KR20010043841A - 소수성기(疎水性基)함유다당류의 집합체의 형성방법 - Google Patents

소수성기(疎水性基)함유다당류의 집합체의 형성방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010043841A
KR20010043841A KR1020007013303A KR20007013303A KR20010043841A KR 20010043841 A KR20010043841 A KR 20010043841A KR 1020007013303 A KR1020007013303 A KR 1020007013303A KR 20007013303 A KR20007013303 A KR 20007013303A KR 20010043841 A KR20010043841 A KR 20010043841A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrophobic group
group
aggregate
polysaccharide
homogenizer
Prior art date
Application number
KR1020007013303A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100396016B1 (ko
Inventor
호소타니류조
하야시아키오
나카노요시오
Original Assignee
우노 마사야스
니혼유시 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우노 마사야스, 니혼유시 가부시기가이샤 filed Critical 우노 마사야스
Publication of KR20010043841A publication Critical patent/KR20010043841A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100396016B1 publication Critical patent/KR100396016B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0018—Pullulan, i.e. (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-glucan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B33/00—Preparation of derivatives of amylose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B35/00—Preparation of derivatives of amylopectin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

본 발명은, 수중에서 소수성기(疎水性基)함유다당류의 집합체를 형성시키는 방법에 있어서, 소수성기하유다당류를 물에 팽윤시킨 후, 이 팽윤액을 균질기에 의해 9.8∼∼490㎫(100∼5000kgf/㎠)의 압력으로 분산처리하여, 이에 의해 안정되고 균질인 소수성기함유다당류의 집합체를 간편하고 또한 대량으로, 더구나 단시간에 형성하는 것이 특징인 것이다.

Description

소수성기(疎水性基)함유다당류의 집합체의 형성방법{METHOD OF FORMING AGGLOMERATES OF POLYSACCHARIDE WITH HYDROPHOBIC GROUPS}
다당류에 소수성기가 결합한 고분자체인 소수성기함유다당류는, 의약물을 함유하는 약물운반체를 피복하는 피복재료 등의 의료용 재료로서 사용되고 있다. 예를 들면, 리포솜마이크로캡슐, 마이크로스페어, O/W에 멀션 및 적혈구고스트 등의 약물운반체를 소수성기함유 다당류에 의해 피복한 다당류피복운반체는, 이 운반체에 포함되어 있는 의약품의 자연유출이 억제되는 외에, 운반체의 세포특이적 이행율이 향상되는 것이 알려져 있다.
최근, 약물운반체로서 리포솜 및 O/W에멀션이 유망하다고되어 있으나, 이들의 약물운반체를 다당류에 의해 피복함으로써, 생체내외에 있어서의 약물운반체의 화학적·물리적안정성이 향상되고, 또 특정의 세포군에 대한 표적지향성도 발휘되는 일이 보고되고 있다(Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 791-796(1989). 또, 리포솜을 다당류에 의해 피복함으로써, 리포솜이 물리적으로 안정화하는 것이 보고되고 있다(Drug Delivery ststem, 5,261(1990)).
또, 소수성기함유다당류는 단백질 및 소수성이 높은 화합물과 상호작용하여, 그들을 포매(包埋)하는 것이 보고되어 있다(Chem. Lett., 1263(1991)). 이 문헌에는, 소수성기함유다당류의 집합체와, 여러 가지의 구형상단백질을 실온에서 혼합함으로써, 단백질이 소수성기함유다당류의 집합체에 결합하고, 복합체가 형성되는 것이 기재되어 있다. 또 소수성기함유다당류의 집합체는 과잉의 단백질존재하에 있어서도 안정하다는 것이 기재되어 있다.
또, 소수성기함유다당류와 항원(抗原)을 함유하는 왁찐제제도 알려져 있다(WO98/09650호).
또, 소수성기함유다당류의 집합체와 항원을 실온에서 혼합한 후, 겔크로마토그래프법으로 처리함으로써, 소수성기함유다당류와 항원과의 복합체를 단리(單離), 정제할 수 있는 것도 알려져 있다(Macro molecules., 7654(1994)).
그런데, 아키요시씨 들은, Macromolecules., 3062(1993)에 있어서, 다음의 것을 발표하고 있다. 즉, 소수화고분자는 희박수용액속에서, 분자내 또는 분자간에서 소수기가 자기회합하여, 결과적으로 고분자가 회합한 집합체를 형성한다. 특히 소수성기함유다당류는, 희박수용액속에서 여러 분자가 자발적으로 회합해서 나노오더사이즈의 비교적 단분산(單分散)한 집합체미립자를 형성한다. 전자현미경관찰에 의해, 비교적 단분산된 구형상의 나노미립자가 형성되어 있는 것이 확인되어 있다. 이와 같은 나노오더사이즈의 비교적 단분산된 소수성기함유다당류의 집합체는, 수중에서 분산하고 있으나 무색투명한 액이며, 장시간 정치(靜置)해도 탁함이나 침전은 생성하지 않고, 육안으로는 수용액으로 보인다.
소수성기함유다당류를 물에 의해 팽윤(澎潤)시킨후, 이 팽윤액을 호모믹서 등으로 교반하였을 경우는, 백탁형상의 분산액을 얻을 수 있다. 이와 같은 백탁형상의 분산액은, 소수성기함유다당류의 일부는 나노오더사이즈의 집합체를 형성하고 있으나, 이와 같은 집합체를 형성하고 있지않는 것도 혼재하고 있고, 이들은 여러 가지 크기의 덩어리로서 존재하고 있다. 이와 같은 나노오더사이즈의 집합체보다도 큰 덩어리가 혼재하고 있는 백탁액을 의료용재료로서 사용하였을 경우, 예를 들면 드랙딜리버리시스템(DDS)의 재료로서 사용해서 정맥속에 투여하였을 경우, 상기 덩어리에 의해서 혈전이 발생한다. 한편, 소수성기함유다당류가 균일하게 나노오더사이즈의 집합체를 형성하고 있는 무색투명한 액을 사용한 경우에는, 혈전이 발생할 염려는 없다. 따라서, 소수성기함유다당류를, 각종 약물이나 단백질과 복합체를 형성시키는 의료용 재료 등으로 사용하기 위해서는, 수중에 용해(무색투명한 상태로 분산)하고 있는 소수성기함유다당류의 집합체가 필요하게 된다.
