CN106046382A - 一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医学工程材料领域，公开了一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和在生物医学领域中的应用。本发明的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物，具体为聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺聚合物，其分子式如下所示：

Description

一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和在生物医学领域中的应用。
背景技术
一氧化氮(nitric oxide)自1980年Furchgott等发现血管内皮细胞能合成、分泌血管内皮衍生舒张因子(EDRF)，1986年证明EDRF是NO以来，有关NO的基础和临床基础研究得到了蓬勃发展，NO成为近几年以来最引人瞩目的生物分子。
近年来，随着临床上应用的抗菌药物的日益增多，特别是许多广谱抗生素及新型抗生素在临床上的广泛应用，使细菌耐药性成为全球关注的焦点。如自青霉素被发明利用以来，以青霉素为代表的抗生素挽救了无数伤员患者的生命，抗生素对细菌、真菌、病毒甚至是肿瘤都可起到抑制或杀灭作用，然而近年来对抗生素的滥用已经到了无以复加的地步。随着抗生素的滥用不仅使人体产生多种不良反应，还导致细菌产生了广泛的耐药性，久而久之导致无抗生素可以对已经有很强抗药性的细菌或病毒产生作用(我国抗生素滥用现状及其对策2014 09B-0175-03)。然而，一氧化氮(NO)已被证实可抑制非常广泛的致病微生物包括病毒、细菌、真菌及寄生虫等。所以鉴于NO有许多药理学的优点，研发利用以化合物形式释放NO的物质已经引起越来越多人的重视。
比如：Smith等在1996年首先提出可以将亲核NO供体N-diazeniumdiolate用来制备可释放NO的聚合物材料(Chemistry 1996,39:1148-1156)，但是小分子的NO供体diazeniumdiolates是通过非共价相互作用的方式分散在聚合物材料中，从而导致供体容易从聚合物基体脱落，不可降解，产生致癌物质亚硝胺；Batchelor(Chemistry 2003,46：5153-5161)等制备了具有良好亲脂性两性离子型的二甲基己二胺的亲核NO供体的衍生物，然而结果显示侧链上的烷基链的长度超过一定的长度时，不能够得到稳定的diazeniumdiolates；万锕俊等(化学进展2008，20(5)：730-739)合成一系列通过改变不同结构烷基来改性氨基葡萄糖的阴离子型亲核NO供体来调节NO的负载量及所得供体的半衰期，然而供体在磷酸盐缓冲溶液中的半衰期明显比现有的离子型小分子亲核NO供体负载NO的含量低，从而大大局限了其在抗菌以及临床上的应用价值。
因此，如何得到结构稳定可控、生物相容性好、NO亲核位点多、释放周期长的一种新型一氧化氮阳离子聚合物，便成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。迄今为止，通过点击化学方法合成以高支化度聚乙烯亚胺为基体接枝生物相容性良好的树枝状聚酰胺的一氧化氮供体材料及其在抑菌领域上的应用尚未见报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物，该聚合物结构明确、易于调控，生物相容性好，可生物降解，在抗菌方面显示出重要应用前景。
本发明另一目的在于提供一种上述装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的制备方法。该方法首先通过取代反应合成叠氮基团修饰的聚乙烯亚胺(PEI-N3)，其次通过亲核加成、酰胺化连续反应合成3代含炔基树状聚酰胺(PAMAM)；然后通过点击化学方法将叠氮基团修饰的PEI-N3与含炔基PAMAM偶联，合成得到可用作一氧化氮供体的阳离子聚合物。
本发明再一目的在于提供上述含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物在装载一氧化氮中的应用。
本发明再一目的在于提供一种基于上述含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的装载一氧化氮的阳离子聚合物。
本发明再一目的在于提供上述装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物作为一氧化氮供体材料在生物医学领域中的应用，如作为生物医用材料的应用，特别是制备抗菌药物中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物，具体为聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物，其分子式如下所示：
本发明还提供一种上述装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)叠氮聚乙烯亚胺的合成：
将叠氮乙酸溶于水中，冰浴下加入高支化聚乙烯亚胺(PEI)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)后，加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)后继续反应，透析，冻干，得到叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺(PEI-N3)。
(2)3代含炔基树枝状聚酰胺的制备：
a、1代含炔基PAMAM基元(D1)的合成：
冰水浴下将炔丙胺溶于甲醇中再滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，搅拌均匀，升温至室温搅拌反应，得到0.5代含炔基PAMAM基元；冰水浴下将其溶于甲醇中，滴入乙二胺的甲醇溶液中，搅拌均匀，升温至室温搅拌反应，得到1代含炔基PAMAM基元(D1)；
