導体を提供できる。
この点を説明するために、5モルのスルホン化SO3-複合体(クロロスルホン酸のような)および3モルのアコイルクロライド(ラウロイルクロライドのような)を使用することにより、5個のスルフェート基および3個の“高級”アルキル基を有するCD誘導体が濃縮された組成物が提供される。同様に、5モルのスルホン化SO3-複合体(クロロスルホン酸のような)および11モルのアコイルクロライド(ラウロイルクロライドのような)を使用することにより、5個のスルフェート基および11個の“高級”アルキル基を有するCD誘導体が濃縮された組成物が提供される。
本発明の工程に使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)を変化させることにより、特定の分子(1つまたは複数)を用いる使用、および/または特定の使用(1つまたは複数)に特に適する、特別な所望の物理化学的特性を有する、異なる“高級”アルキル基を保有するCD誘導体を提供する。例えば、オクタノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH2)6-CH3を有するアルキル基を生じ、デカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH2)8-CH3を有するアルキル基を生じ、ドデカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH2)10-CH3を有するアルキル基を生じ、テトラデカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH2)12-CH3を有するアルキル基を生じ、ヘキサデカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH2)14-CH3を有するアルキル基を生じ、そしてオクタデカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH2)16-CH3または-OC(=O)-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3を有するアルキル基を生じる。
本発明の工程の透析または限外濾過に使用する水溶液中で採用するカチオン(1つまたは複数)の種類を、H+、K+、Na+、NH4 +およびLi+を使用して変化させることにより、特定の分子(1つまたは複数)を用いる使用、および/または特定の使用(1つまたは複数)に特に適する、特別な所望の物理化学的特性を有する異なるスルフェート基(それぞれOSO3H、-OSO3K、-OSO3Na、-OSO3NHおよびOSO3Li)を有するCD誘導体を提供する。
上記の様式のように、特定のCD誘導体の製造は、所望するように増加/または減少でき、これにより得られる組成物が、特定の分子(1つまたは複数)を用いる使用、および/または特定の使用(1つまたは複数)に特に適する、特別な物理化学的特性を有する特定のCD誘導体をより高い、または低い量(濃縮されて)で含む。
以下に詳細に説明するように、出願人の知見に基づき、本発明の方法に従い製造されたCD誘導体の物理化学的特性は、スルフェート基、“高級”アルキル基および存在するヒドロキシル基の比率、スルフェート基の対−イオンの種類、およびCD誘導体の“高級”アルキル基の種類に依存する。“高級”アルキル基の疎水的特性は、これに関して特に注目される。
そのように調整できる本発明のCD誘導体の物理化学的特性には、中でも水性(水)および非水性(非極性)溶媒中での溶解性、ミセルおよび他の化合物との混合ミセルを形成する能力、疎水性の表面に吸着する能力および表面−活性/テンソ(tenso)−活性を含む。
より高い(または増大した)水溶性のCD誘導体が濃縮されている組成物の調製は:
(1)本発明に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を増加させ、かつ/または本発明に使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を減少させて、存在する“高級”アルキル基の数に対して、より多数のスルフェート基を有するCD誘導体を提供し;かつ/または、
(2)オクタノイルクロライド、デカノイルクロライド、ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)および/またはテトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)を、アコイルクロライド試薬(1つまたは複数)として使用し;かつ/または
(3)透析および/または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオンとしてH+および/またはNH4 +を選択し、これはこれによりそれぞれスルフェート基-OSO3Hおよび-OSO3NH4を用いて製造されるCD誘導体を提供する、
ことにより増加させることができる。
逆に、より低い(または減少した)水溶性のCD誘導体が濃縮されている組成物の調製は:
(1)本発明に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を減少させ、かつ/または本発明に使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を増加させて、存在する“高級”アルキル基の数に対して、より少数のスルフェート基を有するCD誘導体を提供し;かつ/または、
(2)ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)、テトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイルクロライド)および/またはオクタデカノイクロライド(ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド)を、アコイルクロライド試薬(1つまたは複数)として使用し;かつ/または
(3)透析および/または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオンとしてK+および/またはNa+を選択し、これはこれによりそれぞれスルフェート基-OSO3Kおよび-OSO3Naを用いて製造されるCD誘導体を提供する、
ことにより増加させることができる。
非極性溶媒(クロロホルム、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘキサデカンおよび鉱物油のような)中での、より高い(または増大した)溶解性のCD誘導体が濃縮されている組成物の調製は:
(1)本発明の方法に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を減少させ、かつ/または本発明の方法に使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を増加させ;かつ/または、
(2)ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)、テトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイルクロライド)および/またはオクタデカノイルクロライド(ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド)を、アコイルクロライド試薬(1つまたは複数)として使用し;かつ/または