종래, 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법으로서, 1) 희박조건하에서 소수성기함유다당류를 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해한 후, 이 용액을 물에 의해서 투석하는 방법, 2) 수중에서 소수성기함유다당류를 팽윤시킨 후, 이 팽윤액을 초음파처리하는 방법(Macromole cules., 3062(1993), WO98/09650호)이 알려져 있다.
그러나, 공업적으로 소수성기함유다당류의 집합체를 대량으로 제조하는데는, 상기 종래의 형성방법으로는 매우 곤란하다. 먼저 종래의 투석법에 있어서는, 1) 대량처리가 가능한 투석설비가 필요하다. 2) 방대한 양의 물이 필요하다. 3) 처리에 장시간을 요하는 등의 문제점이 있다. 또 종래의 초음파처리법에 있어서는, 1) 1회로 처리할 수 있는 초음파처리량이 적다. (20 조사효율, 조사시간의 제어가 어렵고, 안정해서 단분산된 집합체를 얻을 수 없으므로, 로트편차가 크다. (3) 조사칩의 열악화에 의해 금속편 등이 혼입하는 경우가 있는 등의 문제점이 있다.
이상과 같은 배경으로부터, 종래의 투석법이나 초음파처리법으로는 소수성기함유다당류의 집합체의 대량제조가 곤란하다. 이 때문에, 소수성기함유다당류의 집합체의 보다 간편한 형성방법이 요망되고 있으나, 상기의 투석법 및 초음파처리법이외에, 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법은, 지금까지 알려져 있지 않다.
그런데, 물과 오일의 유화(乳化)에는 균질기가 사용되고 있으나, 소수성기함유다당류의 집합체의 형성에 사용된 예는 지금까지 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은, 상기 종래의 문제점을 해결하기 위해서 로트편차나 불순물 등의 혼입이 없고, 이 때문에 안정해서 균질인 소수성기함유다당류의 집합체를 형성할 수 있는 동시에, 간편하고 대량으로, 또한 단시간에 형성할 수 있는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법을 제안하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 소수성기함유다당류의 팽윤액을 고압 균질기를 사용해서 분산시킴으로써, 소수성기함유다당류의 집합체가 간편하고 대량으로, 또한 단시간으로 얻게되는 식견을 얻어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 다음의 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법이다.
(1) 수중에서 소수성기함유다당류의 집합체를 형성시키는 방법에 있어서, 소수성기함유다당류를 물에 팽윤시킨 후, 이 팽윤액을 균질기에 의해 9.8∼490㎫(100∼5000kgf/㎠)의 압력으로 분산처리하는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법.
(2) 균질기가 고압균질기인 상기 (1)기재의 형성방법.
(3) 균질기가, 9.8∼490㎫(100∼5000kgf/㎠)의 압력으로 가압하는 팽윤액을 오리피스로부터 체임버내에 분사해서 분산처리하는 고압균질기인 상기(1)기재의 형성방법.
(4) 소수성기함유다당류의 집합체는, 집합체의 입자직경이 10∼30㎚, 소수성기함유다당류의 회합수가 3∼20개인 상기 (1)∼(3)의 어느 하나에 기재된 형성방법.
(5) 소수성기 함유다당류는, -XH기[식중, X는 산소원자 또는 NY에 의해 표시되는 함질소기(여기서, Y는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 탄화수소기이다.)]를 가진 다당류에 있어서, 그 다당류를 구성하는 당단위 100개당, 0.1∼10개의 -XH기가, 하기식(1)
[식중, X는 상기 X와 동일하다. R1은 탄소수 1∼50의 탄화수소기, R2는 탄소수 12∼50의 탄화수소기 또는 스테릴기를 표시한다.]
로 표시되는 소수성기에 의해 치환된 소수성기함유다당류인 상기 (1) 내지 (4)의 어느하나에 기재된 형성방법.
(6) 소수성기에 의해 치환되는 앞의 다당류가 풀루란, 아밀로펙틴, 아밀로오스, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로우스, 히드록시에틸 덱스트란, 만난, 레반, 이눌린, 키틴, 키토산, 크실로글루칸 및 수용성셀룰로우스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상인 상기 (5)기재의 형성방법.
본 발명은, 소수성기함유다당류의 집합체(會合體)의 형성방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1-1의 결과를 표시한 그래프이고, 풀루란-콜레스테롤 유도체(CHP)의 고압균질기처리전 및 처리후의 SEC분석결과의 차트.
도 1(a)는 CHP의 고압균질기처리전, 도 1(b)는 처리후의 SEC분석결과의 차트. 세로축은 시차굴절계의 강도(단위없음)(이하, 동일).
도 2는 실시예 1∼2 내지 1∼5의 결과를 표시한 그래프.
도 2(a)는 실시예 1-2, 도 2(b)는 실시예 1-3, 도 2(C)는 실시예 1-4, 도 2(d)는 실시예 1-5의 고압균질기처리후의 SEC분석결과의 차트.
도 3은 비교예 1의 결과를 표시한 그래프이고, 투석후의 SEC분석결과의 차트.
도 4는 풀루란(분자량 10.8만) 및 CHP의 SEC분석결과의 차트.
도 4(a)는 풀루란(분자량 10.8만)의 SEC분석결과, 도 4(b)는 CHP의 SEC분석결과, 도 4(c)는 CHP의 집합체의 SEC분석결과의 차트.
도 5는 CHP(농도 0.2중량%)를 소정시간 초음파처리한 후의 SEC분석결과도.
도 6은 비교예 2의 결과를 표시한 그래프이고, CHP의 초음파처리후 및 고압균질기에 의해 리한후의 SEC분석결과의 차트.