b、3代含炔基树枝状聚酰胺(PAMAM)的合成
以步骤a制备得到的1代含炔基PAMAM基元代替炔丙胺，重复步骤a操作，得到2代含炔基PAMAM基元(D2)；再以2代含炔基PAMAM基元重复步骤a操作，得到3代含炔基树枝状聚酰胺。
(3)聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物的合成
将步骤(1)制备得到的叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺溶于水中，加入步骤(2)b制备得到的3代含炔基树枝状聚酰胺混合反应，再加入硫酸铜和抗坏血酸钠的水溶液，加热反应，透析，冻干，得到聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物。
步骤(1)中所用聚乙烯亚胺、叠氮乙酸、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的摩尔比1：(10～12)：(1～2)：(1～2)。
步骤(1)中所述的高支化聚乙烯亚胺(PEI)为20～50wt％浓度的水溶液；所述PEI的重均分子量为1800～25000。
步骤(1)中所述反应时间为15～20h。
步骤(1)中所述透析用的透析袋的截留分子量为1000～5000。
步骤(1)中所述加入PEI后优选测定pH值后再加入NHS，所述pH值优选为2～5，使体系处于酸性条件下进行有效反应。所述加入NHS后优选放置20～40min再加EDC·HCl。
所述PEI-N3的分子式如下所示：
步骤(2)a中所述搅拌均匀优选搅拌1～2h；所述搅拌反应的时间优选为24～48h。所述滴加优选缓慢滴加，更优选以2小时滴加完成计。
步骤(2)a中所述的炔丙胺溶于甲醇中以每5mL甲醇溶解1～2g炔丙胺计；
步骤(2)a中所用炔丙胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：3～1：5。
步骤(2)a中所用0.5代含炔基的PAMAM基元、乙二胺摩尔比为1：10～1：12。
所用的炔丙胺优选经过干燥再使用，其干燥的方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌6～24小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺；所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.1～0.2克计。
步骤(2)a中所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入8～10g丙烯酸甲酯计。
步骤(2)a中所述将0.5代含炔基PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解5～6g计。
步骤(2)a中所述乙二胺的甲醇溶液以每30mL甲醇中加入20～25g乙二胺计。
步骤(2)a中所述搅拌反应后均可通过旋蒸除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，并真空干燥得到纯化的产物。上述反应优选在氮气保护下进行。
步骤(2)b中所述将1代含炔基PAMAM基元代替炔丙胺重复步骤a操作时：
所述1代含炔基PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3～4g计。
所述1代含炔基PAMAM基元、丙烯酸甲酯摩尔比为1：5～1：8。
所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入5～8g丙烯酸甲酯计。
所述将1.5代含炔基PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3～4g计。
所述1.5代含炔基PAMAM基元、乙二胺摩尔比为1：25～1：35。
所述乙二胺的甲醇溶液以每15mL甲醇中加入10～15g乙二胺计。
步骤(2)b中所述将2代含炔基PAMAM基元重复步骤a操作时：
所述2代含炔基PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3～4g计。
所述2代含炔基PAMAM基元、丙烯酸甲酯摩尔比为1：10～1：15。
所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入5～8g丙烯酸甲酯计。
所述将2.5代含炔基PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3～4g计。
所述2.5代含炔基PAMAM基元、乙二胺摩尔比为1：50～1：70。
所述乙二胺的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入10～15g乙二胺计。
所述的3代含炔基树枝状聚酰胺的分子式如下所示：
步骤(3)中所述将步骤(1)制备得到的叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺溶于水中得到的溶液浓度优选为30wt％。
步骤(3)中所用叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺、3代含炔基树枝状聚酰胺、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：(5～10)：(10～20)：(40～80)。
步骤(3)中所述混合反应的时间优选为20～30min。更优选在氮气保护下室温条件进行。
步骤(3)中所述的加热反应指升温至40～50℃反应24～48小时。