(3)透析および/または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオンとしてH+および/またはNH4 +を選択し、これはこれによりそれぞれスルフェート基-OSO3Hおよび-OSO3NH4を用いて製造されるCD誘導体を提供する、
ことにより増加させることができる。
逆に、非極性溶媒中での、より低い(または低下した)溶解性のCD誘導体が濃縮されている組成物の調製は:
(1)本発明の方法に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を増加させ、かつ/または本発明の方法に使用するアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を減少させ;かつ/または、
(2)オクタノイクロライド、デカノイルクロライド、ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)および/またはテトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)を、アコイルクロライド試薬(1つまたは複数)として使用し;かつ/または
(3)透析または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオンとしてK+および/またはNa+を選択し、これはこれによりそれぞれスルフェート基-OSO3Kおよび-OSO3Naを用いて製造されるCD誘導体を提供する、
ことにより提供できる。
ミセルを形成する高い(または増大した)能力を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を増加させることにより、およびアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を増加させることにより提供できる。
逆に、ミセルを形成する低い(または低下した)能力を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量を減少させることにより、およびアコイルクロライド(1つまたは複数)の量を減少させることにより提供できる。
高い(または増大した)表面-活性/テンソ-活性を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)の量、およびアコイルクロライド(1つまたは複数)の量の両方を増加させることにより提供できる。
逆に、低い(または低下した)表面活性/張力活性を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO3-複合体(1つまたは複数)およびアコイルクロライド(1つまたは複数)の両方の量を減少させることにより提供できる。
疎水性表面に結合する高い(または増大した)能力を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製は、ドデカノイルクロライド(ラウロイルクロライド)、テトラデカノイルクロライド(ミリストイルクロライド)、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイルクロライド)および/またはオクタデカノイルクロライド(ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド)を、アコイルクロライド試薬(1つまたは複数)として使用することにより提供できる。
逆に、疎水性表面に結合する低い(または減少した)能力を有するCD誘導体が濃縮された組成物の調製は、オクタノイルクロライド、デカノイクロライド、ドデカノイクロライド(ラウロイルクロライド)および/またはテトラデカノイクロライド(ミリストイルクロライド)を、アコイルクロライド試薬(1つまたは複数)として使用することにより提供できる。
本発明の方法を使用することにより、新規シクロデキストリン誘導体の組成物を提供できる。
本発明の方法により提供される新規シクロデキストリン誘導体は、6個のグルコピラノース単位(α-シクロデキストリン)、7個のグルコピラノース単位(β-シクロデキストリン)、または8個のグルコピラノース単位(γ-シクロデキストリン)のいずれかから成るシクロデキストリン誘導体であることができる。
本発明のCD誘導体の物理化学的特性は、存在するスルフェート基(“高級”アルキル基に対するスルフェート基の比率)および“高級”アルキル基の数(および程度は低いが存在するヒドロキシル基の数)、ならびにスルフェート基の対−イオンの性質、および“高級”アルキル基の性質に依存する。
本組成物の新規シクロデキストリン誘導体は、CD分子に共有的に結合しているスルフェート基および“高級”アルキル基の両方(そして所望により、ヒドロキシル基)を有する。特に本発明の新規シクロデキストリン誘導体では、そのような基は、誘導体が得られた従来のCD分子上に存在する種々の遊離ヒドロキシル基が置換される。そのようなCD誘導体の組成物は、広範囲の種々の使用に適する物理化学的特性を有する。
本発明の方法に従い製造されたCD誘導体では、“高級”アルキル基は脂質基である。これに関して、好適な脂質基は、-OC(=O)-(CH2)n-CH3(式中、nは少なくとも6である)および-OC(=O)-(CH2)m-CH=CH-(CH2)m-CH3(式中、mは少なくとも6である)の一般構造を持つ、直鎖炭素鎖のような脂肪族または芳香族炭素鎖である。好適であるのは、nが6から24の間であるような直鎖炭素鎖である。さらに好適であるのは、nが6から16の間であるような直鎖炭素鎖である。
特に“高級”アルキル基は、nが6(オクタノイルクロライド)、8(デカノイルクロライド)、10(ドデカノイルクロライド、-OC(=O)-(CH2)10CH3、本明細書ではラウロイルクロライドとも呼ぶ)、12(テトラデカノイルクロライド、ミリストイルクロライドとして知られている)、14(ヘキサデカノイルクロライド、パルミトイルクロライドとしても知られている)、および16(オクタデカノイルクロライド、ステアロイルクロライドのような)である直鎖炭素鎖であることができる。さらに本明細書で開示するのは、-OC(=O)-(CH2)7CH=CH-(CH3)7-CH3(オレオイルクロライド)である。
本発明の方法に従い製造したCD誘導体において、スルフェート基は親水性基である。好適なスルフェート基は、一般式-OSO3Rを有するものであり、式中、Rは一価のカチオンを形成する原子および/または分子(から成る群から)選択される。そのような原子/分子の例は、H、Na、K、LiおよびNH4である。特に好適なスルフェート基は、-OSO3Hおよび-OSO3Naである。
所望により、新規シクロデキストリン誘導体はさらに、式-OHを有する遊離ヒドロキシル基を有してもよい。しかし所望により、本明細書に開示のCD誘導体は、ヒドロキシル基が無くてもよいことを特記する。
本発明の新規シクロデキストリン誘導体は、少なくとも1個、しかしN−1個以下の“高級”アルキル基、および少なくとも1個、しかしN−1個以下のスルフェート基を有し、ここで“高級”アルキル基およびスルフェート基を合わせた総数がNを越えず、そしてさらにNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