도 6(a)는 CHP의 초음파처리후의 SEC분석결과, 도 6(b)는 도 6(a)의 초음파처리액을 고압균질기에 의해 처리한 후의 SEC분석결과의 차트.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명에 있어서 사용되는 소수성기함유다당류는, 소수성기를 가진 다당류이면 특히 한정되지 않으나, 다음의 소수성기함유다당류가 바람직하다. 즉, -XH기[식중, X는 산소원자 또는 XY로 표시되는 함질소기(여기서, Y는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 탄화수소기이다.)]를 가진 다당류에 있어서, 그 다당류를 구성하는 당단위 100개당, 0.1∼10개, 바람직하기는 0.1∼6개의 -XH기가, 상기식(1)로 표시되는 소수성기에 의해 치환된 소수성기함유다당류가 바람직하다.
상기 식(1)에 있어서 R1로 표시되는 탄소수 1∼50의 탄화수소기로서는, 에틸렌기, 부틸렌기, 헥사메틸렌기, 디페닐메탄기 등을 들 수 있다.
상기 식(1)에 있어서 R2로 표시되는 탄소수 12∼50의 탄화수소기 또는 스테릴기로서는, 라우릴기, 미리스틸기, 세틸기, 스테아릴기, 콜레스테릴기, 스티그마스테릴기, β-시토스테릴기, 라노스테릴기, 에르고스테릴기 등을 들 수 있다.
상기 식(1)로 표시되는 소수성기를 가진 소수성기함유다당류에 있어서, 소수성기에 의해 치환되기 전의 다당류(이하, 치환전의 다당류라는 경우가 있다)로서는 천연 또는 반합성의 다당류를 들 수 있다.
바람직한 치환전의 다당류로서는, 풀루란, 아밀로펙틴, 아밀로오스, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로우스, 히드록시에틸덱스트란, 만난, 레반, 이눌린, 키틴, 키토산, 크실로글루칸 및 수용성 셀룰로우스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상의 것을 들 수 있다. 이들중에서는 풀루란, 만난, 크실로글루칸, 아밀로펙틴, 아밀로오스, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로우스 등이 바람직하다. 또 키틴, 일부의 탈아세틸화된 키틴, 키토산 등의 질소원자를 함유하는 다당류도 바람직하다. 이들 다당류는 1종단독으로 사용할 수도 있고, 2종이상을 조합해서 사용할 수도 있다.
상기 식(1)로 표시되는 소수성기를 가진 소수성기함유다당류는, 널리 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 제 1단계반응으로서, OCN-R1-NCO(식중, R1은 탄소수 1∼50의 탄화수소기이다.)로 표시되는 디이소시아네이트화합물과, R2-OH(식중, R2는 탄소수 12∼50의 탄화수소기 또는 스테릴기이다.)로 표시되는 탄소수 12∼50의 수산기함유탄화수소 또는 스테롤을 반응시켜서, 탄소수 12∼50의 수산기함유탄화수소 또는 스테롤이 1분자반응한 이소시아네이트기함유소수성화합물을 제조하고, 제 2단계반응으로서, 상기 제 1단계반응으로 얻게된 이소시아네이트기함유소수성화합물과 상기 치환전의 다당류를 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 제 1단계의 반응에서 사용하는 디이소시아네이트화합물(OCN-R1-NCO)의 구체적인 것으로서는, R1이 에틸렌기인 에틸렌디이소시아네이트, 부틸렌기인 부틸렌디이소시아네이트, 헥사메틸렌기인 헥사메틸렌디이소시아네이트, 디페닐메탄기인 디페닐메탄디이소시아네이트 등을 들 수 있다.
상기 제 1단계의 반응에서 사용하는 탄소수 12∼50의 수산기함유탄화수소(R2-OH)로서는, 예를 들면 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 아라키닐알콜, 도코산올, 펜타고산올, 헥사코산올, 옥타코산올 등의 알콜유래의 수산기함유탄화수소기를 들 수 있다. 이들 중에서는, 입수가 용이한 것으로써, 탄소수 12∼35, 특히 12∼20의 알콜이 바람직하다. 또 스테롤(R2-OH)로서는, 예를 들면 콜레스테롤, 스티그마스테롤, b-시토스테롤, 라노스테롤, 에르고스테롤 등을 들 수 있다.
상기 2단계의 반응의 일예를, 하기의 반응식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 표시한다. 하기반응식에서는, 치환전의 다당류로서 풀루란을 사용하고 있다. 하기 반응식(Ⅰ)에서는, 식(2)에 의해 표시되는 디이소시아네이트화합물과, 식(3)에 의해 표시되는 스테롤을 반응시켜서, 식(4)에 의해 표시되는 스테아릴이소시아네이트를 제조한다. 이 반응에서는, 통상 식(5)에 의해 표시되는 스테롤 2량체가 부생성물로서 생성한다. 반응식(Ⅱ)에서는, 반응식(Ⅰ)에 의해 얻게된 식(4)에 의해 표시되는 스테아릴이소시아네이트와, 식(6)에 의해 표시되는 풀루란을 반응시켜, 식(7)에 의해 표시되는 다당류스테롤유도체(소수성기함유다당류)를 제조한다.
상기 반응에 의해 얻게되는 소수성기함유다당류는, 침전, 원심분리 등의 널리 알려진 방법에 의해 정제할 수 있다. 또 정제에 의해, 식(5)로 표시되는 스테롤 2량체(부생물)를 제거할 수 있다. 상기 식(1)에 의해 표시되는 소수성기를 가진 소수성기함유다당류 및 그 제조방법은, 일본국 특개평 3-292301호, Macromolecules., 3062(1993)등에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 형성방법은, 하기의 공정[1] 및 [2]에 의해 행할 수 있다.
공정 [1]
소수성기함유다당류에 물을 가하여 팽윤시킨다.
공정 [2]
상기 공정[1]에 의해 얻게된 평윤액을 균질기에 의해, 9.8∼490㎫ (100∼5000kgf/㎠)의 압력에 의해 분산처리한다. 이 공정[2]의 분산처리는 2회이상 행할 수도 있고, 여러번 반복함으로써 집합체의 분산상태는 더욱 안정화한다.
