JPS6169801A - 天然由来多糖誘導体およびその製造方法 - Google Patents
天然由来多糖誘導体およびその製造方法Info
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- JPS6169801A JPS6169801A JP18974684A JP18974684A JPS6169801A JP S6169801 A JPS6169801 A JP S6169801A JP 18974684 A JP18974684 A JP 18974684A JP 18974684 A JP18974684 A JP 18974684A JP S6169801 A JPS6169801 A JP S6169801A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の目的
本発明は新規な天然由来多糖誘導体およびその製造方法
に関するものである０本発明の目的は多糖類に、生体適
合性並びに薬理的、生理的機能を賦与することにある。
に関するものである０本発明の目的は多糖類に、生体適
合性並びに薬理的、生理的機能を賦与することにある。
さらに詳細に述べれば、本発明は特に医用材料として使
用されるものであり、例えば医薬品を含有する薬物運搬
体、なかんず（リポソームマイクロカプセル、マイクロ
スフェア−１赤血球コースト等を、本発明による多糖誘
導体で核種し、該薬物運搬体に含まれている医薬品の自
然流出抑制および糖残基が有する構造特異性を利用する
薬物運搬体の細胞移行動車の向上を目的とするものであ
る。
用されるものであり、例えば医薬品を含有する薬物運搬
体、なかんず（リポソームマイクロカプセル、マイクロ
スフェア−１赤血球コースト等を、本発明による多糖誘
導体で核種し、該薬物運搬体に含まれている医薬品の自
然流出抑制および糖残基が有する構造特異性を利用する
薬物運搬体の細胞移行動車の向上を目的とするものであ
る。
また本発明はこれら多糖誘導体の生体適合性を利用する
ことにより、種々の人工医用材料をこれら多糖誘導体で
被覆して、基材の生体および細胞適合性を向上させる為
に使用する新規な天然由来多糖誘導体およびその製造方
法を開示するものである。
ことにより、種々の人工医用材料をこれら多糖誘導体で
被覆して、基材の生体および細胞適合性を向上させる為
に使用する新規な天然由来多糖誘導体およびその製造方
法を開示するものである。
本発明者等は、先に多糖誘導体でリポソームの表面被覆
処理を行なうことにより、生理時条件下におけるリポソ
ームの機械的強度を同上せしめ、あるいＶまこれを生体
に投与したときリポソームに特定の臓器指向性能を与え
ることが出来ることを見出した＃特願昭５６−１４７５
８７ （４’！Ｆ開昭５８−４９３１１）、特願昭５７
−８２９９３（％開昭５８−２０１７１１）、特願昭５
８−１０６６８３参照。
処理を行なうことにより、生理時条件下におけるリポソ
ームの機械的強度を同上せしめ、あるいＶまこれを生体
に投与したときリポソームに特定の臓器指向性能を与え
ることが出来ることを見出した＃特願昭５６−１４７５
８７ （４’！Ｆ開昭５８−４９３１１）、特願昭５７
−８２９９３（％開昭５８−２０１７１１）、特願昭５
８−１０６６８３参照。
すなわち、例えばプルランパルミチン酸ニスデル、アミ
ロベクチ／ステアリン酸エステルのごとき多糖質脂肪酸
エステルをコーティング剤として使用して、リポソーム
の外表面を被覆すると、生体内において不安定なリポソ
ームが安定化され、その結果内容物（カプセル化物）の
洩出が抑制されて薬効が持続されること、あるいはまた
血液中に投与されたリポソームが速やかに臓器へ移行し
、さらに特定の臓器指向性を持つようになることが判明
したのである。また、上記コーティング剤の被覆による
特定臓器指向性は多糖中の糖残基の化学的性状に依存す
ることも明白にされた。
ロベクチ／ステアリン酸エステルのごとき多糖質脂肪酸
エステルをコーティング剤として使用して、リポソーム
の外表面を被覆すると、生体内において不安定なリポソ
ームが安定化され、その結果内容物（カプセル化物）の
洩出が抑制されて薬効が持続されること、あるいはまた
血液中に投与されたリポソームが速やかに臓器へ移行し
、さらに特定の臓器指向性を持つようになることが判明
したのである。また、上記コーティング剤の被覆による
特定臓器指向性は多糖中の糖残基の化学的性状に依存す
ることも明白にされた。
かかる従来の知見に基づいて、本発明者等は、単にリポ
ソームのみならず、他の薬物運搬体例えばマイクロカプ
セル、マイクロスフェア、および赤血球ゴースト等をも
被覆することができ、該被覆によって基材の生産適合性
を向上させ、かつカプセル仕上げされた物質の洩出抑制
効果を高め、さらに多糖質中の糖残基の構造化学的性状
に由来する組織指向性を薬物運搬体の表面に賦与するこ
との出来る新規なコーティング剤を提供することヲ讐決
課題として設定し、鋭意探索を試みその結果、本発明の
天然由来多糖誘導体の取得に成功し、本発明を完成する
に至った。
ソームのみならず、他の薬物運搬体例えばマイクロカプ
セル、マイクロスフェア、および赤血球ゴースト等をも
被覆することができ、該被覆によって基材の生産適合性
を向上させ、かつカプセル仕上げされた物質の洩出抑制
効果を高め、さらに多糖質中の糖残基の構造化学的性状
に由来する組織指向性を薬物運搬体の表面に賦与するこ
との出来る新規なコーティング剤を提供することヲ讐決
課題として設定し、鋭意探索を試みその結果、本発明の