特に本明細書に開示するCD誘導体は、少なくとも1個、しかしN−1個以下のそのような“高級”アルキル基を有することができ、ここでNは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。さらに本明細書に開示するCD誘導体は、N−7個以下のそのような“高級”アルキル基を有し、ここでNは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
本明細書に開示されるCD誘導体は、少なくとも1個、しかしN−1個以下のそのようなスルフェート基を有し、ここでNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。さらに本明細書に開示されるCD誘導体は、N−7個以下のそのようなスルフェート基を有し、ここでNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。さらに本明細書に開示されるCD誘導体は、7個以下のそのようなスルフェート基を有する。
とにかく、スルフェート基および“高級”アルキル基を合わせた総数は、2からNの間であり、ここでNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。さらに本明細書のCD誘導体は、4からN−7個の間のスルフェートおよび“高級”アルキル基の総数を有し、ここでNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
一般的に、新規シクロデキストリン誘導体はさらに、少なくとも1個、しかし13個以下のスルフェート基を有することが特徴である。
本明細書に開示するCD誘導体がヒドロキシル基を有するならば、少なくとも1個、しかしN−2個以下のそのようなヒドロキシル基が存在でき、ここでNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基を合わせた総数である。さらに本明細書に開示するCD誘導体は、N−4個以下のそのようなヒドロキシル基を有し、ここでNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
とにかく、スルフェート基、“高級”アルキル基およびヒドロキシル基の総和はNを越えず、ここでNは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。
上記に関して、もし誘導体を得たシクロデキストリンが6個のグルコピラノース単位を有するならば、Nは18であり、もし誘導体を得たシクロデキストリンが7個のグルコピラノース単位を有するならば、Nは21であり、そしてもし誘導体を得たシクロデキストリンが8個のグルコピラノース単位を有するならば、Nは24である。
本発明の別の観点では、特定の意図する目的または使用に、特に適する(至適化された)物理化学的特性を持つCD誘導体を提供する、“高級”アルキル基に対するスルフェート基の比率を有するCD誘導体が提供される。
これに関して、特別な物理化学的特性を有するCD誘導体を提供するために、本発明の多数の異なるCD誘導体が本発明の方法に従い合成された。薬剤分子と複合体化し、そしてそれにより運ばれる薬剤分子の薬学的状態、ならびに物理化学的および生物学的特性のプロフィールに依存して、異なるCD誘導体が特定の場合に潜在的な利点を持つ、際立った明らかな効力を示す。
中でも水性および非水性溶媒中での溶解性、ミセルを形成する能力、他の化合物との混合ミセルを形成する能力、疎水性表面へ吸着する能力、および特別な表面−活性/テンソ−活性のような物理化学的特性を有するCD誘導体が提供される。
特に、増大した水溶性を有するCD誘導体が提供され、ここで存在する“高級”アルキル基に対する存在するスルフェート基の割合は増加する。これはまた、例えば上記に詳細に考察したような-OSO3Hおよび-OSO3NH4であるスルフェート基、および/または-OC(=O)-(CH2)nCH3(式中、nは6−12である)の“高級”アルキル基によっても達成できる。
逆に、低下した水溶性を有するCD誘導体は、存在する“高級”アルキル基に対して存在するスルフェート基の割合が減少すると提供される。これはまた、例えば、上記に詳細に考察したような-OSO3Kおよび-OSO3Naであるスルフェート基、および/または-OC(=O)-(CH2)nCH3(式中、nは12−18である)および/または-OC(=O)-(CH2)m-CH=CH-(CH2)m-CH3(式中、mは少なくとも6である)の“高級”アルキル基によっても達成できる。
比率に関する点を説明するために、以下の例を述べる:
2個のスルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するCD誘導体は、2個のスルフェート基および11個以上の“高級”アルキル基を有するCD誘導体よりも水溶性であるが、2個のスルフェート基および9個以下の“高級”アルキル基を有するCD誘導体よりも水溶性が低い。同様に、2個のスルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するCD誘導体は、1個のスルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するCD誘導体よりも水溶性であるが、3個のスルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するCD誘導体よりも水溶性が低い。
非極性溶媒中(クロロホルム、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘキサデカンおよび鉱物油のような)で、増大した溶解性を有するCD誘導体は、存在する“高級”アルキル基に対する存在するスルフェート基の割合を増加した時に提供される。これはまた、例えば上記に詳細に考察したような-OSO3Hおよび-OSO3NH4であるスルフェート基、および/または-OC(=O)-(CH2)nCH3(式中、nは12−18である)および/または-OC(=O)-(CH2)m-CH=CH-(CH2)m-CH3(式中、mは少なくとも6である)の“高級”アルキル基によっても達成できる。
逆に、非極性溶媒中では低下した溶解性を有するCD誘導体は、存在する“高級”アルキル基に対して存在するスルフェート基の割合を増加した時に提供される。これはまた、例えば、上記に詳細に考察したような-OSO3Kおよび-OSO3Naであるスルフェート基、および/または-OC(=O)-(CH2)nCH3(式中、nは6−12である)の“高級”アルキル基によっても達成できる。
ミセルを形成する能力が増大したCD誘導体は、存在するスルフェート基の数および存在する疎水性(すなわち“高級”アルキル)基の数を増加した時に提供される。
逆に、ミセルを形成する能力が減少したCD誘導体は、存在するスルフェート基の数および存在する疎水性(すなわち“高級”アルキル)基の数を減少した時に提供される。
上記に関して、本発明のCD誘導体は他の化合物と大きな混合ミセルを形成できる。例えば、CD誘導体分子あたり1.4のスルフェート基対7.7のラウロイル基のスルフェート/ラウロイル比率を持つCD誘導体は、TWEEN 80(メルク:MERCK)と大きな混合ミセルを形成し、100,000ダルトンもの高いカット−オフを有する限外濾過膜を通過しない。他の化合物との混合ミセルの大きさは、親水性(すなわちスルフェート)基および疎水性(すなわち“高級”アルキル)基の比率、疎水性基の疎水性、およびそれと会合する分子の物理化学的特性に依存する。