步骤(3)中所述的透析优选透析液中优选加入乙二胺四乙酸钠透析。所述加入乙二胺四乙酸钠的质量为每500mL透析液加入2～5g；所述透析时间为2～3天；所述透析所用透析袋的截留分子量为1000～5000。
本发明还提供一种上述含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物在装载NO中的应用。
本发明还提供一种基于上述含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的装载一氧化氮的阳离子聚合物。所述聚合物由包括以下步骤制备得到：将含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物加入到甲醇钠的无水甲醇溶液中，通入NO气体，加压搅拌反应，得到载一氧化氮阳离子聚合物。
所用含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物、甲醇钠的摩尔比为1：400～1：450，优选所述反应中[Na+]/[NH]的摩尔比为1：2～1：5。
所述甲醇钠的无水甲醇溶液以每100mL甲醇中加入2～3g甲醇钠计。
所述无水甲醇的制备方法优选按照以下操作步骤：500mL甲醇溶液中加入10～20g金属钠，回流得无水甲醇。
所述的加压搅拌反应优选在5～6个大气压，搅拌反应5～7天。
所述反应后，通N2吹走未反应的NO气体，后将产物过滤，无水甲醇洗涤后用乙醚洗涤；然后室温真空干燥，低温保存，得到纯化产物。
本发明的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物可通过装载NO作为一氧化氮供体材料在生物医学领域中的应用，如作为生物医用材料的应用，特别是制备抗菌药物中的应用。
本发明的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物装载NO后具备有效抑制细菌和真菌的生长和繁殖，对常见的口腔致病菌、皮肤癣菌、伤口感染菌等具有显著的抑制效果，并具有促进伤口愈合和消炎等功能，为其在制备生物医药工程材料的应用提供支持。
本发明的机理为：
本发明以高支化聚乙烯亚胺为载体主链，通过点击化学偶联结合树枝状聚酰胺(含大量胺基位点)，从而引入仲胺基基团，然后与NO在一定压力下反应，制备可释放一氧化氮气体的高分子聚合材料，最后得到在生理条件下自发释放NO气体，不需要电子转移，辅助因子和酶参与的一类十分重要的NO定点局部释放的高分子聚合物。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物具有优良的控释性能，可以制备出多种不同释放速率和释放量的品种供选用。
(2)本发明聚合物树枝状分子结构明确、易于调控，可通过使用不同代数的树枝状分子达到调控亲核位点的数量，从而达到控制NO释放量的目的。
(3)本发明采用点击化学方法将树枝状聚酰胺与聚乙烯亚胺偶联，反应效率高、结构易于精确调控，所得阳离子聚合物结构明确，分子量分布单一，结构高度可控，稳定性好，生物相容性好。
(4)本发明聚合物制备方法温和、操作方便，副产物少且产物易于分离纯化，有利于材料的生物相容性；
(5)本发明聚合物在微生物方面该材料显正电性，有利于与细胞的亲和。
(6)本发明聚合物装载NO后在生理条件下自发释放一氧化氮气体，不需要电子转移，辅助因子和酶参与、定点局部释放。
(7)本发明聚合物可以制备成各种形态：膜、凝胶、粉末、微球、纳米粒子等，应用于不同的生物医学领域。
(8)本发明聚合物的大量可修饰基团(氨基)为进一步材料分子功能化提供了反应位点，有利于拓展材料的应用领域和开发新应用。
(9)在基因载体方面，本发明聚合物所带有的大量氨基可与DNA有效复合，在药物和基因传递方面有潜在的应用。
(10)本发明聚合物成分简单、原料易得、生物相容性好，有望在生物医学工程材料领域得到广泛应用。
附图说明
图1为聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物结构示意图。
图2为检测37℃下载一氧化氮阳离子聚合物在10mL PBS缓冲液中释放一氧化氮气体显色图(A、B、C为平行组，F为对照组)。
图3为37℃下载一氧化氮阳离子聚合物在10mL PBS缓冲液中一氧化氮释放曲线(A、B为两组平行实验)。
图4为在相同细菌浓度条件下以庆大霉素为对照组(A)、加入载一氧化氮阳离子聚合物(B)和空白对照(C)的三组试管在相同条件下培养16h后的抑菌效果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
以下实施例中所用的试剂均可从商业渠道购买得到。
以下实施例所使用的干燥的炔丙胺的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌6～24小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺；所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.1～0.2克计。
以下实施例所使用无水甲醇的制备方法按照以下操作步骤：500mL甲醇溶液中加入10～20g金属钠，回流得无水甲醇。
实施例1：叠氮聚乙烯亚胺的合成
将叠氮乙酸溶于纯水中，冰浴下加入高支化聚乙烯亚胺水溶液，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)稳定20min后测pH：2，加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)反应15h，透析、冻干得到叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺(PEI-N3)。
所述聚乙烯亚胺水溶液浓度为20wt％；所述PEI的重均分子量为1800；所述叠氮乙酸、聚乙烯亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的摩尔比为10：1：1：1。