天然由来多糖誘導体の取得に成功し、本発明を完成する
に至った。
以上により明らかなように、本発明の目的は、上記課題
の解決であり、本発明は該目的達成のために本発明にお
いて特定される新規な天然由来多糖誘導体およびその製
造方法を開示するものである。
の解決であり、本発明は該目的達成のために本発明にお
いて特定される新規な天然由来多糖誘導体およびその製
造方法を開示するものである。
発明の構成
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明の天然由来多糖誘導体は新規物質である。
まず、本発明に係る天然由来多糖とはプルラン、アミロ
ース、アミロペクチン、デキストラン、マンナンである
。本発明の誘導体は、これら多糖において、それを構成
する糖単位１００個あたり、０．５〜５．０個の糖単位
がその６位炭素における１級水闇基が式 ％式％ （式中ＲはＨまたはコレステリルオキシカルボニル蚕ｔ
−表わす） によって示される。従って例えばアミロースにおいて、
その１００個−あたり０．５〜５．０個の糖単位は Ｈ のごとく示される。ここでさらに本発明の誘導体におい
て、Ｒがコレステリルオキシカルボニル基である糖単位
は０．５〜４．５個である。コレステリルオキシカルボ
ニル基は下記の構造式によって示当該天然由来多糖誘導
体の特徴について、さらにマンナンを例にとり具体的に
説明丁ればつぎのととくである。すなわちマンナ／を構
成するα−り一マンノピラノース単位について、その１
００個あたりＹ個がその単位分子中にアミノエチルアミ
ノカルボニルメチル基 − ＣＨｔＣＮＨＣＨ！ ＣＨｔＮＨＲ〔以後ｒＡＥＣ
ＭＪと略記する〕を有し、さらに該Ｙ鎖中Ｘ個がその単
位分子中にコレステリルオキシカルボニルアミノエチル
アミノカルボニルメチル基 〔以後ｒ ＡＥＣＭ−ＣｈｏｌＪ と略記する〕を有
するものであるとすると、本発明におけるマンナン銹導
体はＹが０．５〜５．０の範囲にあり、Ｘが０．５〜４
．５の範囲にある物質であるということが出来る。
ース、アミロペクチン、デキストラン、マンナンである
。本発明の誘導体は、これら多糖において、それを構成
する糖単位１００個あたり、０．５〜５．０個の糖単位
がその６位炭素における１級水闇基が式 ％式％ （式中ＲはＨまたはコレステリルオキシカルボニル蚕ｔ
−表わす） によって示される。従って例えばアミロースにおいて、
その１００個−あたり０．５〜５．０個の糖単位は Ｈ のごとく示される。ここでさらに本発明の誘導体におい
て、Ｒがコレステリルオキシカルボニル基である糖単位
は０．５〜４．５個である。コレステリルオキシカルボ
ニル基は下記の構造式によって示当該天然由来多糖誘導
体の特徴について、さらにマンナンを例にとり具体的に
説明丁ればつぎのととくである。すなわちマンナ／を構
成するα−り一マンノピラノース単位について、その１
００個あたりＹ個がその単位分子中にアミノエチルアミ
ノカルボニルメチル基 − ＣＨｔＣＮＨＣＨ！ ＣＨｔＮＨＲ〔以後ｒＡＥＣ
ＭＪと略記する〕を有し、さらに該Ｙ鎖中Ｘ個がその単
位分子中にコレステリルオキシカルボニルアミノエチル
アミノカルボニルメチル基 〔以後ｒ ＡＥＣＭ−ＣｈｏｌＪ と略記する〕を有
するものであるとすると、本発明におけるマンナン銹導
体はＹが０．５〜５．０の範囲にあり、Ｘが０．５〜４
．５の範囲にある物質であるということが出来る。
物質の特定にあたりＹ（ＡＥＣＭ値と呼ぶ）は、以下の
ようにして求める。まず、本発明の天然由来多抛訪導体
を、脱コレステロール化してアミノエチルアミノカルボ
ニルメチルマンナン塩酸塩とし、つぎにこれの元素分析
値より次式に従ってＹを求める。
ようにして求める。まず、本発明の天然由来多抛訪導体
を、脱コレステロール化してアミノエチルアミノカルボ
ニルメチルマンナン塩酸塩とし、つぎにこれの元素分析
値より次式に従ってＹを求める。
Ｎ ２８Ｙ
ここでＮは窒素含有百分率およびＣは炭素含有ゴ分率金
表わす。
表わす。
またＸ（コレステロール置換値と呼ぶ）は、先ず、本発
明物質について１００ Ｍ）ｌｔ ’ＨＮＭＲを測定
し、δ２．６６−６ｐｐの範北に現れる多糖部分のプロ
トンｅ Ｈｐ、と、ａ ２．４−０．２ ｐｐｍの範囲
に現れるコレステロール部分のプロトン数（Ｈｃｈｏｌ
）との比より次式に従って糖単位を１００蘭あたりに
換算した個数として求める。
明物質について１００ Ｍ）ｌｔ ’ＨＮＭＲを測定
し、δ２．６６−６ｐｐの範北に現れる多糖部分のプロ
トンｅ Ｈｐ、と、ａ ２．４−０．２ ｐｐｍの範囲
に現れるコレステロール部分のプロトン数（Ｈｃｈｏｌ
）との比より次式に従って糖単位を１００蘭あたりに
換算した個数として求める。
該天然由来多糖′＃ｌＩ４体は以下のように表示する。
従って例えば１００グルコース当り１．３個のコレステ
ロール基と、１．８個のＡＥＣＭ基とが置換し７と平均
分子量ｓｏ、ｏｏｏのプルランは、Ｃｈｏｊ（１，３）
−ＡＥＣＭ（１，８） −ｐｕｌｌｕｌａｎ（５０）と
表示する。
ロール基と、１．８個のＡＥＣＭ基とが置換し７と平均
分子量ｓｏ、ｏｏｏのプルランは、Ｃｈｏｊ（１，３）
−ＡＥＣＭ（１，８） −ｐｕｌｌｕｌａｎ（５０）と
表示する。
本発明の物質は、天然由来多ｓ′ｆｒ、出発物質と１−
て従来公知の方法によって製造することができるが、例
えば概路次のよ５におこなえばよい。
て従来公知の方法によって製造することができるが、例
えば概路次のよ５におこなえばよい。
天然由来多糖に、モノクロル酢酸ナトリウムを反応せし
めてカルボキシメチル多糖のナトリウム塩（ＣＭ−多Ｉ
Ｉ）を得る。これにエチレンジアミン塩酸塩を反応せし
めてアミノエチルアミノカルボニルメチル多糖塩酸塩（
ＡＥＣＭ−多糖）を得る。
めてカルボキシメチル多糖のナトリウム塩（ＣＭ−多Ｉ
Ｉ）を得る。これにエチレンジアミン塩酸塩を反応せし
めてアミノエチルアミノカルボニルメチル多糖塩酸塩（
ＡＥＣＭ−多糖）を得る。
次にこれを無水ＤＭＳＯに溶解し、これに無水ＤＭＦＫ
＃Ｉ解したクロル蟻酸コレステリルエステルを加え、ピ
リジンを滴下して反応させれば目的物 −（Ｃｈｏｌ−
ＡＥＣＭ−多糖）を得る。
＃Ｉ解したクロル蟻酸コレステリルエステルを加え、ピ
リジンを滴下して反応させれば目的物 −（Ｃｈｏｌ−
ＡＥＣＭ−多糖）を得る。
ＡＥＣＭ−Ｃｈｏｊ基を有するに至る糖単位についてそ
の反応工程を示せば以下のごとくである。式中、Ｒｕコ
レステリルオキシカルボニル基を表わす。
の反応工程を示せば以下のごとくである。式中、Ｒｕコ
レステリルオキシカルボニル基を表わす。
以下、添付図面について説明する。
図１及び２はＣｈｏｊ （１，３） −ＡＩ ＣＭ （
１，８）−Ｐｕｌ １ｕｌａｎ（５０）の’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル及びＩＲスペクトルである。
１，８）−Ｐｕｌ １ｕｌａｎ（５０）の’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル及びＩＲスペクトルである。
図３及び４はＣｈｏｊ（１，４ン−ＡＥＣＭ（１，４）
−ｄｅｘｔｒａｎ（１７６）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
及びＩＲスペクトルである。
−ｄｅｘｔｒａｎ（１７６）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
及びＩＲスペクトルである。
図５及び６はＣｈｏｊ （１，０）−ＡＥＣＭ（１，４
）−ａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ（１１２）の’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル及びＩＲスペクトルである。
）−ａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ（１１２）の’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル及びＩＲスペクトルである。
図７及び８はＣｈｏｊ （２，４）−ＡＥＣＭ （３，
０）−ｍａｎｎａｎ（２００）の’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル及びＩＲスペクトルである。
０）−ｍａｎｎａｎ（２００）の’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル及びＩＲスペクトルである。
図９及び１０はＣｈｏｊ （２，０）−ＡＥＣＭ（３，
３）−ａｍｙｌｏ ５ｅ（８５）の’Ｈ−ＮＭＲスペク
トル及びＩＲスペクトルである。
３）−ａｍｙｌｏ ５ｅ（８５）の’Ｈ−ＮＭＲスペク
トル及びＩＲスペクトルである。
図１１はＦＩＴＣ置換修飾多糖で被覆したリポソームの
流出曲線である。
流出曲線である。
図１２ｆｉ多糖被覆１枚膜リボンームからのＣＦの漏出
曲線である。
曲線である。
図１３は多糖被覆りポノームのＣｏｎＡによる凝集曲線
である。
である。
実施例Ｉ Ｃｈｏｊ （１，３）−ＡＥＣＭ （１
，８） −ＰｕｌｌｕＬａｎ（５０）の合成 ５０−のナス型フラスコ中でプルラン（ＭＷ−５０００
０）１．０２（１￥６２＝６．２ Ｘ １０ ｍｏｊ
糖単位）ｔｌ、３５Ｍ−モノクロロ酢酸ナトリウム水溶
液１８．５ ｍｌに溶解した。マグネチックｅスターラ
ー上で攪拌しつつ、１ＯＮ−水酸化ナトリウム５．０−
を加え、蒸゛留水で５０艷に希釈した。この時、該溶液
は、０．５Ｍ−モノクロロ酢酸ナトリウム、ＩＮ−水酸
化ナトリウム溶液となっている。これを２５℃で７時間
保ち反応させた。その後ＩＭ−！ｊン酸二水素ナトリウ
ム５ｍｔ−加え、ついで５Ｎ−塩酸でｐＨ７に調節し【
反応を停止させた。透析チューブ（Ｖｉｓｋｉｎｇ ）
に移し、トルエン飽和水溶液に対し４日、ついで蒸留水
に対し１日透析した。これをナス型フラスコに移し、ロ
ータリーエバポレーターで１０ｍに濃縮し【次の反応に
用いた。
，８） −ＰｕｌｌｕＬａｎ（５０）の合成 ５０−のナス型フラスコ中でプルラン（ＭＷ−５０００
０）１．０２（１￥６２＝６．２ Ｘ １０ ｍｏｊ
糖単位）ｔｌ、３５Ｍ−モノクロロ酢酸ナトリウム水溶
液１８．５ ｍｌに溶解した。マグネチックｅスターラ
ー上で攪拌しつつ、１ＯＮ−水酸化ナトリウム５．０−
を加え、蒸゛留水で５０艷に希釈した。この時、該溶液
は、０．５Ｍ−モノクロロ酢酸ナトリウム、ＩＮ−水酸
化ナトリウム溶液となっている。これを２５℃で７時間
保ち反応させた。その後ＩＭ−！ｊン酸二水素ナトリウ
ム５ｍｔ−加え、ついで５Ｎ−塩酸でｐＨ７に調節し【
反応を停止させた。透析チューブ（Ｖｉｓｋｉｎｇ ）
に移し、トルエン飽和水溶液に対し４日、ついで蒸留水
に対し１日透析した。これをナス型フラスコに移し、ロ
ータリーエバポレーターで１０ｍに濃縮し【次の反応に
用いた。
夕景の酸性濃縮液からの凍結乾燥物のＩＲを測定して、
１７４０ｏｍ Ｋカルボニル基の吸収を確認した。
１７４０ｏｍ Ｋカルボニル基の吸収を確認した。
濃縮液を蒸留水で１５−に希釈し、マグネチック・スタ
ーツー上で攪拌しつつ、エチレンジアミン二塩醇塩０．
７４ ｆ （５，５６Ｘ １０””ｍｏｌ ）および縮
合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プ
ロピルカルボジイミド塩酸塩（以下ＩＤＣ塩酸塩と称す
る） ０．２１Ｆ（１，１０Ｘ １０−３ｍｏｊ ）ｋ
加え、ＩＮ−塩酸と、ＩＮ−水酸化ナトリウムとでｐＨ
４，７に調節した。これｆ：２５℃で、７時間攪拌後、
透析チューブ中に移し、０，２Ｍ−塩化ナトリウム水溶
液に対し４日間、ついで蒸留水に対し１日透析し、凍結
乾燥した。収ｆｉ０．９３Ｆ。
ーツー上で攪拌しつつ、エチレンジアミン二塩醇塩０．
７４ ｆ （５，５６Ｘ １０””ｍｏｌ ）および縮
合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プ
ロピルカルボジイミド塩酸塩（以下ＩＤＣ塩酸塩と称す
る） ０．２１Ｆ（１，１０Ｘ １０−３ｍｏｊ ）ｋ
加え、ＩＮ−塩酸と、ＩＮ−水酸化ナトリウムとでｐＨ
４，７に調節した。これｆ：２５℃で、７時間攪拌後、
透析チューブ中に移し、０，２Ｍ−塩化ナトリウム水溶
液に対し４日間、ついで蒸留水に対し１日透析し、凍結
乾燥した。収ｆｉ０．９３Ｆ。
生成物を少量の蒸留水に溶かし、１紙にスポットして、
乾燥し、紫〜赤紫色のニンヒドリン発色によりアミノ基
の存在を確認した。
乾燥し、紫〜赤紫色のニンヒドリン発色によりアミノ基
の存在を確認した。
糖嚇位１００個当ｔ）ｖＡＥｃＭ基ｏｎ人量（ｙ）Ｆｉ
、元素分析に依る窒素原子の質量割合から算出した。
、元素分析に依る窒素原子の質量割合から算出した。
元素分析値（Ｘ）は次のとおりであった。
よって、Ｙ＝１．７５である。
このものｔ−ＡＥｃＭ（１，３）−Ｐｕｌｌｕｌａｎ（
５０）と称する。
５０）と称する。
ＡＥＣＭ（１，３）−Ｐｕｌｌｕｌａｎ（５０） ０．
８４Ｆ（５，１８Ｘ １０−３ｍｏｌ糖単位）１−１塩
化カルシウム管付の還流冷却管を備えた５０Ｗｔのナス
型フラスコ中に入れ、無水ＤＭＳＯの１４−ｔ−加え、
油浴中７０〜８０℃で加熱溶解させ友、ついで無水ピリ
ジ７３ｄを加えた後、無水ＤＭＦの４ｍに溶解し、コレ
ステリルクｏｏホルメイトの０．９１Ｆ（２，０２Ｘ１
０ ｍｏｄ）を加えた。７０〜８０℃で７時間保った
後、放冷し、エタノールを加工【多糖を沈殿させ友、多
糖ｔ−ｒ別し、遊離のコレステロールを除く為に、エタ
ノールさらにエーテルで十分洗浄した。これを少ｉｔの
水に溶かし凍結乾燥した。収量０．７０ ｆ （原料Ｐ
ｕ Ｉ Ｌｕ ｌａｎからの収率７８％）糖単位１００
個当りのコレステロールの導入量（Ｘ）は、’Ｈ−ＮＭ
Ｒにおける多糖と、コレステロールとのプロトン積分比
より算出した。多糖とコレステロールとのプロトｙ比は より、Ｘ＝１．３３と求めた。
８４Ｆ（５，１８Ｘ １０−３ｍｏｌ糖単位）１−１塩
化カルシウム管付の還流冷却管を備えた５０Ｗｔのナス
型フラスコ中に入れ、無水ＤＭＳＯの１４−ｔ−加え、
油浴中７０〜８０℃で加熱溶解させ友、ついで無水ピリ
ジ７３ｄを加えた後、無水ＤＭＦの４ｍに溶解し、コレ
ステリルクｏｏホルメイトの０．９１Ｆ（２，０２Ｘ１
０ ｍｏｄ）を加えた。７０〜８０℃で７時間保った
後、放冷し、エタノールを加工【多糖を沈殿させ友、多
糖ｔ−ｒ別し、遊離のコレステロールを除く為に、エタ
ノールさらにエーテルで十分洗浄した。これを少ｉｔの
水に溶かし凍結乾燥した。収量０．７０ ｆ （原料Ｐ
ｕ Ｉ Ｌｕ ｌａｎからの収率７８％）糖単位１００
個当りのコレステロールの導入量（Ｘ）は、’Ｈ−ＮＭ
Ｒにおける多糖と、コレステロールとのプロトン積分比
より算出した。多糖とコレステロールとのプロトｙ比は より、Ｘ＝１．３３と求めた。
これｋ Ｃｈｏｊ（１，３） −ＡＥＣＭ （１，８）
−Ｐｕｌｌｕｌａｎ（５０）と称する。
−Ｐｕｌｌｕｌａｎ（５０）と称する。
このものの”Ｈ−ＮＨＲｔ−図１に、またＩＲｔ図２に
それぞれ示す。
それぞれ示す。
実施例２ ＣｈｏＪ（１，４） −ＡＥＣＭ（１，４
）−ｄｅｘｔｒａｎ（１７６）の合成 実施例１と同様の操作で行った１反応条件と結果のみを
流れ図的に示す。
）−ｄｅｘｔｒａｎ（１７６）の合成 実施例１と同様の操作で行った１反応条件と結果のみを
流れ図的に示す。
２５℃で、７時間反応
中性にして透析
減圧濃ｉｓ＜約１０−）
ｐＨ４，７
２５℃で、７時間反応
元素分析値（Ｘ）
５．８８ ３６．３７ ０．２ＯＮ ’
２８Ｙ ０．２０よりＹ−１４３、ＡＥＣＭ基
の導入量１．４゜７０〜８０℃、７時間反応 エタノール 添 加 ｆ過（エタノール、エーテルで洗浄） 少量の水にとかし、凍結乾燥 収量０．６９ ｔ （全行程の収率８７Ｘ）最終生成物
の’Ｈ−ＮＭＲｔ図３に、又ＩＲｅ図４にそれぞれ示す
。
２８Ｙ ０．２０よりＹ−１４３、ＡＥＣＭ基
の導入量１．４゜７０〜８０℃、７時間反応 エタノール 添 加 ｆ過（エタノール、エーテルで洗浄） 少量の水にとかし、凍結乾燥 収量０．６９ ｔ （全行程の収率８７Ｘ）最終生成物
の’Ｈ−ＮＭＲｔ図３に、又ＩＲｅ図４にそれぞれ示す
。
ＨｃｈＯ１４３Ｘ９．５０
よりＸ＝１．３７で楯単位１００個当りのコレステロー
ルの導入ｉは１．４個であった。
ルの導入ｉは１．４個であった。
実施例３ Ｃｈｏｌ（１，０）−ＡＩＣＭ（１−４）
−ａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ（１１２）の合成 ２５℃−（Ｌ７局世敗応 中性にして透析 響 減圧濃縮（約１Ｏ−） 、１１４．７ ２５℃で、７時間反応 ：）、ｔｅｙ ５’（、Ｂ４ υ、
２１したがって、 Ｙ＝Ｌ４４テ、Ａ１０Ｍ基の導入量は、糖単位１００個
当り１．４個であった。
−ａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ（１１２）の合成 ２５℃−（Ｌ７局世敗応 中性にして透析 響 減圧濃縮（約１Ｏ−） 、１１４．７ ２５℃で、７時間反応 ：）、ｔｅｙ ５’（、Ｂ４ υ、
２１したがって、 Ｙ＝Ｌ４４テ、Ａ１０Ｍ基の導入量は、糖単位１００個
当り１．４個であった。
７０〜８０℃で、７時間
少量の水にとかし、凍結乾燥
収量０．４６ｔ （全行程の収率６４Ｘ）最終生成物
の’Ｈ−ＮＭＲを図５に、又ＩＲｔｌ−図６にそれぞれ
示した。’Ｈ−ＮＨＲから Ｈｐｓ ９Ｘ ＋ １０００ １９５
．０Ｈｅｈｏｊ ４３ Ｘ
８．５Ｘ＝１．０２となり、塘単位１００個当りの
コレステロールの導入量は１．０個であった。
の’Ｈ−ＮＭＲを図５に、又ＩＲｔｌ−図６にそれぞれ
示した。’Ｈ−ＮＨＲから Ｈｐｓ ９Ｘ ＋ １０００ １９５
．０Ｈｅｈｏｊ ４３ Ｘ
８．５Ｘ＝１．０２となり、塘単位１００個当りの
コレステロールの導入量は１．０個であった。
実施例４ Ｃｈｏｊ （２，４）−ＡＥＣＭ（３，
０）−ｍａｎｎａｎ（２００）の合成 ２５ｄＫ希釈 ２５℃で、７時間反応 ２５℃で、９時間反応 透析 凍結乾燥 収量０．３６ｆ したがって、 Ｙ＝３．０．よッ”（ｌｉ単位１００個当りＯＡＥＣＭ
基の導入ｆｔ３．０個。
０）−ｍａｎｎａｎ（２００）の合成 ２５ｄＫ希釈 ２５℃で、７時間反応 ２５℃で、９時間反応 透析 凍結乾燥 収量０．３６ｆ したがって、 Ｙ＝３．０．よッ”（ｌｉ単位１００個当りＯＡＥＣＭ
基の導入ｆｔ３．０個。
（工よ１９，２□７
４５〜５５℃で、１２時間反応
少量の水にとかし、凍結乾燥
収量０．２６ ｔ （全行程の収率７３％）最終生成物
の’Ｈ−ＮＭＲを図７に、又ｌＲ１−図８にそれぞれ示
す、’Ｈ−ＮＭＲより、Ｘ＝２．４３で、コレステロー
ルの導入量は２．４個であった。
の’Ｈ−ＮＭＲを図７に、又ｌＲ１−図８にそれぞれ示
す、’Ｈ−ＮＭＲより、Ｘ＝２．４３で、コレステロー
ルの導入量は２．４個であった。
の合成
２５ｍに希釈
暑
２５℃で、７時間反応
中性として透析
減圧濃縮（約８ｄ）
元素分析値（％）：
６．２８ ３９．６１ ０．４９よりＡ
Ｅ ＣＭ基の導入量＃ｉ３．３個であった。
Ｅ ＣＭ基の導入量＃ｉ３．３個であった。
Ｃ過 （エタノール、エーテル洗浄）
減圧乾燥
収量０．２６ｆ ’（全行程の収率６９％）最終生成
物の’Ｈ−ＮＨＲｔ図９に、又ＩＲを図１０にそれぞれ
示した。
物の’Ｈ−ＮＨＲｔ図９に、又ＩＲを図１０にそれぞれ
示した。
’Ｈ−ＮＨＫより、コレステロールの糖単位１００個当
りの導入量は２，０個であった。
りの導入量は２，０個であった。
発明の効果
本発明の目的の項゛において述べたごとく、本発明物質
によりリポソームを被覆することができる。
によりリポソームを被覆することができる。
該被覆により、リポソーム中にカプセル化された水溶性
内容物質の洩出抑制能が発１もされ、さらにリポソーム
表面での糖残基の化学的性状に基づく新たな機能を賦与
することができる。以下の実験例によって本発明の詳細
な説明する。
内容物質の洩出抑制能が発１もされ、さらにリポソーム
表面での糖残基の化学的性状に基づく新たな機能を賦与
することができる。以下の実験例によって本発明の詳細
な説明する。
実験例１ 螢光グローブ（ＦＩＴＣ）修飾多糖を用い
たリポソーム被覆の確認と被覆効 率の測定 螢光プローブであるＦＩＴＣ（フルオレツセイン・イン
チオシアネート（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ １ｓｏｔｈ
ｉｏｃｙａｎａｔｅ））で修飾した多糖を用い℃、リポ
ソームを被覆し、そのゲル１過における流出パターンか
ら被覆の確認を行った。またＦＩＴＣの螢光強度からＦ
ＩＴＣの濃度を求め、これより脂質に対する多糖のｉｔ
を算出して被覆効率を求めた。代表例としてマンナン誘
導体についての実験結果の詳細を以下に述べる。
たリポソーム被覆の確認と被覆効 率の測定 螢光プローブであるＦＩＴＣ（フルオレツセイン・イン
チオシアネート（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ １ｓｏｔｈ
ｉｏｃｙａｎａｔｅ））で修飾した多糖を用い℃、リポ
ソームを被覆し、そのゲル１過における流出パターンか
ら被覆の確認を行った。またＦＩＴＣの螢光強度からＦ
ＩＴＣの濃度を求め、これより脂質に対する多糖のｉｔ
を算出して被覆効率を求めた。代表例としてマンナン誘
導体についての実験結果の詳細を以下に述べる。
ＦＩＴＣ修飾マンナン誘導体（Ｆ Ｉ ＴＣ（１Ｂ）
−Ｃｈｏｌ（３，２）−ＡＥＣＭ（４，４）−ｍａｎｎ
ａｎ（２００） ） の合成は下式の反応に従って行
なった。
−Ｃｈｏｌ（３，２）−ＡＥＣＭ（４，４）−ｍａｎｎ
ａｎ（２００） ） の合成は下式の反応に従って行
なった。
十 目
日
即ち、Ｃｂｏｌ （３，２） −Ａ Ｅ ＣＭ （４，
４） −ｍａｎｎａｎ （２００）の２ｇｍｔを無水Ｄ
ＭＳＯの１−に溶解し、ピリジンの２滴、ＦＩＴＣの９
ｍ？、および触媒としてのジ−ｎ−ブチル錫ジラウリル
酸エステル３滴を加え、８０〜８５℃で２時間反応させ
た。放冷後、エタノール１０ｄｌ加え、生じた黄色沈殿
ｔ−Ｆ取した。遊離のＦＩＴＣがシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーで確認できなくなるまでエタノールで洗浄
後、減圧乾燥した。収１１２８Ｍ’！。
４） −ｍａｎｎａｎ （２００）の２ｇｍｔを無水Ｄ
ＭＳＯの１−に溶解し、ピリジンの２滴、ＦＩＴＣの９
ｍ？、および触媒としてのジ−ｎ−ブチル錫ジラウリル
酸エステル３滴を加え、８０〜８５℃で２時間反応させ
た。放冷後、エタノール１０ｄｌ加え、生じた黄色沈殿
ｔ−Ｆ取した。遊離のＦＩＴＣがシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーで確認できなくなるまでエタノールで洗浄
後、減圧乾燥した。収１１２８Ｍ’！。
ＦＩＴＣの糖単位１００個当りの導入量は、ＦＩＴＣの
特性吸収である４ ９０ ｎｍの吸光度から１８個と定
めた。ＦＩＴＣのモル吸光係数は緩衝液（２０飄１１１
１−Ｔｒｉ８．２００ ｍＭ −ＮｔｓＣｌ ｐＨ８゜
６）中’４９Ｇ（２５℃）＝６２６００であった。
特性吸収である４ ９０ ｎｍの吸光度から１８個と定
めた。ＦＩＴＣのモル吸光係数は緩衝液（２０飄１１１
１−Ｔｒｉ８．２００ ｍＭ −ＮｔｓＣｌ ｐＨ８゜
６）中’４９Ｇ（２５℃）＝６２６００であった。
他方、卵黄レシチン３０９より常法に従い薄膜を形成し
た。緩衝液（２０＋＋ＩＭ−Ｔｒｉｓ、 ２００ｇＭ
−ＮａＣ／ 、 ｐＨ８，６） ４ ｄ を加えてゲ
ルテツクスミキサーを使い薄膜を剥がし、ついで超音波
処理を・行・りた、これにＦ Ｉ ＴＣ（１，８） −
Ｃｈｏｊ（３，２） −ＡＥＣＭ（４，４）−ｍａｎｎ
ａｎ（２００）１０ｑの１ｄ緩衝溶液を添加、２０℃で
１時間マグネチック・スターチー上で攪拌し、リポソー
ムを被覆した。このものをセファロース４Ｂカラムでゲ
ルｆ過し、各７ラクシヨ／について３６０ ｎｍでリポ
ソームの濁り度と、４９０ ｎｒｎにおゆるＦＩＴＣ基
由来の吸光度ｔ ｆｉ１１定して流出曲線を作成した（
図１１）。
た。緩衝液（２０＋＋ＩＭ−Ｔｒｉｓ、 ２００ｇＭ
−ＮａＣ／ 、 ｐＨ８，６） ４ ｄ を加えてゲ
ルテツクスミキサーを使い薄膜を剥がし、ついで超音波
処理を・行・りた、これにＦ Ｉ ＴＣ（１，８） −
Ｃｈｏｊ（３，２） −ＡＥＣＭ（４，４）−ｍａｎｎ
ａｎ（２００）１０ｑの１ｄ緩衝溶液を添加、２０℃で
１時間マグネチック・スターチー上で攪拌し、リポソー
ムを被覆した。このものをセファロース４Ｂカラムでゲ
ルｆ過し、各７ラクシヨ／について３６０ ｎｍでリポ
ソームの濁り度と、４９０ ｎｒｎにおゆるＦＩＴＣ基
由来の吸光度ｔ ｆｉ１１定して流出曲線を作成した（
図１１）。
修飾多ｆｌｆ （Ｃｈｏｊ −ＡＥＣＭ−ｍａｎｎａｎ
（２００） 〕によるリボンームの被覆は、リポソーム
流出フラクショ／でのＦＩＴＣ基の存在から確認できた
。実験の結果、ＡＥＣＭ−Ｃｈｏｐ！基を置換していな
いマンナンではリポソームを被覆することは出来ないが
、本発明物質ではＶ！覆しうろことが判明した。
（２００） 〕によるリボンームの被覆は、リポソーム
流出フラクショ／でのＦＩＴＣ基の存在から確認できた
。実験の結果、ＡＥＣＭ−Ｃｈｏｐ！基を置換していな
いマンナンではリポソームを被覆することは出来ないが
、本発明物質ではＶ！覆しうろことが判明した。
実験例 ２ リポソームからの螢光プローブ（ＣＦ）の
漏出抑制効果 多糖被覆リポソームの膜透過抑制（バリヤー能向上）を
検討するため、リポソーム内水相に螢光プローブとして
カルボキシフルオレツセイン（ＣＦ）を取り込ませ、リ
ポソーム内容物の漏出金が１１定した。
漏出抑制効果 多糖被覆リポソームの膜透過抑制（バリヤー能向上）を
検討するため、リポソーム内水相に螢光プローブとして
カルボキシフルオレツセイン（ＣＦ）を取り込ませ、リ
ポソーム内容物の漏出金が１１定した。
ＣＦは１０１１℃Ｍ以上では濃度消光し、螢光奮発しな
いことを利用し、２００ａＭのＣＦをリポソーム内水相
に取り込ませ、リポソームから漏出して、外液で希釈さ
れ螢光を発したＣＦの螢光強度の経時変化を測定した。
いことを利用し、２００ａＭのＣＦをリポソーム内水相
に取り込ませ、リポソームから漏出して、外液で希釈さ
れ螢光を発したＣＦの螢光強度の経時変化を測定した。
修飾多糖によるリポソームの被覆は、実験例１の方法に
従った。即ち、卵黄レシチン３０ＷＬｔを用いて常法に
従い５０ｍ容ナス現フラスコ中薄膜を形成させた。これ
に２００ｍＭ−ＣＦ緩爾溶准４−とガラスピーズ数ケを
加え常法に従い、ポルテツクシング・ンニケーション、
ゲルｆＪＡを行ないＣＦ内包リすンームを得た。
従った。即ち、卵黄レシチン３０ＷＬｔを用いて常法に
従い５０ｍ容ナス現フラスコ中薄膜を形成させた。これ
に２００ｍＭ−ＣＦ緩爾溶准４−とガラスピーズ数ケを
加え常法に従い、ポルテツクシング・ンニケーション、
ゲルｆＪＡを行ないＣＦ内包リすンームを得た。
修飾多糖類によるリポソームの被覆は、す／脂質に対し
℃一定恵孟比で行なった・ ＣＦの洩出は５０℃において４９２ ｎｍでの励起によ
る５２０ｎｍの螢プ゛Ｃを測定して追跡した。螢光セル
に緩衝液（２０ｔｎＭ −Ｔｒｉｓ ２００ ＷＬＭ
−ＮａＣ１。
℃一定恵孟比で行なった・ ＣＦの洩出は５０℃において４９２ ｎｍでの励起によ
る５２０ｎｍの螢プ゛Ｃを測定して追跡した。螢光セル
に緩衝液（２０ｔｎＭ −Ｔｒｉｓ ２００ ＷＬＭ
−ＮａＣ１。
ｐＨ８，６） １ ｍｊ ｔ″入れ、セルホルダーにセ
ットし、５分後ＣＦ内包リポソーム浴液の適量全添加し
、１０分間所定温度でインキュベートし、そのときを、
１＝０として５分間隔で３０〜４０分間強度増加ｔ−測
定した。
ットし、５分後ＣＦ内包リポソーム浴液の適量全添加し
、１０分間所定温度でインキュベートし、そのときを、
１＝０として５分間隔で３０〜４０分間強度増加ｔ−測
定した。
セル中の脂質濃度は１．ＯＸＩＯＭに統一した。
経時変化測定後は、トリトンＸ−１００の１０（／Ｖ）
％水溶液３０μｌをセル中に添加し、リポソームを破壊
した。この時の螢光強度をエラとした。
％水溶液３０μｌをセル中に添加し、リポソームを破壊
した。この時の螢光強度をエラとした。
リポソームからのＣＦの漏出は洩出％で示し、下式から
求めた。
求めた。
比較した結果を図１２に示す。
実験例 ３ 多糖被覆リポソームと大豆Ｖクチン（ｃｏ
ｎｃａｎａ ｖａｌｉｎ Ａ）との相互作用大豆レクチ
ンであるコンカナバリンＡは、動物の赤血球を凝集させ
たり、グリコーゲンやマンナンのような多糖類と沈殿を
形成する。従来、非還元性糖末−にグルコース、マンノ
ース、フ・ルクトース単位を持つ多糖がコンカナバリン
Ａと相互作用を持つことが知られ℃おり、この反応は特
異的定量的である。そこで合成し九コレステロール修飾
多糖被覆リポソームと、コンカナバリンＡとの相互作用
を調べることによりコレステロール修飾多糖の結合特異
性を検討した。
ｎｃａｎａ ｖａｌｉｎ Ａ）との相互作用大豆レクチ
ンであるコンカナバリンＡは、動物の赤血球を凝集させ
たり、グリコーゲンやマンナンのような多糖類と沈殿を
形成する。従来、非還元性糖末−にグルコース、マンノ
ース、フ・ルクトース単位を持つ多糖がコンカナバリン
Ａと相互作用を持つことが知られ℃おり、この反応は特
異的定量的である。そこで合成し九コレステロール修飾
多糖被覆リポソームと、コンカナバリンＡとの相互作用
を調べることによりコレステロール修飾多糖の結合特異
性を検討した。
相互作用の結果である凝集は３６０ ｎｍにおける濁り
度により測定した。多糖被覆リポソーム溶液（脂質濃度
として４．０Ｘ１０ Ｍ ） ２．７−をＵＶセルに
採取し、恒温槽を２５℃に調節したセルホルダーにセッ
トした。そして１０分後、コンカナバリンＡ ４００
ｔｔ ｆ／ＺＯＯｐｌ緩衝液（２０ａＭ−Ｔｒｉｓ、２
００１１１Ｍ−ＮａＣ１、ｐＨ７，２） ’に添加し、
濁り度の経時変化を測定した０図１３に結果を示す。
度により測定した。多糖被覆リポソーム溶液（脂質濃度
として４．０Ｘ１０ Ｍ ） ２．７−をＵＶセルに
採取し、恒温槽を２５℃に調節したセルホルダーにセッ
トした。そして１０分後、コンカナバリンＡ ４００
ｔｔ ｆ／ＺＯＯｐｌ緩衝液（２０ａＭ−Ｔｒｉｓ、２
００１１１Ｍ−ＮａＣ１、ｐＨ７，２） ’に添加し、
濁り度の経時変化を測定した０図１３に結果を示す。
アミロペクチン、マンナン誘導体で被覆したリポソーム
は、大きな凝集効果を示している。これは、つまりアミ
ロペクチｙ及びマンナンにおいてはコンカナバリンＡと
結合する糖残基の数が多く、薬物運搬体として生体投与
時におい曵も生体組織との特異的結合の可能性が高いこ
と全暗示している。
は、大きな凝集効果を示している。これは、つまりアミ
ロペクチｙ及びマンナンにおいてはコンカナバリンＡと
結合する糖残基の数が多く、薬物運搬体として生体投与
時におい曵も生体組織との特異的結合の可能性が高いこ
と全暗示している。
図１．３．５．７及び９は本発明の天然由来多糖銹導体
の’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトルを示す。 図２．４．６．８及び１０は本発明の天然由来多ｍ誘４
体のＩＩζスペクト、νを示ｊ０図１１．１２及１３は
被覆リポソームの流出曲線、漏出曲線及び凝集曲線であ
る。 特 許出コ人 万ｙ＊’グ妥 三 ；−） ゛代理人高木六ｉ部［゛ 代環人高木文□′生
の’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトルを示す。 図２．４．６．８及び１０は本発明の天然由来多ｍ誘４
体のＩＩζスペクト、νを示ｊ０図１１．１２及１３は
被覆リポソームの流出曲線、漏出曲線及び凝集曲線であ
る。 特 許出コ人 万ｙ＊’グ妥 三 ；−） ゛代理人高木六ｉ部［゛ 代環人高木文□′生
Claims (2)
- （１）プルラン、アミロース、アミロペクチン、デキス
トランおよびマンナンにおいて、それを構成する糖単位
１００個あたり０．５〜５．０個の糖単位は、その６位
炭素における１級水酸基が式−ＯＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ
＿２ＣＨ＿２ＮＨＲ（式中ＲはＨまたはコレステリルオ
キシカルボニル基を表わす） によつて示され、かつ該式中Ｒがコレステリルオキシカ
ルボニル基である場合の糖単位は０．５〜４．５個であ
る天然由来多糖誘導体。 - （２）プルラン、アミロース、アミロペクチン、デキス
トラン、およびマンナンにおいて、それを構成する糖単
位１００個あたり０．５〜５．０個の糖単位は、その６
位炭素における１級水酸基が式−ＯＣＨ＿２ＣＯＮＨＣ
Ｈ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２によつて示されるものに、クロ
ロ蟻酸コレステリルエステルを反応させることを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の天然由来多糖誘導体の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18974684A JPS6169801A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 天然由来多糖誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18974684A JPS6169801A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 天然由来多糖誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6169801A true JPS6169801A (ja) | 1986-04-10 |
Family
ID=16246483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18974684A Pending JPS6169801A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 天然由来多糖誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6169801A (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01197431A (ja) * | 1988-01-30 | 1989-08-09 | Lederle Japan Ltd | 感染症治療剤 |
| WO1992004887A1 (en) * | 1990-09-25 | 1992-04-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Induction of cytotoxic t cell |
| WO1998009650A1 (fr) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Mitsubishi Chemical Corporation | Preparations vaccinales |
| WO2000012564A1 (fr) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Nof Corporation | Polysaccharide a haut degre de purete contenant des groupes hydrophobes et procede de production de ce polysaccharide |
| WO2000059948A1 (fr) * | 1999-03-31 | 2000-10-12 | Nof Corporation | Procede de formation d'agglomerats de polysaccharide avec des groupes hydrophobes |
| EP1166745A4 (en) * | 1999-03-31 | 2005-07-20 | Nof Corp | COSMETIC PRODUCTS CONTAINING POLYSACCHARIDE-STEROL DERIVATIVES |
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| JP2012504697A (ja) * | 2008-10-06 | 2012-02-23 | アドシア | 疎水性アルコール誘導体により置換されたカルボキシル官能基を含有する多糖類 |
| JP2012232949A (ja) * | 2011-05-06 | 2012-11-29 | Osaka Prefecture Univ | ｐＨ応答性リポソーム |
| WO2013031882A1 (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | 国立大学法人三重大学 | がん治療用ワクチン製剤 |
| US8426382B2 (en) | 2008-10-06 | 2013-04-23 | Adocia | Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative |
| US11179450B2 (en) | 2013-10-01 | 2021-11-23 | Mie University | Long chain antigen containing interepitope sequence that promotes antigen presentation to T cells |
| WO2024115355A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Basf Se | Conjugates of polysaccharides and hydrophobic compounds as emulsion stabilizers |
-
1984
- 1984-09-12 JP JP18974684A patent/JPS6169801A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2013031882A1 (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | 国立大学法人三重大学 | がん治療用ワクチン製剤 |
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