増大した表面-活性/テンソ-活性を有するCD誘導体は、存在するスルフェート基の総数を増加させ、かつ/または存在する疎水性(すなわち“高級”アルキル)基の総数を増加させ、かつ/または存在するスルフェート基および存在する“高級”アルキルの総数を増加させる時、提供される。
減少した表面-活性/テンソ-活性を有するCD誘導体は、スルフェート基の総数を低下させ、かつ/または存在する疎水性(すなわち“高級”アルキル)基の総数を低下させ、かつ/または存在するスルフェート基および存在する“高級”アルキル基の総数を低下させる時、提供される。
上記の説明において、本発明のCD誘導体は疎水性表面(例えば、CD誘導体あたり1.4のスルフェート基対7.7のラウロイル基のスルフェート基対ラウロイル基の比率(CD誘導体あたり)を有する本発明のCD誘導体は、水中スクワラン乳剤の小滴に結合する。
疎水性表面に結合する能力が増大しているCD誘導体は、上に詳細に考察したように、-OC(=O)-(CH2)nCH3(式中、nは12−18である)および/または-OC(=O)-(CH2)m-CH=CH-(CH2)m-CH3(式中、mは少なくとも6である)の“高級”アルキル基により提供される“高級”アルキル基により提供される。
逆に、疎水性表面に結合する能力が低下しているCD誘導体は、上に詳細に考察したように、-OC(=O)-(CH2)nCH3(式中、nは6−12である)の“高級”アルキル基により提供される。
本発明の方法を使用することにより、製造され、そして共に存在する他のCD誘導体から分離されることなく、そのまま使用できる新規シクロデキストリン誘導体の組成物を提供できる。
しかし所望により、および/または必要に応じて、本発明の方法を使用することにより製造された特定のCD誘導体(1つまたは複数)を、それらの後の使用のために、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、溶液からの結晶化等のような当該技術分野で周知な古典的方法により、製造されたCD誘導体の残りから分離、そして精製できる。
本明細書に開示されるCD誘導体は、分子(薬剤分子または抗原)と複合体化した時、固体および/または半固体および/または液体組成物から、分子の向上した生物利用性を提供する。CD誘導体はまた増大した安定性および向上した使用期限も提供する。さらにCD誘導体は、運ぶゲスト分子の副作用(毒性)を減少させる。最終的に、CD誘導体は、均一で、取り扱いが容易な粉末(液体からでも)および水性の注射可能な溶液(溶解性が悪い薬剤から)の供給を可能にする。
本発明の新規CD誘導体は、現在、そして従来から使用されているCDおよび他のCD誘導体と同じ目的のために使用できる。特に、本明細書では本発明のCD誘導体は、薬剤分子および抗原のキャリャーとして、医学目的に使用できる。
これに関して、本発明のCD誘導体は、当業者に周知の手順および条件下で使用することにより、薬剤分子および/または抗原(これらも医学的使用のために当業者に周知である)と複合体化され、そのような医学目的として使用できるワクチンおよび他の治療用および/または予防用組成物のような、治療用および/または予防用組成物を提供できる。
そのような医学的使用の例は、CD誘導体(およびその組成物)のアジュバントでの使用である。適当なアジュバントには、通常、水中油(水中スクワラン、水中鉱物油および水中大豆油)と呼ばれるものを含む。
本発明のCD誘導体およびそれらの製造法の好適な態様を記載してきたが、これから本明細書で説明のみを意味する以下の実施例を参考として作成する。
実施例1
本明細書中に、そして以下の実施例に記載するように、本発明のシクロデキストリンを合成するために、種々の出発物質が水と接触することを避けるために最大限の予防措置をとった。
水は4gのβ-CD(ACROS)試料から、4gの試料を120℃で4時間加熱することにより除去した。
水は1:1(容量/容量)の無水ジメチルホルムアミド(JANSSEN CHEMICA)および無水ピリジン(JANSSEN CHEMICA)混合物から、それらにモレキュラーシーブ(2A、独国、ダルムシュタットのMERCKによる)を加え、そして混合物を密閉容器中で、室温にて少なくとも48時間インキューベーションすることにより除去した。無水ジメチルホルムアミド/ピリジン混合物は、次に乾燥容器に無水混合物をデカントすることによりモレキュラーシーブから分離した。
乾燥CDの各々の4g試料を、次に各々50mlの無水ジメチルホルムアミド/ピリジン混合物試料に溶解した。
次にラウロイルクロライド(MERCK、独国)を、各々の可溶化CD試料に、以下の表1に説明する量で加え、そして反応混合物を60℃で6時間インキューベーションし、続いて15から22℃(室温)の間の温度で18時間インキューベーションした。このように、L−CD溶液を得た。
クロロスルホン酸(MERCK、独国)を、以下の表1に説明する量で、上記のように調製した無水ジメチルホルムアミド/ピリジン混合物の各々の試料に加えた。次にこれらの各試料を、表1に説明するような各L−CD溶液に加えた。次にこのように得られた反応混合物を、15から22℃(室温)の間の温度で24時間インキューベーションした。
インキューベーション後、溶媒を60℃で1−2時間、低圧(200ミリバール)で蒸発させることにより、反応混合物から一部除去した。溶媒はさらに、1,000から10,000ダルトンの間のカット-オフを有する再生化セルロース膜(SPECTRA/POR)を使用して、等張リン酸塩緩衝液(1リットルの水あたり、8gの塩化ナトリウム、0.2gの塩化カリウムおよび1.15gのリン酸水素二ナトリウムから成るPBS、pH7.3)に対して徹底的に透析し、そして続いて超純水に対して濾液中に溶媒が検出されなくなるまで透析することにより除去された。透析溶液(PBSまたは超純水)および透析に使用した残渣の容量比を、10:1(容量/容量)より大きく維持した。透析法は、少なくとも10日間、透析溶液を少なくとも1日に1回交換して行った。乾燥生成物は、室温で0.1ミリバール未満の内部圧および-25℃未満の冷却トラップで、残渣を凍結乾燥することにより得た。
次に得られたCD誘導体の化学組成を、Hilgersら、VACCINE 12,653-660(1994)に記載のように、シクロデキストリン含量、スルフェート含量、総脂質含量、遊離脂質含量および結合した脂質含量(総脂質含量から遊離脂質含量を引いて算出)を測定することにより決定した。
CD誘導体の組成を、生成したシクロデキストリン誘導体の分子あたり結合したスルフェート基の平均数、および生成したシクロデキストリン誘導体の分子あたり結合した脂質基の平均数として表した。
生成したシクロデキストリン誘導体の分子あたりの、結合したスルフェート基および結合した脂質基の平均数の組成を表1にまとめる。
表1に与える結果から、本発明の方法を使用して調製された種々の溶液中に存在する、本発明の異なるCD誘導体の正確な分布が、以下の式を使用することにより算出できる:
生成したシクロデキストリン誘導体の%=P(X)・P(Y)・100
式中、X=CD分子あたりの実際のスルフェート基の数、そして
式中、e=自然対数の基本値(ln);
そして、
ここで平均脂質比率はN/2以下であり、そしてNは誘導体を得たシクロデキストリン分子あたりのヒドロキシル基の総数である時、
式中、Y=CD分子あたりの実際の脂質基の数、そして
式中、e=自然対数の基本値(ln);