实施例2：叠氮聚乙烯亚胺的合成
将叠氮乙酸溶于纯水中，冰浴下加入高支化聚乙烯亚胺水溶液，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)稳定30min后测pH：3，加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)反应18h，透析、冻干得到叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺(PEI-N3)。
所述聚乙烯亚胺水溶液浓度为30wt％；所述PEI的重均分子量为2000；所述叠氮乙酸、聚乙烯亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的摩尔比为11：1：1：1。
实施例3：叠氮聚乙烯亚胺的合成
将叠氮乙酸溶于纯水中，冰浴下加入高支化聚乙烯亚胺水溶液，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)稳定40min后测pH：5，加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)反应20h，透析、冻干得到叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺(PEI-N3)
所述聚乙烯亚胺水溶液浓度为50wt％；所述PEI的重均分子量为2500；所述叠氮乙酸、聚乙烯亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的摩尔比为12：1：1：1。
实施例4：含炔基树枝状聚酰胺PAMAM的制备
(1)1代含炔基PAMAM基元(D1)的合成：冰水浴下，氮气保护，将炔丙胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(丙烯酸甲酯溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到0.5代含炔基的PAMAM基元。
所述干燥的炔丙胺溶于甲醇中以每5mL甲醇溶解1.0g炔丙胺计。所述炔丙胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：3。所述干燥的炔丙胺的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌10小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺。所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.1克计。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入8g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将0.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到1代含炔基PAMAM基元(D1)。
所述0.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解5g计。所述0.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：10。所述乙二胺的甲醇溶液以每30mL甲醇中加入20g乙二胺计。
(2)2代含炔基PAMAM基元(D2)的合成：冰水浴下，氮气保护，将上述所得1代含炔基PAMAM基元(D1)溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(丙烯酸甲酯溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到1.5代含炔基PAMAM基元。
所述1代含炔基PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.0g计。所述1代含炔基PAMAM基元、丙烯酸甲酯摩尔比为1：5。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入5g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将1.5代含炔基PAMAM基元溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(乙二胺溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应48h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到2代含炔基树枝状聚酰胺。
所述将1.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.0g计。所述1.5代含炔基PAMAM基元、乙二胺摩尔比为1：25。所述乙二胺的甲醇溶液以每15mL甲醇中加入10.0g乙二胺计。
(3)3代含炔基树枝状聚酰胺的合成：冰水浴下，氮气保护，将上述所得2代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到2.5代含炔基的PAMAM基元。
所述2代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.0g计。所述2代含炔基树枝状聚酰胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：10。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入5.0g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将2.5代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应48h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到3代含炔基的聚酰胺。