이하, 본 발명의 형성방법을 더욱더 상세히 설명한다.
상기 공정[1]에 있어서 사용하는 물의 량은, 소수성기함유다당류에 대해서 30∼10000중량배, 바람직하기는 100∼1000중량배인 것이 바람직하다. 30중량배 미만에서는 소수성기함유다당류가 겔상태로 되기 때문에 바람직하지 않다. 또 10000중량배를 초과하면, 집합체의 형성효율이 나빠지기 때문에 바람직하지 않다. 팽윤을 행하는 수온은 특히 제한되지 않으나, 0∼100℃, 바람직하기는 10∼50℃인 것이 바람직하다.
얻게된 팽윤액은, 교반기에 의해 교반한 후, 다음공정[2]에 제공하는 것이 바람직하다. 이때 사용하는 교반기로서는, 마그네틱스터러, 호모믹서 등을 들 수 있다. 이들중에서는 호모믹서가 바람직하다. 교반기의 회전수 및 교반시간등은 특히 제한되지 않으나, 회전수는 100∼15000rpm, 교반시간은 30초∼180분간으로 하는 것이 바람직하다. 팽윤액을 상기 교반기에 의해 교반한 교반액은 백탁(白濁)한 분산액이며, 잠깐 정치하면, 침전이 발생한다.
상기 공정[2]에 있어서 사용하는 균질기는, 공정[1]의 팽윤액을 9.8∼490㎫(100∼5000kgf/㎠), 바람직하기는 98∼294㎫(1000∼3000kgf/㎠)의 압력으로 분산처리 할 수 있는 균질기이다. 이와 같은 균질기로서는, 시판되고 있는 고압균질기를 사용할 수 있다. 고압균질기는, 고압력에 의해 전단력, 충돌력 및 캐비테이션(압력강하)를 발생시켜, 이들의 힘에 의해 유화(乳化) 또는 미세분산시키는 것을 목적으로 하는 장치이다.
이와 같은 고압균질기를 사용하였을 경우, 구체적으로는 다음과 같이 해서 소수성기함유다당류의 집합체를 형성시킬 수 있다. 먼저, 팽윤액을 상기 압력으로 가압하고, 이 가압한 팽윤액을 오리피스로부터 체임버내에 분산해서 캐비테이션(압력강하)을 발생시킨다. 이에 의해, 분사된 팽윤액은 가속되고, 체임버내에서 팽윤액끼리, 및 팽윤액과 벽과의 강한 충돌이 일어난다. 이때 받는 충동력 및 전단력에 의해, 소수성기함유다당류가 수중에 미세분산되어, 소수성기함유다당류의 집합체가 형성된다.
이와 같이 해서 얻게되는 처리액은 무색투명한 액이며, 장시간 정치해도 탁함이나 침전이 발생하지 않는 분산액(이하, 수용액이라고 하는 경우도 있다)이다.
고압균질기에 의한 분산처리는 1회라도 되고, 또 2회이상 반복하여 행할 수도 있다. 또 고압균질기에 의한 처리는 배치식으로 행할 수도 있고, 연속식으로 행할 수도 있다. 고압균질기에 의한 처리회수는, 소수성기함유다당류의 종류, 그 소수기의 치환도, 수분산액중의 농도, 및 고압균질기의 처리압력 등에 크게 의존하므로, 일률적으로는 말할수 없으나, 통상 5회의 처리를 행하면, 비교적 단분산으로 안정된 집합체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 소수성기함유다당류가 풀루란-콜레스테롤유도체이고, 이 유도체의 콜레스테롤의 치환도가 단당 100개당 1.2개, 수분산액중의 농도가 0.2중량%, 고압균질기의 처리압력이 98㎫(1000kgf/㎠)의 경우, 고압균질기에 의한 분산처리를 3회반복함으로써, 탁함이나 침전을 발생하지 않는 안정된 집합체를 형성시킬 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 고압균질기의 구체적인 것으로서는, 마이크로플루이다이저(마이크로플루이덱스회사제, 상표), 마이크로플루이다이저(미즈호코교(주)제, 상표), DeBEE 2000(판매원 큐피(주)제, 상표), APV고린(라니-회사제, 상표)등을 들 수 있다.
균질기에 의해 분산처리하는 팽윤액의 온도는 특히 제한되지 않으나, 0∼10℃, 바람직하게는 10∼50℃인 것이 바람직하다.
이와 같이 해서 균질기에 의해 분산처리함으로써, 단분산의 집합체를 형성시킬 수 있다. 얻게된 단분산의 집합체, 즉 본 발명의 방법으로 얻게된 소수성기함유다당류의 집합체는, 통상 집합체의 입자직경이 10∼30㎚, 소수성기함유다당류의 회합수가 3∼20개이다. 여기서, 상기 입자직경 및 회합수는 평균의 입자직경 및 평균의 회합수이다. 또 얻게되는 처리액은 무색투명한 수용액이고, 장시간 정치해도 탁함이나 침전은 발생하지 않는다. 또한, 팽윤액을 마그네틱크스교반기, 호모믹서 등의 교반기에 의해 교반한 것만으로는, 단분산한 집합체는 형성되지 않는다. 즉, 교반기의 회전수를 올리거나, 교반시간을 길게해도 백탁한 대로의 상태이고, 무색투명으로는 되지 않는다.
본 발명의 방법에 의해 형성된 소수성기함유다당류의 집합체는, 집합체형성후에 동결건조 등의 방법으로 건조시킴으로써, 소수성기함유다당류의 집합체를 고체로서 얻을 수 있다. 이 고체는, 물을 가함으로써, 건조하기 전의 무색투명한 집합체수용액을 복원시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 형성된 소수성기함유다당류의 집합체는, 의약물을 함유하는 약물운반체를 피복하는 피복재료 등의 의료용 재료로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 리포솜마이크로캡슐, 마이크로스페어, O/W에멀션 또는 적혈구 고스트 등의 약물운반체를 피복하는 피복재료로서 사용할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 방법에 의해 얻게되는 소수성기함유다당류의 집합체는 로트편차나 불순물 등의 혼입이 없고, 균질한 소수성함유다당류의 집합체이므로, 의료용 재료로서 안전하게 사용할 수 있고, 또한 안정된 품질의 약물운반체를 얻을 수 있다. 또 본 발명의 방법에 의해 형성된 소수성기함유다당류의 집합체는, 계면활성제, 증점제(增粘劑) 및 화장품소재 등으로서 이용할 수도 있다.