または、平均脂質比率はN/2より大きく、そしてNは誘導体を得たシクロデキストリン分子あたりのヒドロキシル基の総数である時、
式中、Y=CD分子あたりの実際の脂質基の数、そして
式中、e=自然対数の基本値(ln);そして
式中、N=誘導体を得たシクロデキストリン分子あたりのヒドロキシル基の総数。
このように、実施例中上記のように、本発明の方法を使用することにより調製された各々の溶液中に存在する本発明の異なるCD誘導体の正確な分布を、以下の表2−21に説明する。
実施例2
上記実施例1に記載されたものと同じ様式で、CD誘導体の組成物を調製したが(そしてその化学組成を決定した)、以下の点が異なった:(1)無水ジメチルホルムアミド/無水ピリジン混合物は、無水ジメチルホルムアミド(4部)および無水ピリジン(3部)の4:3(容量/容量)混合物であった;(2)各280グラムの乾燥CD試料を、各2000mlの無水ジメチルホルムアミド/ピリジン混合物の試料中に溶解した;(3)ラウロイルクロライドおよびクロロスルホン酸の量は、以下の表22に説明する量に変えた:
実施例中、上記のように本発明の方法を使用して調製された各々の溶液中に存在する本発明の異なるCD誘導体の正確な分布を、上記実施例1に記載の式と同じ式を使用して決定し、その結果を以下の表23−25に説明する。
実施例3
上記実施例1に記載されたものと同じ様式で、CD誘導体の組成物を調製したが(そしてその化学組成を決定した)、以下の点が異なった:(1)ジメチルホルムアミドの代わりにN-メチルピロリジノンを溶媒として使用した;(2)無水N-メチルピロリジノン/無水ピリジン混合物は、無水N-メチルピロリジノン(5部)および無水ピリジン(2部)の5:2(容量/容量)混合物であった;(3)各280グラムの乾燥CD試料を各2000mlの無水N-メチルピロリジノン/ピリジン混合物の試料中に溶解した;および(4)ラウロイルクロライドおよびクロロスルホン酸の量は、以下の表26に説明する量に変えた:
実施例中、上記のように本発明の方法を使用することにより調製された各々の溶液中に存在する、本発明の異なるCD誘導体の正確な分布を、上記実施例1に記載の式と同じ式を使用して決定し、その結果を以下の表27−29に説明する。
実施例4
上記実施例1に記載されたものと同じ様式で、CD誘導体の組成物を調製したが(そしてその化学組成を決定した)、以下の点が異なった:(1)ジメチルホルムアミドの代わりにN-メチルピロリジノンを溶媒として使用した;(2)無水N-メチルピロリジノン/無水ピリジン混合物は、無水N-メチルピロリジノン(6部)および無水ピリジン(1部)の6:1(容量/容量)混合物であった;(3)各10グラムの乾燥CD試料を各35mlの無水N-メチルピロリジノン/ピリジン混合物の試料中に溶解した;および(4)ラウリルクロライドおよびクロロスルホン酸の量は、以下の表30に説明する量に変えた:
実施例中、上記のように本発明の方法を使用することにより調製された各々の溶液中に存在する本発明の異なるCD誘導体の正確な分布を、上記実施例1に記載の式と同じ式を使用して決定し、その結果を以下の表31−32に説明する。
実施例5
水は310gのβ-CD(ACROS)試料から、310gの試料を120℃で4時間加熱することにより除去し、約280gの乾燥CDを得た。
水は5:2(容量/容量)の無水N-メチルピロリジノン(5部)および無水ピリジン(2部)の混合物から、それらにモレキュラーシーブ(2A、独国、ダルムシュタットのMERCKによる)を加え、そして混合物を密閉容器中で、室温にて少なくとも48時間インキューベーションすることにより除去した。無水N-メチルピロリジノン/ピリジン混合物は、次に乾燥容器に無水混合物をデカントすることによりモレキュラーシーブから分離した。
乾燥CDの各々280グラムの試料を、次に各々2000mlの無水N-メチルピロリジノン/ピリジン混合物の試料に溶解した。
次にラウロイルクロライドを、各々の可溶化CD試料に以下の表33に説明する量で加え、そして反応混合物を60℃で6時間インキューベーションし、続いて15から22℃(室温)の間の温度で18時間インキューベーションした。このように、L−CD溶液を得た。
クロロスルホン酸を、以下の表33に説明する量で、上記のように調製した無水N-メチルピロリジノン/ピリジン混合物の各々の試料に加えた。次にこれらの各混合物を、表33に説明するような各L−CD溶液に加えた。このように得られた反応混合物を、15から22℃(室温)の間の温度で24時間インキューベーションした。
インキューベーション後、溶媒に(反応混合物中、1グラムのCDあたり)5gのTWEEN 80(ICI)および5gの超純水の両方を加えることにより、溶媒を反応混合物から除去した。次に2部(容量/容量)の超純水を、各々の混合物に加え、そして混合物を、10kD(キロダルトン)のカット-オフを有する再生化セルロース膜(HOECHST)を使用して、元の容量が回収されるまで限外濾過した。
2部(容量/容量)の超純水を回収された残渣に加え、続いて限外濾過する手順を、12回繰り返し、溶媒濃度が許容できるレベル内であることを確実にした。
このように、超純水中、CD誘導体にTWEEN 80を加えた水溶液が得られた。
得られたCD誘導体の化学組成を、実施例1に詳細に記載したように決定し、そして以下の表33にまとめる。
実施例中、上記のように本発明の方法を使用することにより調製された各々の溶液中に存在する本発明の異なるCD誘導体の正確な分布を、上記実施例1に記載の式と同じ式を使用して決定し、その結果を以下の表34−36に説明する。
実施例6
4.5グラムのβ-シクロデキストリン(ACROS)試料を、100mlの無水ジメチルホルムアミド(JANSSEN CHEMICA)および無水ピリジン(JANSSEN CHEMICA)の1:1(容量/容量)混合物に溶解し、次に混合物にモレキュラーシーブ(2A、独国、ダルムシュタットのMERCKによる)を加え、そして混合物を密閉容器中で、室温にて少なくとも48時間インキューベーションすることにより、水を除去した。無水混合物は、次に乾燥容器に無水混合物をデカントすることによりモレキュラーシーブから分離した。
次に6.6グラムのラウロイルクロライド(MERCK、独国)を、可溶化CD試料に加え、そして反応混合物を60℃で6時間インキューベーションし、続いて15から22℃(室温)の間の温度で18時間インキューベーションした。このように、L−CD溶液を得た。
0.6グラムのクロロスルホン酸(MERCK、独国)を、上記実施例1に記載のように調製した無水ジメチルホルムアミド/ピリジン混合物の10ml試料に加えた。次にこの混合物を、L−CD溶液に加えた。このように得られた反応混合物を、15から22℃(室温)の間の温度で24時間インキューベーションした。
インキューベーション後、60℃にて低圧(200ミリバール)で1−2時間蒸発させることにより、溶媒を反応混合物から一部除去した。さらに溶媒を、10,000ダルトンのカット-オフを有する再生化セルロース膜(SPECTRA/POR)を使用して、等張リン酸塩緩衝液(組成は実施例1に詳細に記載した)に対して徹底的に透析し、そして続いて超純水に対して濾液中に溶媒が検出されなくなるまで透析することにより除去した。透析溶液(PBSまたは超純水)および透析に使用した残渣の容量比を、10:1(容量/容量)より大きく維持した。透析法は、少なくとも10日間、透析溶液を少なくとも1日に1回交換して行った。乾燥生成物は、0.1ミリバール未満の内部圧および-25℃未満の冷却トラップで、残渣を室温で凍結乾燥することにより得た。