所述将2.5代含炔基的聚酰胺溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.0g计。所述2.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：50。所述乙二胺的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入10.0g乙二胺计。
实施例5：含炔基树枝状聚酰胺PAMAM的制备
(1)1代含炔基树枝状聚酰胺的合成：冰水浴下，氮气保护，将炔丙胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(丙烯酸甲酯溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到0.5代含炔基的PAMAM基元。
所述干燥的炔丙胺溶于甲醇中以每5mL甲醇溶解2.0g炔丙胺计。所述炔丙胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：5。所述干燥的炔丙胺的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌15小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺；所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.15克计。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入9g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将0.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到1代含炔基树枝状聚酰胺。
所述0.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解5.5g计。所述0.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：11。所述乙二胺的甲醇溶液以每30mL甲醇中加入22g乙二胺计。
(2)2代含炔基树枝状聚酰胺的合成：冰水浴下，氮气保护，将上述所得1代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(丙烯酸甲酯溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到1.5代含炔基树枝状聚酰胺。
所述1代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.5g计。所述1代含炔基树枝状聚酰胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：6。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入6g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将1.5代含炔基树枝状聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(乙二胺溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应48h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到2代含炔基树枝状聚酰胺。
所述将1.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.8g计。所述1.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：30。所述乙二胺的甲醇溶液以每15mL甲醇中加入12.5g乙二胺计。
(3)3代含炔基树枝状聚酰胺的合成：冰水浴下，氮气保护，将上述所得2代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到2.5代含炔基的PAMAM基元。
所述2代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.5g计。所述2代含炔基树枝状聚酰胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：12。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入6.0g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将2.5代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应48h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到3代含炔基的聚酰胺。
所述将2.5代含炔基的聚酰胺溶于甲醇以每20mL甲醇溶解3.5g计。所述2.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：65。所述乙二胺的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入12.5g乙二胺计。
实施例6：含炔基树枝状聚酰胺PAMAM的制备