또 본 발명의 방법에서는, 소수성기함유다당류를 단독으로 사용하는 대신에, 소수성기를 가지지 않은 다당류(소수성기를 도입하기 전의 다당류), 약물 또는 단백질 등을 함유하는 소수성기함유다당류혼합물을 사용할 수도 있다. 이 경우, 드랙딜리버리시스템(DDS) 등의 용도전개의 가능성이 확대한다.
이상과 같이 본 발명에 의하면, 소수성기 함유다당류의 팽윤액을 특정의 압력으로 균질기에 의해 분산처리하고 있으므로, 로트편차나 불순물 등의 혼입이 없고, 이 때문에 안정되고 균질한 소수성기함유다당류의 집합체를 형성할 수 있는 동시에, 간편하고, 또한 대량으로, 그위에 단시간에 형성할 수 있다.
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 각 실시예에 있어서의 조건은 다음과 같다.
＜사이즈배제크로마토그래피(SEC)의 분석조건＞
1) 사용기기: TOSOH HPSEC시스템(토오소(주)제, 상표)
2) 컬럼: TSK-gel G4000SWXL(토오소(주)제, 상표)
3) 용리액: 0.05%-NaN3이온교환수
4) 유량: 0.5㎖/min
5) 온도: 35℃
6) 검출기: RI(시차(示差)굴절계)
＜동적(動的)광 산란법에 의한 입자직경의 측정＞
사용기기: 오쓰카덴시카이샤제, DLC-700(상표)
조건: 5㎽, He-Ne레이저(633㎚)
온도=25C
산란각=25°
농도=4.15㎎/㎖
＜정적(靜的)광산란법에 의한 회합수의 측정＞
사용기기: 오쓰카덴시카이샤제, DLC-700(상표)
조건: MR-102(시차굴절계)
온도=25℃
산란각=30∼130°
농도=0.72∼1.93㎎/㎖
합성례 1-1
＜N-(6-이소시아네이트헥실)콜레스테릴카르바메이트의 합성＞
1리터의 가지형프라스코에, 콜레스테롤 25g(0.065㏖), 톨루엔 300㎖를 가해서 용해하고, 또 트리에틸아민 17㎖(0.12㏖)을 가했다. 거기에, 톨루엔 300㎖에 용해한 헥사메틸렌디이소시아네이트 161g(0.96㏖, 14.8eq.)를 가하고, 질소분위기하에서, 80℃에서 약 6시간 반응시켰다. 반응종료후, 톨루엔과 과잉의 헥사메틸렌디이소시아네이트를 감압제거했다. 얻게된 황색오일형상의 잔사를 실온에서 하룻밤 방치함으로써, 담황색의 결정을 생성했다. 결정을 인출하여, 약 1리터의 헥산을 가하여, 격렬하게 흔든후, 상청액을 데칸테이션에 의해 제거했다. 이 세정조작을 합계 4회 행한후, 실온에서 3시간 감압건조함으로써, 하기식(4a)으로 표시되는 N-(6-이소시아네이트헥실)콜레스테릴카르바메이트를 얻었다.
합성례 1-2
＜N-(6-이소시아네이트헥실)스테아릴카르바메이트의 합성＞
300㎖의 가지형 프라스코에, 스테아릴알콜 3.48g(12.9m㏖). 톨루엔 50㎖를 가해서 용해하고, 또 피리딘 2.04g(25.8m㏖)를 가했다. 거기에, 톨루엔 50㎖에 용해한 헥사메틸렌이소시아네이트 30g(178m㏖, 14.8eq.)를 가하고, 질소분위기하에서, 80℃에서 약 3시간 반응시켰다. 반응조료후, 톨루엔 및 과잉의 헥사메틸렌디이소시아네이트를 감압제거함으로써, 담황색의 결정을 생성했다. 결정을 인출하여, 약 1리터의 헥산을 가하여, 격렬하게 흔든후, 상청액을 데칸테이션에 의해 제거했다. 이 세정조작을 합계 4회 행한 후, 실온에서 3시간 감압건조했다. 이에 의해, 하기식(8)에 의해 표시되는 N-(6-이소시아네이트헥실)스테아릴카르바메이트를 얻었다.
합성례 2
＜풀루란-콜레스테롤유도체(CHP)의 합성＞
아키요시씨 들의 방법(Macromolecules., 3062(1993))에 의해, 소수성기함유다당류를 합성했다. 즉, 1리터의 가지형 프라스코에, 풀루란(평균분자량: 108000, 와코쥰야쿠카이샤제) 40g(무수글루코오스유니트로서 248m㏖)와 디메틸술폭시드(DMSO라고 약기하는 경우가 있다)420㎖를 가하여, 질소분위기하에서 80℃에서 교반하여 용해시켰다. 이 용액에, 합성례 1-1에 의해 합성한 N-(6-이소시아네이트헥실)콜레스테릴카르바메이트 1.78g(3.21m㏖)를 피리딘 32.4㎖(0.40㏖)에 용해한 용액을 가하고, 90℃에서 1.5시간반응시켰다.