次に得られたCD誘導体の化学組成物は、Hilgersら、VACCINE 12,653-660頁(1994)に記載のように、シクロデキストリン含量、結合したスルフェート含量、総脂質含量、遊離脂質含量および結合した脂質含量(総脂質含量から遊離脂質含量を引いて算出)を測定することにより決定した。
CD誘導体の組成物を、生成したシクロデキストリン誘導体分子あたり結合したスルフェート基の平均数、および生成したシクロデキストリン誘導体分子あたり結合した脂質基の平均数として表した。これに関して、算出した結合脂質基の平均数は、7.35結合脂質基/CD分子と決定され、そして算出した結合スルフェート基の平均数は、1.4結合スルフェート基/CD分子と決定された。
SL−CD誘導体の1%(重量/容量)溶液は、得られた約1グラムのCD誘導体を、約20mlのメチル-tert-ブチルエーテル(MERCK)の最少容量中に溶解し、2mlのTWEEN 80を加え(加えたCD誘導体1グラムあたり)、そしてtertメチル-ブチルエーテルを高温(約60℃)および減圧(80ミリバール)で、TWEEN 80中にSL−CD誘導体の粘稠溶液が得られるまで蒸発させることにより調製した。
1グラムのSL−CD誘導体あたり10mlの水をゆっくりと加えた。その後、適当容量のPBS、およびスクワラン(ALDRICH)または大豆油またはヘキサデカン(SIGMA)のいずれかを各々の試料に加えた。混合物をミクロ流動化剤(MICROFLUIDICS社、米国)を用いて、2または3μmよりも大きい油滴が顕微鏡(1000倍)で観察されなくなるまで乳化した。mlあたり10mgのSL−CD、20mgのTWEEN 80、および80mgのスクワラン、大豆油またはヘキサデカンのいずれかをを含有する乳液を、4℃で使用するまで保存した。
ワクチンは、1容量の抗原と1容量のアジュバントを混合することにより調製した。抗原はVaccine 12,P653-660およびVaccine 12,P661-665(1994)に記載されているように調製した。異なる抗原の2つの溶液を使用した:溶液Iはmlあたり:10μgの不活性化インフルエンザウイルスMRC-11(SOLVAY DUPHAR)および1000μgのOVA(SIGMA)を含み、そして溶液IIはmlあたり:4.4μg/mlの不活性化インフルエンザウイルス、A/ブタ株(SOLVAY DUPHAR)、4.0μgの不活性化インフルエンザウイルス、MRC-11株(SOLVAY DUPHAR)、2.0μgの不活性化インフルエンザウイルス、X-79株(SOLVAY DUPHAR)、および108TCID50の不活性化仮性狂犬病ウイルス(SOLVAY DUPHAR)を含んだ。
各々体重約20グラムの、メスの8−10週齢のNMRIマウス(CHARLES RIVER、独国)は、足の肉趾に0.025mlのワクチンを注射することにより免疫化され、そして抗体力価を3週間後に測定した。
抗体力価は、幾何級数的手段により表した(2log±SEM)。抗体力価の分析は、すでにVaccine 12,p653-660(1994)に記載のような、有効性に関する基準を使用して標準試験により行った。
スチューデント試験は、結果の統計的意味を分析するために行い、そしてP<0.05が有意であると考えた。
アジュバント組成物は、マウスを対象として2つの独立した実験で試験した。
実験結果を、以下の表37にまとめる。
記号表
n=検体数
SEM=標準偏差
SL−CD/S/W=水中のスクワラン中のSL−シクロデキストリン誘導体
SL−CD/大豆油/W=水中の大豆油中のSL−シクロデキストリン誘導体
全てのSL−CD誘導体/油/水乳液は、インフルエンザウイルス、MRC-11株およびOVAに対して、体液性の反応を増大させる。
実施例7
8−10週齢のブタの検体を、最終的に、問題のウイルス抗原に対する結果としての抗体の存在について試験し、そして検出し得る抗体力価をすでに持つ検体は排除した。
本発明のSL−CD誘導体を、上記実施例6に記載のように合成した。
次にSUVAXYN O/W乳剤(SOLVAY DUPHAR)として販売されている水中鉱物油の乳剤を得、そして水中スクワランの乳剤中のSL−CD誘導体の組成物は、に上記実施例6に記載のように調製した。
アジュバント組成物を含むワクチンも、上記実施例6に記載のように調製した。
水中スクワラン、水中鉱物油のSL−CD誘導体の組成物、およびアジュバント無しの組成物を、不活性化した仮性狂犬病ウイルスおよび不活性化されたインフルエンザウイルスMRC-11株およびA/ブタを抗原として有するブタの検体について、それらのアジュバント効果を試験した。動物を2回免疫化し(0週および3週)、そして抗体の力価は第2回目の注射後3週間日(6週)に測定した。
これらの実験結果を、以下の表38にまとめる。
記号表
SEM=標準偏差
SL−CD/S/W=水中のスクワラン中のSL−シクロデキストリン誘導体
PRV対する抗体(抗−PRV)は、水中−スクワラン中−SL−CD誘導体(SL-CD/スクワラン/水)乳液の使用により増加した。測定された抗体力価は、市販製品中で使用された水中鉱物油により得られた力価に匹敵するか、またはそれより高かった。A/ブタおよびMRC-11に対する抗体反応も、水中−スクワラン中−SL−CD誘導体(SL-CD/スクワラン/W)および水中鉱物油の組成物により増加した。
実施例8
アジュバント効果以外に、ワクチンの評価に重要な他の特性がある。中でも、局所反応重要な観点であり、ならびに注射部位での特定の反応は特定の動物種で一般的に受け入れられている。局所毒性は、ワクチンの注射後にマウスの足の肉趾の膨張後、インビボで試験した。この方法は大変感受性が高いことが示された。
本発明のSL−CD誘導体を、上記実施例6に記載のように合成した。
水中スクワラン、水中大豆油、および水中ヘキサデカンの水中油乳剤中のSL−CD誘導体組成物は、上記実施例6に記載のように調製した。
アジュバント組成物を含有するワクチンも、上記実施例6に記載のように調製した。
6匹のマウス群を、後部左足の肉趾に皮下注射することにより、25μlのワクチンを用いて処置した。ワクチンは、1mlのPBSあたり10μgのMRC-11および1mgのオブアルブミン(OVA)を含有する1容量の抗原溶液、および1容量のアジュバントを含んだ。
足の肉趾の厚さは、注射の1日前、および注射後数日の間隔で、この目的に特別にユトレヒト大学(ユトレヒト、オランダ)で特別に開発された半−電気的デバイスにより測定した。この装置の精度は、約0.02mmである。
膨張は処置前の足の肉趾の厚さ、および処置後の足の肉趾の厚さを引くことにより算出し、そのような厚さを0.01mmで表す。
結果を以下の表39および40にまとめる:
記号表
SL−CD/S/W=水中のスクワラン中のSL−シクロデキストリン誘導体
SL−CD/大豆油/W=水中の大豆油中のSL−シクロデキストリン誘導体
記号表
SL−CD/S/W=水中のスクワラン中のSL−シクロデキストリン誘導体
SL−CD/大豆油/W=水中の大豆油中のSL−シクロデキストリン誘導体
SL−CD/ヘキサデカン/W=水中のヘキサデカン中のSL−シクロデキストリン誘導体
上記の表から、異なる油中に含まれるSL−CDのリアクトジェニシティーは、大変低いか、または無かった。スクワランおよびヘキサデカン中のSL−シクロデキストリン誘導体含有乳剤は、注射後1または2日についていくらか膨潤が際立ったが、大豆油中のSL−シクロデキストリンは、目に見える顕著な反応が無かった。