(1)1代含炔基树枝状聚酰胺的合成：冰水浴下，氮气保护，将炔丙胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(丙烯酸甲酯溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到0.5代含炔基的PAMAM基元。
所述干燥的炔丙胺溶于甲醇中以每5mL甲醇溶解1.5g炔丙胺计。所述炔丙胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：3。所述干燥的炔丙胺的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌24小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺。所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.2克计。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入10g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将0.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到1代含炔基树枝状聚酰胺。
所述0.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解6.0g计。所述0.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：12。所述乙二胺的甲醇溶液以每30mL甲醇中加入25g乙二胺计。
(2)2代含炔基树枝状聚酰胺的合成：冰水浴下，氮气保护，将上述所得1代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(丙烯酸甲酯溶于甲醇)中，2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到1.5代含炔基树枝状聚酰胺。
所述1代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解4.0g计。所述1代含炔基树枝状聚酰胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：8。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入8g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将1.5代含炔基树枝状聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(乙二胺溶于甲醇)中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应48h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到2代含炔基树枝状聚酰胺。
所述将1.5代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解4.0g计。所述1.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：35。所述乙二胺的甲醇溶液以每15mL甲醇中加入15.0g乙二胺计。
(3)3代含炔基树枝状聚酰胺的合成：冰水浴下，氮气保护，将上述所得2代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌1h，然后升温至室温搅拌反应24h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到2.5代含炔基的PAMAM基元。
所述2代含炔基的PAMAM基元溶于甲醇以每20mL甲醇溶解4.0g计。所述2代含炔基树枝状聚酰胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：15。所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入8.0g丙烯酸甲酯计。
冰水浴下，氮气保护，将2.5代含炔基的聚酰胺溶于甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中。2h滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1h，然后在室温下搅拌反应48h。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到3代含炔基的聚酰胺。
所述将2.5代含炔基的聚酰胺溶于甲醇以每20mL甲醇溶解4.0g计。所述2.5代含炔基树枝状聚酰胺、乙二胺摩尔比为1：70。所述乙二胺的甲醇溶液以每10mL甲醇中加入15.0g乙二胺计。
实施例7：聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物
用蒸馏水溶解实施例1所得的叠氮基团修饰的聚乙烯亚胺(PEI)至刚好溶解，并将实施例4所得的3代含炔基树枝状聚酰胺(PAMAM)加入溶解，室温条件下通入N2保护30分钟后，然后加入用蒸馏水溶好的硫酸铜和抗坏血酸钠，升温至40℃反应24小时；反应结束后，将产物置于透析袋中且透析液内加入乙二胺四乙酸钠透析2天，冷冻干燥，得到载一氧化氮阳离子聚合物(PEI-PAMAM)。
所述叠氮基团修饰的聚乙烯亚胺(PEI-N3)、3代含炔基树枝状聚酰胺、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:5:10:40。反应结束后，将产物置于截留分子量为1000的透析袋中并向透析液内加入2g乙二胺四乙酸钠透析2天，冷冻干燥，得到载一氧化氮聚合物(PEI-PAMAM)。