반응종료후, 디메틸술폭시드를 감압제거하여, 얻게된 오일형상의 잔사를 아세톤 6리터에 적하(滴下)해서 침전을 생성시켜서, 정제했다. 상청액을 제거후, 얻게된 침전에 아세톤 4리터를 가하여, 실온에서 하룻밤 방치했다. 침전을 여별(濾別)채취한 후, 감압건조했다. 얻게된 고체를 디메틸술폭시드에 용해하여, 이것을 투석막(스펙트로포어회사제 spectra/por3, 분화분자량: 3500)에 충전하여, 증류수에 대해서-주간투석했다. 얻게된 폴리머용액 1.5리터를 상법(常法)에 의해 동결건조함으로써, 하기식(7a)에 의해 표시되는 풀루란-콜레스테롤유도체(이하, CHP라고 약기하는 경우가 있다)를 얻었다. 또한, CHP의1H-NMR스펙트럼의 적분치로부터 CHP에 있어서의 풀루란에의 콜레스테롤기의 도입률을 산출한 결과, 식 (7a)으로 표시되는 풀루란-콜레스테롤유도체(CHP)에 있어서의 콜레스테롤기의 치환도는 단당 100개당 약 1.3개 이었다.
합성례 3
합성례 2와 마찬가지 방법에 의해, 단당 100개당 약 2.8개의 콜레스테롤기가 도입된 풀루란-콜레스테롤유도체(CHP)를 합성했다.
합성례 4
풀루란 대신에 평균분자량 약 85000의 만난(시그마회사제)을 사용한 이외는 합성예 2와 마찬가지 방법에 의해, 단당 100개당 2.3개의 콜레스테롤기가 도입된, 하기식(7b)으로 표시되는 만난-콜레스테롤유도체(이하, CHM로 약하는 경우가 있다)를 합성했다.
합성례 5
합성례 1-1에 의해 합성한 N-(6-이소시아네이트헥실)콜레스테릴카르바메이트 대신에 합성례1-2에 의해 합성한 N-(6-이소시아네이트헥실)스테아릴카르바메이트를 사용한 이외는 합성례 2와 마찬가지 방법에 의해, 단당 100개당 약 0.8개의 스테아릴기가 도입된, 하기식 (9)에 의해 표시되는 스테아릴풀루란(이하, STP로 약하는 경우가 있다)을 합성했다.
실시례 1-1
합성례 2에 의해 얻은 CHP의 2g에 물 1000㎖를 가하고, 60℃로 2시간 팽윤시켰다(CHP농도=0.2중량%). 다음에, 이 팽윤액을 호모믹서(5000rpm)에 의해 5분간 교반했다. 이때의 액의 상태는 백탁형상이었다. 다음에, 교반후의 20℃의 팽윤액을 마이크로플루이다이저(고압균질기, 미즈호코교(주)제, M-110Y상표)에 의해, 98㎫(1000kgf/㎠)의 압력에 의해 오리피스로부터 체임버내에 분사해서 균질되게하여, 분산시켰다. 이 균질처리를 2회행했다. 또한, 여기서 사용한 마이크로플루이다이저는 처리능력이 약 500㎖/min이고, 2회의 균질처리에 소용된 시간은 약 5분간 이었다. 얻게된 처리액은 무색투명이었다. 이 수용액에 대해서, 상기 방법에 의해 입자직경 및 회합수를 측정했다. 결과를 표 1 및 표 2에 종합한다.
또, 얻게된 수용액을 사이즈배제크로마토그래피(SEC)에 의해 분석했다. 고압균질기에 의한 처리전의 결과를 도 1의 (a), 처리후의 결과를 도 1의 (b)에 표시한다. 도 1의 결과로부터, 팽윤액을 고압균질기에 의해 처리함으로써, CHP의 집합체가 형성되어 있는 것이 확인되었다.
다음에, 얻게된 CHP집합체의 수용액을, 동결건조함으로써, CHP집합체를 백색고체로서 얻었다. 이 고체를 농도가 0.2중량%가 되도록 물에 첨가한 후, 실온에서 3시간 방치하여, 복원시켰다. 복원액은 무색투명이었다. 동결건조하기 전의 CHP집합체의 수용액, 및 복원액에 대해서 SEC에 의해 분석하여, 양자의 흐름도를 비교한 바 상위함은 인정되지 않고, 양자는 동등하다는 것을 확인했다.
실시례 1-2∼1-6
실시례 1-1와 마찬가지 조작에 의해, 표 1에 표시한 소수성기함유다당류 및 조건으로 균질을 행했다. 결과를 표 1 및 표 2에 종합한다. 또 SEC분석의 결과를 도 2의 (a)∼(d)에 표시한다. 도 2의 결과로부터, 모든 실시예에 있어서, 소수성기함유다당류의 집합체가 형성되어 있는 것이 확인되었다.
다음에, 실시례 1-1과 마찬가지로해서 동결건조함으로써, 각 실시례에 있어서 소수성기함유다당집합체를 백색고체로서 얻었다. 또 동결건조하기 전의 집합체의 수용액 및 복원액에 대해서, 실시례 1-1과 마찬가지로해서 비교한바 상위함은 인정되지 않고, 양자는 동등하다는 것을 확인했다.
비교례 1
＜투석법에 의한 집합체의 형성＞
합성례 2에 의해 얻게된 CHP의 2g에, 디메틸술폭시드(DMSO)100㎖를 넣어서 용해시켰다. 이것을 투석막(스펙트럼회사제, 스펙트라/포어3, 분화분자량:3500)에 충전하여, 증류수에 대해서 4일간 투석했다. 얻게된 투석처리액을 SEC분석한 결과를 도 3에 표시했다. 도 3의 결과로부터, 단분산한 집합체를 얻고있지 않다는 것을 알 수 있다.
소수성기함유다당류의 집합체의 예로서, 도 4의 (a)에 분자량 10.8만의 풀루란, 도 4의 (b)에 그것을 기반으로 사용한 풀루란-콜레스테롤유도체(CHP)(풀루란단당 100개당, 1.3개의 콜레스테롤기를 도입)를 수분산시킨것, 도 4의(C)에 그 CHP를 수분산후, 초음파처리한 것의 SEC분석의 결과를 표시한다.
CHP는, 풀루란보다도 고분자량쪽에 그 피크가 인정되고, 분자사이에서의 회합이 발생하고 있는 것을 표시하고 있다. 또 도 4의 (b) 및 도 4의 (c)로부터, 분산액속에서 느슨한 회합상태에 있는 CHP가, 초음파처리에 의해서, 비교적 단분산한 집합체를 형성한 것을 표시하고 있다. 또 도 4의 (c)에 있어서, 집합체의 외관의 분산도를 표준의 풀루란시료를 참조해서 계산한 바, Mw/Mn=1.1이었다. 이 집합체를, 상기의 광산란법에 의한 측정을 행한 바, 약 8분자가 회합한 입자직경 15∼25㎚의 미립자인 것을 알고 있다.