リアクトジェニシティー、すなわち、マウスで試験した局所毒性は、油の種類の機能に顕著な効果を示している。
実施例9
本発明のSL−CD誘導体を、上記実施例6に記載のように合成した。
水中スクワラン、水中大豆油、および水中ヘキサデカンの水中油乳剤中のSL−CD誘導体組成物は、上記実施例6に記載のように調製した。
乳剤の安定性は、組成物を一定期間、高温に暴露することによりインビトロで試験した。一般的に、乳剤は高温で安定性が低く、そして高温でのこの試験は、低温で長期間の挙動に関する兆候を与えるものと考えた。
乳剤の安定性は37℃で決定した。0.01(重量/容量)%のチメロサール(SIGMA)を含んで成る5mlの乳剤の滅菌アリコートを、37℃でインキューベーションし、そして油滴の形成、油相の出現および他の変化を裸眼で毎日、乳剤を観察することにより確認した。
結果を以下の表41にまとめる:
記号表
SL−CD/S/W=水中のスクワラン中のSL−シクロデキストリン誘導体
SL−CD/大豆油/W=水中の大豆油中のSL−シクロデキストリン誘導体
SL−CD/ヘキサデカン/W=水中のヘキサデカン中のSL−シクロデキストリン誘導体
+=白い均質な乳剤、裸眼では油滴は見られない
±=裸眼で見える液体相について、小さい油滴
±/+=±と+との間
本発明のSL−CD誘導体は、スクワラン、大豆油およびヘキサデカンの乳剤中に包含された時に注目すべき安定性を有し、37℃で53日以上安定なままである。
明らかに、本発明の基本的精神から逸脱することなく、多くの変更態様を作成できる。したがって、当業者は添付の請求の範囲内で、本明細書に特に記載されたもの以外の本発明を実施できると考えるだろう。
Claims (13)
- 油と水のエマルシヨン中にシクロデキストリン誘導体を含んでなるアジュバント組成物において、該シクロデキストリン誘導体が、少なくとも1個、しかしN−1個以下の少なくとも8個の炭素原子の線状炭化水素鎖基であって、アルキルアシルおよびアルケニルアシルから選ばれる基と、少なくとも1個、しかしN−1個以下のスルフェート基により置換されており、かつ、線状炭化水素基とスルフェート基を合わせた総数がN個を越えず、さらにNは該誘導体の出発原料であるシクロデキストリンのヒドロキシル基の数である、ことを特徴とするアジュバント組成物。
- Nが18、21または24のいずれかである、ことをさらに特徴とする請求項1に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体が少なくとも1個、しかし13個以下のスルフェート基を有する、ことをさらに特徴とする請求項1に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体の線状炭化水素鎖基がアルケニルアシル基である、ことを特徴とする請求項1に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体の線状炭化水素鎖基がアルキルアシル基である、ことを特徴とする請求項1に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体の線状炭化水素鎖基が、一般式-OC(=O)-(CH2)n-CH3(式中、nは少なくとも6である)および/または-OC(=O)-(CH2)m-CH=CH-(CH2)m-CH3(式中、mは少なくとも6である)を有する基である、ことをさらに特徴とする請求項1に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体の線状炭化水素鎖基が、一般式-OC(=O)-(CH2)n-CH3(式中、nは6から24の間である)を有する基である、ことをさらに特徴とする請求項5に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体の線状炭化水素鎖基が、式-OC(=O)-(CH2)10CH3を有する基である、ことをさらに特徴とする請求項7に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体の線状炭化水素鎖基が、式-OC(=0)-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3を有する基である、ことをさらに特徴とする請求項6に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体のスルフェート基が-OSO3R(ここで、Rは一価のカチオンである)である、ことをさらに特徴とする請求項1に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体のスルフェート基のRの少なくとも1つがH+、Na+、K+、Li+および/またはNH4 +からなる群より選ばれる、ことをさらに特徴とする請求項10に記載のアジュバント組成物。
- シクロデキストリン誘導体がヒドロキシル基を有し、かつ、線状炭化水素鎖基、スルフェート基およびヒドロキシル基を合わせた総数がNを越えず、そしてさらにNは該誘導体の出発原料であるシクロデキストリンのヒドロキシル基の数である、ことをさらに特徴とする請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 抗原と請求項1〜12のいずれかに記載のアジュバント組成物を含んでなるワクチン組成物。
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EP2062594A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-27 | Wyeth Farma, S.A. | Bluetongue virus vaccine and immunogenic compositions, methods of use and methods of producing same |
US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
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US9120859B2 (en) | 2012-04-04 | 2015-09-01 | Zoetis Services Llc | Mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
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UA114503C2 (uk) | 2012-04-04 | 2017-06-26 | Зоетіс Сервісіз Ллс | Комбінована вакцина pcv та mycoplasma hyopneumoniae |
CA2943263C (en) | 2012-12-20 | 2018-12-04 | Pfizer Inc. | Glycoconjugation process |
ES2685894T3 (es) | 2013-03-08 | 2018-10-15 | Pfizer Inc. | Polipéptidos de fusión inmunogénicos |
RU2662968C2 (ru) | 2013-09-08 | 2018-07-31 | Пфайзер Инк. | Иммуногенная композиция против neisseria meningitidis (варианты) |
WO2015048115A1 (en) | 2013-09-25 | 2015-04-02 | Zoetis Llc | Pcv2b divergent vaccine composition and methods of use |
CN104013955B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-02-24 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种不含表面活性剂的水包油乳液及其用途 |
CN104086676B (zh) * | 2014-07-18 | 2017-01-25 | 江苏省农业科学院 | 一种环糊精酯化衍生物、制备方法及其应用 |
JP6765371B2 (ja) * | 2014-07-24 | 2020-10-07 | リーテファックス ベーフェー | アジュバント |
EP3270959A1 (en) | 2015-02-19 | 2018-01-24 | Pfizer Inc | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
PE20180172A1 (es) | 2015-05-04 | 2018-01-22 | Pfizer | Conjugados proteina-polisacarido de estreptococo grupo b, metodos para producir conjugados, composiciones inmunogenas que comprenden conjugados y sus usos |
US10751402B2 (en) | 2016-11-09 | 2020-08-25 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions and uses thereof |
SG11201906519RA (en) | 2017-01-31 | 2019-08-27 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
CN106928378A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-07 | 中国药科大学 | 一种十二酰基‑β‑环糊精的制备方法和用于色氨酸手性拆分的聚砜膜的制备方法 |
CA3093709C (en) | 2018-03-16 | 2024-03-26 | Zoetis Services Llc | Peptide vaccines against interleukin-31 |
US20230321212A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-10-12 | Pfizer Inc. | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3565887A (en) * | 1968-05-15 | 1971-02-23 | Corn Products Co | Unsaturated and long chain esters of cyclodextrin |
US4247535A (en) * | 1979-11-05 | 1981-01-27 | American Cyanamid Company | Modified cyclodextrin sulfate salts as complement inhibitors |
US5760015A (en) * | 1988-01-19 | 1998-06-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof |
US5658894A (en) * | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
EP0518930A4 (en) * | 1990-03-02 | 1993-09-15 | Australian Commercial Research & Development Limited | Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications |
FR2672496B3 (fr) * | 1990-07-18 | 1993-05-28 | Vacsyn France Sa | Compositions a base de substances hydrophobes, solubilisables dans un solvant aqueux, leur procede d'obtention, et leurs utilisations notamment dans le domaine pharmaceutique. |
US5180716A (en) * | 1990-08-01 | 1993-01-19 | The Regents Of The University Of California | Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs |
IT1242214B (it) * | 1990-11-13 | 1994-03-03 | Emo Chiellini | Derivati polifunzionali delle ciclodestrine |
JP2556236B2 (ja) * | 1991-08-29 | 1996-11-20 | 田辺製薬株式会社 | β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 |
CA2085827C (en) * | 1991-12-23 | 2003-10-14 | Lucas A. T. Hilgers | Adjuvant composition containing synthetic hydrophobic lipopolysaccharide |
WO1993017711A1 (en) * | 1992-03-11 | 1993-09-16 | Australian Commercial Research & Development Limited | New cyclodextrins and new formulated drugs |
DE4220734A1 (de) * | 1992-06-25 | 1994-01-05 | Puetter Medice Chem Pharm | Lipophile Cyclodextrinpolymere |
US5464827A (en) * | 1994-06-20 | 1995-11-07 | American Home Products Corporation | Esterified polyanionic cyclodextrins as smooth muscle cell proliferation inhibitors |
BE1008978A5 (fr) * | 1994-12-27 | 1996-10-01 | Solvay | Adjuvants pour vaccins. |
-
1994
- 1994-12-27 BE BE9401174A patent/BE1008978A5/fr active
-
1995
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