实施例8：聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物
用蒸馏水溶解实施例2所得的叠氮基团修饰的聚乙烯亚胺(PEI)至刚好溶解，并将实施例5所得的3代含炔基树枝状聚酰胺(PAMAM)加入溶解，室温条件下通入N2保护30分钟后，然后加入用蒸馏水溶好的硫酸铜和抗坏血酸钠，升温至45℃反应36小时；反应结束后，将产物置于透析袋中且透析液内加入乙二胺四乙酸钠透析3天，冷冻干燥，得到载一氧化氮阳离子聚合物(PEI-PAMAM)。
所述叠氮基团修饰的聚乙烯亚胺(PEI-N3)、3代含炔基树枝状聚酰胺、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:8:15:60。反应结束后，将产物置于截留分子量为3000的透析袋中并向透析液内加入3g乙二胺四乙酸钠透析3天，冷冻干燥，得到载一氧化氮聚合物(PEI-PAMAM)。
实施例9：聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物
用蒸馏水溶解实施例3所得的叠氮基团修饰的聚乙烯亚胺(PEI)至刚好溶解，并将实施例6所得的3代含炔基树枝状聚酰胺(PAMAM)加入溶解，室温条件下通入N2保护30分钟后，然后加入用蒸馏水溶好的硫酸铜和抗坏血酸钠，升温至50℃反应48小时；反应结束后，将产物置于透析袋中透析3天，冷冻干燥，得到载一氧化氮阳离子聚合物(PEI-PAMAM)。
所述叠氮基团修饰的聚乙烯亚胺(PEI-N3)、3代含炔基树枝状聚酰胺、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:10:20:80。反应结束后，将产物置于截留分子量为5000的透析袋中并向透析液内加入5g乙二胺四乙酸钠透析3天，冷冻干燥，得到载一氧化氮聚合物(PEI-PAMAM)。
实施例10：一氧化氮阳离子聚合物供体的合成
在高压反应釜中，将实施例7合成的产物加入到甲醇钠的无水甲醇溶液中；用氮气排除反应釜内的空气，后接通NO气体，维持6个大气压，搅拌反应7天；反应完成后，用N2吹走未反应的NO气体，后将产物过滤，无水甲醇后用乙醚洗涤；然后室温真空干燥，低温-20℃保存，得到一种载一氧化氮阳离子聚合物。
所述载一氧化氮聚合物(PEI-PAMAM)、甲醇钠的摩尔比为1:400；所述甲醇钠的无水甲醇溶液以每100mL甲醇中加入2.0g甲醇钠计；所述要求[Na+]/[NH]的摩尔比等于2；所述无水甲醇的制备方法按照以下操作步骤：500mL甲醇溶液中加入10g金属钠，回流得无水甲醇。
实施例11：一氧化氮阳离子聚合物供体的合成
在高压反应釜中，将实施例8合成的产物加入到甲醇钠的无水甲醇溶液中；用氮气排除反应釜内的空气，后接通NO气体，维持6个大气压，搅拌反应7天；反应完成后，用N2吹走未反应的NO气体，后将产物过滤，无水甲醇后用乙醚洗涤；然后室温真空干燥，低温-30℃保存，得到一种载一氧化氮阳离子聚合物。
所述载一氧化氮聚合物(PEI-PAMAM)、甲醇钠的摩尔比为1:420；所述甲醇钠的无水甲醇溶液以每100mL甲醇中加入2.5g甲醇钠计；所述要求[Na+]/[NH]的摩尔比等于3；所述无水甲醇的制备方法按照以下操作步骤：500mL甲醇溶液中加入15g金属钠，回流得无水甲醇。
实施例12：一氧化氮阳离子聚合物供体的合成
在高压反应釜中，将实施例9合成的产物加入到甲醇钠的无水甲醇溶液中；用氮气排除反应釜内的空气，后接通NO气体，维持6个大气压，搅拌反应7天；反应完成后，用N2吹走未反应的NO气体，后将产物过滤，无水甲醇后用乙醚洗涤；然后室温真空干燥，低温-50℃保存，得到一种载一氧化氮阳离子聚合物。
所述载一氧化氮聚合物(PEI-PAMAM)、甲醇钠的摩尔比为1:450；所述要求[Na+]/[NH]的摩尔比等于5；所述甲醇钠的无水甲醇溶液以每100mL甲醇中加入3.0g甲醇钠计；所述无水甲醇的制备方法按照以下操作步骤：500mL甲醇溶液中加入20g金属钠，回流得无水甲醇。
实施例13：一氧化氮气体分子的释放
将10mg实施例10、实施例11、实施例12合成的产物分别加入到含有10mL PBS缓冲液的透析袋内，两端扎口放入45mL离心管内，并向离心管内注入10mL PBS缓冲液。在37℃恒温摇床内，每隔一段时间取50μL注入到96孔板中。在酸性条件下，NO与重氮盐磺胺发生重氮反应，并生成重氮化合物，后者进一步与萘基乙烯基二胺发生耦合反应，生成一种红色偶氮化合物，故本实验采用Griess试剂方法来检测NO释放。所述PBS缓冲液的制备：取19mL磷酸二氢钾(0.2mol/L)和81mL磷酸氢二钠(0.2mol/L)相互混合；所述每隔一段时间取其透析袋外的溶液的时间间隔为：5min、5min、10min、10min、10min、20min、20min、30min、30min、60min、120min；A、B、C(三组平行实验)、F为对照实验(实施例3合成的未载NO聚合物)。在96孔板中依此滴加GriessⅠ，Ⅱ液后，溶液变为粉红色、玫瑰红色表示有亚硝酸盐还原，反应为阳性。在无光的条件下稳定15min后会观察到紫色或紫红色出现。然后用酶标仪测定其540nm处的吸收强度。图2的结果证实A、B、C三组均发生显色变化，F组(聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺(PEI-PAMAM)聚合物)未有颜色变化，从而证明实施例4合成的一氧化氮阳离子聚合物有一氧化氮气体分子释放；图3的结果证实一氧化氮阳离子聚合物供体在PBS(pH7.4)缓冲液中持续释放4h，通过制定亚硝酸钠标准曲线测其吸光度间接测定一氧化氮阳离子聚合物供体最大累计释放量为723nmol/mg。
实施例14：一氧化氮阳离子供体聚合物抗菌实验
排列有胶塞的无菌试管，每种药物一列，每列为6管；向每组试管中分别加入500μL等量的培养好的大肠杆菌菌液(暨南大学生命科学技术学院提供)；依照麦氏比浊液浊度梯度，将每组试管中菌液分别稀释；向前四组1～6号试管中加入等量的药物(庆大霉素、实施例10、实施例11、实施例12合成的产物)；取第五组每支试管菌液测其吸光度；然后将五组试管在37℃细菌培养箱内培养16h，观察现象，测其OD值。如图4所示为相同条件下分别加入一氧化氮阳离子供体聚合物和空白对照的两支试管恒温培养箱培养12～16h后的效果图，其中，庆大霉素为对照组(A)、加入载一氧化氮阳离子聚合物(B)(B是实施例11所合成的样品)和空白对照(C)；从而直观的证实本发明制备得到的一氧化氮阳离子供体聚合物形成的产物具备有效抑制细菌和真菌的生长和繁殖的能力，在常见的口腔致病菌、皮肤癣菌、伤口感染菌等抑菌效果方面具有广泛的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物，其特征在于具体为聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺聚合物，其分子式如下所示：
2.一种根据权利要求1所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)叠氮聚乙烯亚胺的合成：
将叠氮乙酸溶于水中，冰浴下加入高支化聚乙烯亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺后，加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐后继续反应，透析，冻干，得到叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺；
(2)3代含炔基树枝状聚酰胺的制备：
a、1代含炔基聚酰胺基元的合成：
冰水浴下将炔丙胺溶于甲醇中再滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，搅拌均匀，升温至室温搅拌反应，得到0.5代含炔基聚酰胺基元；冰水浴下将其溶于甲醇中，滴入乙二胺的甲醇溶液中，搅拌均匀，升温至室温搅拌反应，得到1代含炔基聚酰胺基元；
b、3代含炔基树枝状聚酰胺的合成
以步骤a制备得到的1代含炔基聚酰胺基元代替炔丙胺，重复步骤a操作，得到2代含炔基聚酰胺基元；再以2代含炔基聚酰胺基元重复步骤a操作，得到3代含炔基树枝状聚酰胺；
(3)聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺聚合物的合成
将步骤(1)制备得到的叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺溶于水中，加入步骤(2)b制备得到的3代含炔基树枝状聚酰胺混合反应，再加入硫酸铜和抗坏血酸钠的水溶液，加热反应，透析，冻干，得到聚乙烯亚胺接树枝状聚酰胺聚合物。
3.根据权利要求2所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所用聚乙烯亚胺、叠氮乙酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比1：(10～12)：(1～2)：(1～2)；
步骤(1)中所述的高支化聚乙烯亚胺为20～50wt％浓度的水溶液；所述聚乙烯亚胺的重均分子量为1800～25000；
步骤(1)中所述反应时间为15～20h。
4.根据权利要求2所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的制备方法，其特征在于：
步骤(2)a中所述搅拌均匀指搅拌1～2h；所述搅拌反应的时间为24～48h；
步骤(2)a中所用炔丙胺、丙烯酸甲酯摩尔比为1：3～1：5；
步骤(2)a中所用0.5代含炔基聚酰胺基元、乙二胺摩尔比为1：10～1：12；
步骤(2)b中所述将1代含炔基聚酰胺基元代替炔丙胺重复步骤a操作时：
所述1代含炔基聚酰胺基元、丙烯酸甲酯摩尔比为1：5～1：8；
所述1.5代含炔基聚酰胺基元、乙二胺摩尔比为1：25～1：35；
步骤(2)b中所述将2代含炔基聚酰胺基元重复步骤a操作时：
所述2代含炔基聚酰胺基元、丙烯酸甲酯摩尔比为1：10～1：15；
所述2.5代含炔基聚酰胺基元、乙二胺摩尔比为1：50～1：70。
5.根据权利要求2所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中所用叠氮化改性的树枝状分子聚乙烯亚胺、3代含炔基树枝状聚酰胺、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：(5～10)：(10～20)：(40～80)；
步骤(3)中所述混合反应的时间为20～30min；
步骤(3)中所述的加热反应指升温至40～50℃反应24～48小时。
6.权利要求1所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物在装载一氧化氮中的应用。
7.一种基于权利要求1所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物的装载一氧化氮的阳离子聚合物。
8.根据权利要求7所述的装载一氧化氮的阳离子聚合物，其特征在于由包括以下步骤制备得到：将权利要求1所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物加入到甲醇钠的无水甲醇溶液中，通入NO气体，加压搅拌反应，得到装载一氧化氮的阳离子聚合物。
9.根据权利要求8所述的装载一氧化氮的阳离子聚合物，其特征在于所用含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物、甲醇钠的摩尔比为1：400～1：450；
所述的加压搅拌反应指在5～6个大气压，搅拌反应5～7天。
10.权利要求1所述的装载一氧化氮的含树枝状聚酰胺基元的阳离子聚合物在生物医学领域中的应用。
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