비교례 2
＜초음파처리에 의한 집합체의 형성＞
실시례 1-1과 마찬가지로, 합성례 2에 의해 얻게된 CHP의 2g에 물 1000㎖를 넣고, 60℃로 2시간 팽윤시켰다(CHP농도=0.2중량%). 이 팽윤액을, 푸로우브형의 소니케이터(니혼세이키카이샤제, 푸로우브외경 12㎜)를 사용하여, 150W에 의해 60분간 초음파조사를 행했다. 초음파조사시는, 용기의 바깥쪽을 빙수로 냉각하고, 항상 액의온도를 4℃이하로 유지했다. 소정시간마다(0, 3, 5, 10, 15, 30, 60분)샘플링을 행하고, SEC분석에 의해 집합체형성의 경시변화를 관찰했다. 각 시간에서의 SEC분석의 결과를 도 5에 표시한다.
도 5의 결과로부터, 시간의 경과에 따라서 집합체가 형성되는 모양이 보이나, 60분후에도 피크에 평평한 곳(扁)이 보이고, 단분산한 집합체를 형성하고 있지 않은 것을 확인할 수 있다. 또한 60분 연장해서 초음파조사했으나, 피크의 평평한 곳이 확인되고, 변화는 보이지 않았다. 이 시료를 상기 동적산란법에 의해 분석한 결과, 입자직경이 약 128㎚인 것을 알았다.
참고례 1
합성례 2에 의해 얻게된 CHP의 0.5중량%농도의 팽윤액을 조제하여, 비교례 2와 마찬가지조건으로 초음파조사를 60분간 행한후, SEC분석을 행했다(도 6의 (a)). 그러나 여기에서는 피크가 복잡화하여, 집합체형성이 불충분함으로써, 초음파조사법은 농도에 의존하는 것을 알았다. 또 이후, 60분 연장해서 초음파조사했으나, 피크에 변화는 보이지 않았다. 이 집합체형성이 불충분한 초음파처리액을, 상기 마이크로플루이다이저(98㎫(1000kgf/㎠), 처리회수=1회)에 의해 처리했다. 얻게된처리액의 SEC분석결과를 도 6(b)에 표시했다. 상기 동적광산란법 및 정적광산란법에 의해 분석한 결과, 입자직경 약 18㎚, 회합수 약 8개인것이 확인되었다.
이상의 결과로부터, 초음파조사하는 방법에 의해서는 집합체의 형성을 충분히 할 수 없는데 대해서, 고압균질기를 사용하는 실시예의 방법에 의해서는 용이하게 집합체를 형성할 수 있다는 것을 알았다.
고압균질기를 사용한 실시례 1-1∼1-6, 투석에 의한 비교례 1, 초음파처리법의 비교례 2에 비해서, 분자량 분포의 좁은 집합체가 되어있는 것을 알 수 있다. 또 실시예 1-1은, 처리량 2g에 의해 처리시간은 약 5분인데 대하여, 투석의 비교례 1에서는, 처리량 2g에 의해 처리시간은 4일간, 초음파처리법의 비교례 2에서는, 처리량 2g에 의해 처리시간은 2시간이상을 소요함으로써, 본 발명의 방법은 간편하고 또한 대량으로, 더구나 단시간에 의해 소수성기함유다당류의 집합체를 형성할 수 있는 것을 알 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 형성된 소수성기함유다당류의 집합체는, 의약물을 함유하는 약물운반체를 피복하는 피복재료 등의 의료용재료로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 리포솜마이크로캡슐, 마이크로스페어, O/W에멀션 및 적혈구고스트 등의 약물운반체를 피복하는 피복재료로서 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 수중에서 소수성기함유다당류의 집합체를 형성시키는 방법에 있어서, 소수성기함유다당류를 물에 팽윤시킨 후, 이 팽윤액을 균질기에 의해 9.8∼490㎫(100∼5000kgf/㎠)의 압력에 의해 분산처리하는 것을 특징으로 하는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법.
  2. 제 1항에 있어서, 균질기가 고압균질기인 것을 특징으로 하는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법.
  3. 제 1항에 있어서, 균질기가, 9.8∼490㎫(100∼5000kgf/㎠)의 압력에 의해 가압한 팽윤액을 오리피스로부터 체임버내에 분사해서 분산처리하는 고압균질기인 것을 특징으로 하는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법.
  4. 제 1항∼제 3항의 어느 한 항에 있어서, 소수성기함유다당류의 집합체는, 집합체의 입자직경이 10∼30㎚, 소수성기함유다당류의 회합수가 3∼20개인 것을 특징으로 하는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법.
  5. 제 1항∼제 4항의 어느 한 항에 있어서, 소수성기함유다당류는, -XH기[식중, X는 산소원자 또는 NY에 의해 표시되는 함(含)질소기(여기서, Y는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 탄화수소기이다.)]를 가진 다당류에 있어서, 그 다당류를 구성하는 당단위 100개당, 0.1∼10개의 -XH기가, 하기식(1)
    [식중, X는 상기 X와 마찬가지이다. R1은 탄소수 1∼50의 탄화수소기, R2는 탄소수 12∼50의 탄화수소기 또는 스테릴기를 표시한다.]에 의해 표시되는 소수성기에 의해 치환된 소수성기함유다당류인 것을 특징으로 하는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법.
  6. 제 5항에 있어서, 소수성기에 의해 치환되기 전의 다당류가 풀루란, 아밀로펙틴, 아밀로오스, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로우스, 히드록시에틸덱스트란, 만난, 레반, 이눌린, 키틴, 키토산, 크실로글루칸 및 수용성 셀룰로우스로 이루어진군으로부터 선택되는 1종이상인 것을 특징으로 하는 소수성기함유다당류의 집합체의 형성방법.
KR10-2000-7013303A 1999-03-31 1999-03-31 소수성기(疎水性基)함유 다당류의 집합체의 형성방법 KR100396016B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1999/001684 WO2000059948A1 (fr) 1999-03-31 1999-03-31 Procede de formation d'agglomerats de polysaccharide avec des groupes hydrophobes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010043841A true KR20010043841A (ko) 2001-05-25
KR100396016B1 KR100396016B1 (ko) 2003-08-27

Family

ID=14235348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-7013303A KR100396016B1 (ko) 1999-03-31 1999-03-31 소수성기(疎水性基)함유 다당류의 집합체의 형성방법

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1113023B1 (ko)
JP (1) JP3371429B2 (ko)
KR (1) KR100396016B1 (ko)
AU (1) AU760260B2 (ko)
DE (1) DE69928271T2 (ko)
WO (1) WO2000059948A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60037014D1 (de) * 1999-03-31 2007-12-20 Nof Corp Kosmetische zusammensetzungen enthaltend polysaccharid-sterol-derivate
WO2000059948A1 (fr) * 1999-03-31 2000-10-12 Nof Corporation Procede de formation d'agglomerats de polysaccharide avec des groupes hydrophobes
JP4643925B2 (ja) * 2004-04-23 2011-03-02 日本メナード化粧品株式会社 皮膚外用剤
JP2006117746A (ja) * 2004-10-20 2006-05-11 Kao Corp 多糖誘導体
KR100890132B1 (ko) 2007-11-30 2009-03-20 현대자동차주식회사 히터의 소음 저감을 위한 엔진의 이중 절연구조

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6169801A (ja) * 1984-09-12 1986-04-10 Junzo Sunamoto 天然由来多糖誘導体およびその製造方法
JP2512310B2 (ja) * 1987-06-24 1996-07-03 エーザイ株式会社 被覆脂肪乳剤
JPH03292301A (ja) * 1990-04-11 1991-12-24 Nippon Oil & Fats Co Ltd 多糖類―ステロール誘導体とその製造法
DK0566911T3 (da) * 1992-04-20 1999-05-25 Aqualon Co Forbedrede vandige udflydningscoatingsammensætninger
KR960003943B1 (ko) * 1993-08-11 1996-03-23 대우전자주식회사 직류/교류 절환 스위치
JPH0797333A (ja) * 1993-08-04 1995-04-11 Takeda Chem Ind Ltd 超分子構造型集合体
JPH07145038A (ja) * 1993-11-26 1995-06-06 Terumo Corp 閉鎖小胞膜構成成分
US6294202B1 (en) * 1994-10-06 2001-09-25 Genzyme Corporation Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers
WO1998009650A1 (fr) * 1996-09-06 1998-03-12 Mitsubishi Chemical Corporation Preparations vaccinales
GB9706195D0 (en) * 1997-03-25 1997-05-14 Univ London Pharmacy Particulate drug carriers
WO2000059948A1 (fr) * 1999-03-31 2000-10-12 Nof Corporation Procede de formation d'agglomerats de polysaccharide avec des groupes hydrophobes

Also Published As

Publication number Publication date
AU3054699A (en) 2000-10-23
DE69928271T2 (de) 2006-07-06
EP1113023A4 (en) 2003-01-15
EP1113023B1 (en) 2005-11-09
DE69928271D1 (de) 2005-12-15
AU760260B2 (en) 2003-05-08
JP3371429B2 (ja) 2003-01-27
WO2000059948A1 (fr) 2000-10-12
KR100396016B1 (ko) 2003-08-27
EP1113023A1 (en) 2001-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Akiyoshi et al. Self-aggregates of hydrophobized polysaccharides in water. Formation and characteristics of nanoparticles
US7993678B2 (en) Hyaluronic acid derivatives
Akiyoshi et al. Supramolecular assembly of hydrophobized polysaccharides
Sarika et al. Preparation and characterisation of gelatin–gum arabic aldehyde nanogels via inverse miniemulsion technique
Huang et al. Tunable high internal phase emulsions stabilized by cross-linking/electrostatic deposition of polysaccharides for delivery of hydrophobic bioactives
Alamdarnejad et al. Synthesis and characterization of thiolated carboxymethyl chitosan-graft-cyclodextrin nanoparticles as a drug delivery vehicle for albendazole
EP1951761B1 (en) New derivatives of hyaluronic acid, their preparation process and their uses
TW200938208A (en) Crosslinked hyaluronic acid in emulsion
KR20160008206A (ko) 단분산 글리코겐 및 파이토글리코겐 나노입자와, 화장품, 약품, 및 식품에 이를 첨가제로 사용하는 방법
JPH069707A (ja) 高アセチル化率ヒアルロン酸及びその製造方法
KR100396016B1 (ko) 소수성기(疎水性基)함유 다당류의 집합체의 형성방법
EP2926804B1 (en) Cosmetic preparation
Atgié Composition and structure of gum Arabic in solution and at oil-water interfaces
JP2024535714A (ja) ジブロックポリマー
Lee et al. Synthesis of an Amphiphilic Poly (${\gamma} $-Glutamic Acid)-Cholesterol Conjugate and Its Application as an Artificial Chaperone
JP7431834B2 (ja) 多糖類とエラスチン様ポリペプチドとのバイオコンジュゲート及びその使用
JP3047058B2 (ja) 硫酸化多糖含有油中水型乳化組成物
Fauquignon et al. Micellar Nanogels from Alginate-Based Diblock Copolysaccharides
Akiyoshi et al. Department zyxwvutsrqponmlk
CN114853923A (zh) 一种双亲性壳聚糖胶体稳定剂及其制备方法、全水相乳液及其制备方法
Alamdarnejad et al. Shahrouz Taranejoo, Mohsen Janmaleki, Mohammad Reza Kalaee, Mohsen Dadgar & Mazyar Khakpour
JPH0892067A (ja) アミノ酸型糖脂質及び小胞体安定化剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120724

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130719

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150716

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee