JP2021503029A - 抗菌性足場としての一酸化窒素放出性超分岐化合物およびそれに関する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2017年11月15日に出願された米国仮特許出願第62/586,404号、および2018年9月27日に出願された米国仮特許出願第62/737,603号の利益および優先権を主張し、それらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金DE025207の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
式Aまたは式Bの連結基を含む。
X1が、本明細書の他の箇所で定義されているとおりであるか、または任意に置換されたC1−6アルキルである。
式中、A3およびA4は、独立して、選択されたアルキル部分または水素である。
1.超分岐一酸化窒素(NO)供与性化合物であって、
式A、B、C、またはDのいずれか1つ以上を含む連結基を含み、
が、超分岐NO供与性化合物の別の部分への結合を示し、
X1、X2、X3、およびX4が、独立して、−NH−、−N(Ra)−、−O−、および−S−からなる群から選択され、
Raの各例が、NO供与性部分、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
R1、R2、およびR3が、独立して、−RbN(Rc)Rd−(N(Rc))n−Rb−、−Rb(ORd−)nO−Rb−、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Rcの各例が、独立して、NO供与性部分、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
Rbが、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
Rdが、任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
R2が存在する場合、Rdのうちの少なくとも1つの例が、−C(O)−(CH2)2−X3−基を含み、
R3が存在する場合、Rdのうちの少なくとも1つの例が、−C(O)−(CH2)2−X3−基を含み、Rdのうちの少なくとも1つの例が、−C(O)−(CH2)2−X4−基を含み、
当該超分岐化合物が、以下のNO供与性部分のうちの少なくとも1つを含み、
当該超分岐化合物が、アミノグリコシドまたはグリコシド単位を含まない、超分岐NO供与性化合物。
2.以下の構造の少なくとも1つの例をさらに含み、
3.当該連結基が、式Aを含む、任意の上記の実施形態の超分岐NO供与性化合物。
4.当該連結基が、式Bを含み、式中、
R1が、−RbN(Rc)Rd−(N(Rc))n−Rb−であり、
nが、1であり、
Rdが、−CH2−であり、
Rbが、単結合であり、
各Rcが、Hである、任意の上記の実施形態の超分岐NO供与性化合物。
5.式Bの連結基が、以下の構造によって表される、実施形態4の超分岐NO供与性化合物。
7.式Aの連結基が、以下の構造によって表される、実施形態6の超分岐NO供与性化合物。
式中、R5の各例が、Hまたは−N+(=N−O−)O−である、任意の上記の実施形態の超分岐NO供与性化合物。
9.以下からなる群から選択される末端基をさらに含む、任意の上記の実施形態(embodimen)の超分岐NO供与性化合物。
12.任意の置換の各例が、C1−C6アルキルまたは−OHから選択される、任意の上記の実施形態の超分岐化合物。
13.超分岐一酸化窒素(NO)供与性化合物であって、
式Aまたは式Bの連結基を含み、
X1およびX2が、独立して、−NH−、−N(Ra)−、−O−、および−S−からなる群から選択され、
Raの各例が、NO供与性部分または−Hから選択され、
R1が、独立して、−N(Rc)Rd−N(Rc)−、−Rb(ORd−)nO−Rb−、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Rcの各例が、独立して、NO供与性部分または−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
Rbが、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
Rdが、−CH2−または−CH2−CH2−であり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
当該超分岐化合物が、以下のNO供与性部分のうちの少なくとも1つを含む、超分岐一酸化窒素(NO)供与性化合物。
15.式Aを含む、実施形態13〜14のいずれかの超分岐NO供与性化合物。
16.式Bを含み、
R1が、−N(Rc)Rd−N(Rc)−であり、
Rdが、−CH2−であり、
各Rcが、Hである、実施形態13〜15のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
17.以下の構造によって表される連結基を含む、実施形態13〜16のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
19.式Aの連結基は、以下の構造によって表される、実施形態18の超分岐NO供与性化合物。
21.以下からなる群から選択される末端基をさらに含む、実施形態13〜20のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
24.当該超分岐化合物が、アミノグリコシドまたはグリコシド単位を含まない、実施形態13〜23のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
25.任意の置換の各例が、C1−C6アルキルまたは−OHから選択される、実施形態13〜24のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
26.当該超分岐化合物が、樹枝状単位、線形単位、および末端単位を含み、当該樹枝状単位が第3級アミンを含み、当該線形単位が第2級アミンを含み、当該末端単位が第1級アミンを含む、実施形態1〜25のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
27.N−ジアゼニウムジオレートが、当該末端単位の第1級アミンとの分子内水素結合を示す、実施形態1〜26のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
28.N−ジアゼニウムジオレート部分によって修飾されたアミンの部分が、第2級アミンである、実施形態1〜27のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
29.当該化合物が、少なくとも約2重量%のNOを含む、実施形態1〜28のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
30.当該組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、当該化合物1mg当たり少なくとも約1μmolのNOを含む、実施形態1〜29のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
31.当該組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、当該化合物1mg当たり少なくとも約2μmolのNOを含む、実施形態1〜30のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
32.当該組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、当該コポリマー1mg当たり約2μmol超のNOを含む、実施形態1〜31のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
33.当該化合物が、ヒドロキシ部分を含む、実施形態1〜32のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
34.ヒドロキシ部分が、アルキル部分を介してアミン部分に連結され、当該アミン部分が第2級アミンになる、実施形態33の超分岐NO供与性化合物。
35.当該超分岐化合物が、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約2×103gmol−1〜約15×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、実施形態1〜34のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
36.当該超分岐化合物が、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約10×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、実施形態1〜34のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
37.当該超分岐化合物が、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約6×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、実施形態1〜36のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物。
38.実施形態1〜37のいずれか1つの超分岐NO供与性化合物を調製するための方法であって、
アクリレートを求核剤と接触させて、超分岐化合物を形成することを含む、方法。
39.当該アクリレートが、モノアクリレート、ジアクリレート、トリアクリレート、またはテトラアクリレートである、実施形態38の方法。
40.当該求核剤が、二官能性、三官能性、または四官能性分子である、実施形態38または39の方法。
41.当該求核剤が、H−RhN(Re)Rf−(N(Re))n−(RgO−)mRh−Hを含み、
式中、Reの各例が、独立して、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルであり、
RHの各例が、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
RfおよびRgが、独立して、任意に置換されたC1−C6アルキレン基である、実施形態38〜40のいずれか1つの方法。
42.当該求核剤が、H2N−((CH2)aNH)b−H、H2N−((CH2)aNH)b−(CH2)cH、H2N−((CH2)aX5)b−(CH2)cH、およびHX5−((CH2)aX6)b((CH2)cX7)d−(CH2)eHのうちの1つ以上を含み、
a、b、c、d、またはeの各例が、独立して、0〜10の整数から選択され、
X5、X6、およびX7の各例が、独立して、O、S、またはNHから選択される、実施形態38〜41のいずれか1つの方法。
43.当該求核剤が、H2NCH2CH2NHCH2CH2NH2、H2NCH2CH2NHCH2CH2OH、および
44.当該アクリレートが、N,N’−メチレンビス(アクリルアミド)、エチレングリコールジアクリレート、プロパンジオールジアクリレート、ブタンジオールジアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、グリセロールプロポキシレート(1PO/OH)トリアクリレート、またはトリメチロールプロパンプロポキシレートトリアクリレートのうちの1つ以上を含む、実施形態38〜43のいずれか1つの方法。
45.当該アクリレートが、以下の構造のうちの1つ以上を含み、
式中、R1、R2、およびR3が、独立して、−RbN(Rc)Rd−(N(Rc))n−Rb−、−Rb(ORd−)nO−Rb−、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
RCの各例が、独立して、NO供与性部分、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
Rbが、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
Rdが、任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
R2が存在する場合、Rdの少なくとも1つの例が、−C(O)−CH=CH2基を含み、
R3が存在する場合、Rdの炭素の少なくとも1つの例が、−C(O)−CH=CH2基を含む、実施形態38〜44のいずれか1つの方法。
46.当該アクリレートが、N,N’−メチレンビス(アクリルアミド)である、実施形態45の方法。
47.超分岐化合物をNO源に曝露して、超分岐NO供与性化合物を提供することをさらに含む、実施形態38〜46のいずれか1つの方法。
48.NO曝露ステップが、アルカリ性条件で実施される、実施形態47の方法。
49.求核剤対アクリレートのモル比が、約2:1〜約5:1である、実施形態38〜48のいずれか1つの方法。
50.アミン対アクリレートのモル比が、約3:1〜約4:1である、実施形態38〜48のいずれか1つの方法。
51.微生物汚染を減少させる方法であって、
複数の微生物で汚染された表面を、
実施形態1〜37のいずれか1つに記載されている超分岐NO供与性化合物を含む化合物と接触させることを含み、
当該一酸化窒素供与体が、一酸化窒素を生成し、微生物の膜および/またはDNAへの損傷を誘発し、それにより、生存可能な微生物の数を低減させる、方法。
52.当該複数の微生物が、1つ以上のウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、薬物耐性菌、カビ、酵母、真菌、およびこれらの組み合わせを含む、実施形態51の方法。
53.当該表面が、有機表面である、実施形態51または52の方法。
54.当該表面が、ヒトの皮膚または動物の皮膚である、実施形態51〜53のいずれか1つの方法。
55.当該表面が、口内にある、実施形態51〜54のいずれか1つの方法。
56.当該適用が、皮膚刺激を誘発しない、実施形態51〜55のいずれか1つの方法。
57.当該表面が、無機表面である、実施形態51または52の方法。
58.当該無機表面が、医療機器の外面または内面である、実施形態57の方法。
59.当該機器の適用が、歯科用機器である、実施形態58の方法。
60.当該微生物負荷が、薬物耐性菌を含む、実施形態51〜59のいずれか1つの方法。
61.当該微生物負荷が、1つ以上の口腔内病原体を含む、実施形態51〜60のいずれか1つの方法。
62.当該微生物負荷が、P.aeruginosa、S.aureus、P.gingivalis、A.actinomycetemcomitans、A.viscosus、および/またはS.mutansのうちの1つ以上を含む、実施形態51〜61のいずれか1つの方法。
63.虫歯を治療および/または予防する方法であって、
1つ以上の口腔内病原体で汚染された患者の口の表面を、実施形態1〜37のいずれか1つの化合物と接触させることを含み、
当該一酸化窒素供与体が、一酸化窒素を生成し、病原体の膜および/またはDNAへの損傷を誘発し、それにより、生存可能な病原体の数を低減させる、方法。
64.当該微生物負荷が、P.aeruginosa、S.aureus、P.gingivalis、A.actinomycetemcomitans、A.viscosus、および/またはS.mutansのうちの1つ以上を含む、実施形態63の方法。
65.微生物汚染を減少させるための医薬品の調製における実施形態1〜37のいずれか1つの化合物の使用であって、当該化合物が、
一酸化窒素放出性超分岐ポリアミノグリコシドを含み、
当該一酸化窒素供与体が、一酸化窒素を生成し、微生物の膜および/またはDNAへの損傷を誘発し、それにより、生存可能な微生物の数を低減させる、使用。
66.当該化合物が、ウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、薬物耐性菌、カビ、酵母、真菌のうちの1つ以上、およびこれらの組み合わせを含む複数の微生物を処理するように配合される、実施形態65の使用。
67.当該化合物が、有機表面に送達されるように配合される、実施形態65または66の使用。
68.当該化合物が、ヒトの皮膚または動物の皮膚に送達されるように配合される、実施形態65〜67のいずれか1つの使用。
69.当該表面が、口内にある、実施形態68の使用。
70.当該化合物が、無機表面に送達されるように配合される、実施形態65〜69のいずれか1つの使用。
71.当該表面が、医療機器の外面または内面である、実施形態70の使用。
72.当該機器が、歯科用機器である、実施形態71の使用。
73.ポリアミドアミン組成物であって、
アミンおよびアクリレートの超分岐コポリマーを含み、アミンの少なくとも一部が、N−ジアゼニウムジオレート部分で修飾されている、ポリアミドアミン組成物。
74.超分岐コポリマーが、樹枝状単位、線形単位、および末端単位を含み、当該樹枝状単位が第3級アミンを含み、当該線形単位が第2級アミンを含み、当該末端単位が第1級アミンを含む、実施形態73のポリアミドアミン組成物。
75.N−ジアゼニウムジオレートが、当該末端単位の第1級アミンとの分子内水素結合を示す、実施形態73または74のポリアミドアミン組成物。
76.N−ジアゼニウムジオレート部分によって修飾されたアミンの部分が、第2級アミンである、実施形態73〜75のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
77.アミンが、以下の構造を有する多官能性アミンモノマーから誘導され、
H2N−A1−(NH)−A2−NH2
式中、A1およびA2が、独立して、アルキル部分または水素から選択される、実施形態73〜76のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
78.アクリレートが、以下のモノマーから誘導され、
式中、A3およびA4が、独立して、アルキル部分または水素から選択される、実施形態73〜77の
79.当該組成物が、少なくとも約2重量%のNOを含む、実施形態73〜78のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
80.当該組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムNO放出によって測定されるように、コポリマー1mg当たり少なくとも約1μmolのNOを含む、実施形態73〜79のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
81.当該組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムNO放出によって測定されるように、コポリマー1mg当たり少なくとも約2μmolのNOを含む、実施形態73〜80のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
82.当該組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムNO放出によって測定されるように、コポリマー1mg当たり約2μmol超のNOを含む、実施形態73〜81のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
83.当該コポリマーが、ヒドロキシ部分をさらに含む、実施形態73〜81のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
84.当該ヒドロキシ部分が、アルキル部分を介してアミン部分に連結され、それにより、当該アミン部分が第2級アミンになる、実施形態83のポリアミドアミン組成物。
85.アミン対アクリレートのモル比が、約2:1〜約5:1である、実施形態73〜84のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
86.アミン対アクリレートのモル比が、約3:1〜約4:1である、実施形態73〜85のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
87.当該超分岐コポリマーが、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約2×103gmol−1〜約15×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、実施形態73〜86のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
88.当該超分岐コポリマーが、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約10×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、実施形態73〜87のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
89.当該超分岐コポリマーが、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約6×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、実施形態73〜88のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
90.多官能性アミンおよびアクリレートの超分岐コポリマーが、約1mg/mL、約10mg/mL、約20mg/mL、約50mg/mL、または約100mg/mL超のレベルで水に可溶である、実施形態73〜89のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
91.当該アクリレートが、アクリル酸およびその誘導体の塩、エステル、および共役塩基から選択されるモノマーから誘導される、実施形態73〜90のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
92.当該アクリレートが、モノマーのメタクリレートから誘導される、実施形態73〜91のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
93.当該アクリレートが、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、アクリルアミド、エチルメタクリレート、2−クロロエチルビニルエーテル、2−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩、N−(3−BOC−アミノプロピル)メタクリルアミド、2−アミノエチルメタクリレート塩酸塩、2−(tert−ブチルアミノ)エチルメタクリレート、n−イソ−プロピルアクリルアミド、2−メトキシエチルアクリレート、n−エチルメタクリルアミド、n−ビニルアセトアミド、2−N−モルホリノエチルアクリレート、メタクリロイル−L−リジン、2−(メチルアミノ)エチルアクリレート、および2−(メチルアミノ)エチルメタクリレートからなる群から選択されるモノマーから誘導される、実施形態73〜92のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
94.当該アクリレートが、ジアクリレートから誘導される、実施形態73〜93のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
95.当該ジアクリレートが、エチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリシクロデカンジメタノールジアクリレート、N−アクリルオキシスクシンイミド、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ビス[2−(メタクリロイルオキシ)エチル]ホスフェート、ジアクリルアミド、およびN,N’−メチレンビスアクリルアミドからなる群から選択される、実施形態94のポリアミドアミン組成物。
96.当該アミンが、ジエチレントリアミンから誘導される、実施形態73〜95のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
97.当該アミンが、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ポリエーテルアミン(例えば、JEFFAMINE(登録商標))、およびビス(ヘキサメチレン)トリアミンからなる群から選択されるモノマーから誘導される、実施形態73〜96のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
98.当該超分岐コポリマーが、NOの放出時に、1H NMR:(400MHz,CD3OD,δ):2.22−2.90(COCH2、NHCH2、およびNH2CH2),3.15−3.58(CONCH2),3.60(CH3O)。13C(600MHz,CD3OD,δ):30−60(CH2およびCH3),170−175(C=O)。FTIR(cm−1):3308(NH2),2957(CH2),2848(CH2),1647(C=O)、および1556(NH)、と一致する特性を示す、実施形態73〜97のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
99.当該超分岐コポリマーが、約1.1超の多分散性指数(PDI)を有する、実施形態73〜98のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
100.当該超分岐コポリマーが、1.1〜2の多分散性指数(PDI)を有する、実施形態73〜99のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
101.当該超分岐コポリマーが、1.5〜1.9の多分散性指数(PDI)を有する、実施形態73〜100のいずれか1つのポリアミドアミン組成物。
102.1つ以上の第3級アミンを含む1つ以上の樹枝状単位、複数の第1級アミンを含む複数の末端単位、および複数の第2級アミンを含む複数の線形単位を含む、ポリアミドアミン超分岐コポリマーであって、複数の第2級アミンの少なくとも一部が、複数のN−ジアゼニウムジオレート部分に結合している、ポリアミドアミン超分岐コポリマー。
103.当該樹枝状単位の少なくとも一部が、以下の構造を含み、
104.複数のN−ジアゼニウムジオレート部分の少なくとも一部が、N−ジアゼニウムジオレート部分の酸素と複数の第1級アミンの少なくとも1つの水素との間の水素結合によって安定化される、実施形態102または103のポリアミドアミン超分岐コポリマー。
105.一酸化窒素を対象に送達する方法であって、
有効量の先行請求項のいずれかの超分岐化合物またはポリアミドアミン組成物を対象に投与することを含む、方法。
106.疾患状態を治療する方法であって、
有効量の先行請求項のいずれかの超分岐化合物またはポリアミドアミン組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含み、当該疾患状態が、歯肉炎、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される、方法。
107.ポリアミドアミン組成物を製造する方法であって、
適切な溶媒中で反応混合物を形成するために、多官能性アミンをアクリレートモノマーと組み合わせることと、かなりの割合の当該多官能性アミンが当該アクリレートモノマーと反応して超分岐コポリマーを形成するのに十分な時間当該反応混合物を混合することと、重合を完了させ、未反応モノマーを除去するために当該反応混合物を加熱して、塩基性ポリアミドアミン組成物を形成することと、当該塩基性ポリアミドアミン組成物を、塩基性条件下で、当該ポリアミドアミン組成物にN−ジアゼニウムジオレート部分を得るのに十分な時間、高圧で、ガス状NOと混合することと、を含む、方法。
108.かなりの割合の当該多官能性アミンが反応するのに十分な時間が、約6時間より長く、約6時間〜約2週間、約6時間〜1週間、約12時間〜5日間、または約1日間〜約3日間である、実施形態107の方法。
109.重合を完了させ、未反応のモノマーを除去するための当該反応混合物の加熱が、亜大気圧下で加熱することを含む、実施形態107または108の方法。
110.重合を完了させ、未反応のモノマーを除去するための当該反応混合物の加熱が、約50℃〜約70℃の第1の温度に約30分間〜約2時間の第1の時間加熱することと、約90℃〜約110℃の第2の温度に約30分間〜約4時間の第2の時間加熱することと、約120℃〜約150℃の第3の温度に約30分間〜約4時間の第3の時間加熱することと、を含む、実施形態107〜109のいずれか1つの方法。
111.重合を完了させ、未反応のモノマーを除去するための当該反応混合物の加熱が、約60℃〜約60℃の第1の温度に約1時間の第1の時間加熱することと、約100℃の第2の温度に約2時間の第2の時間加熱することと、約140℃の第3の温度に約2時間の第3の時間加熱することと、を含む、実施形態107〜110のいずれか1つの方法。
112.当該官能性アミンが、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ポリエーテルアミン、およびビス(ヘキサメチレン)トリアミンからなる群から選択される、実施形態107〜111のいずれか1つの方法。
113.当該ポリエーテルアミンが、JEFFAMINE(登録商標)である、実施形態112の方法。
114.JEFFAMINE(登録商標)が、M−600、M−2005、M−1000、M−2070、D−230、D−400、D−2000、D−4000、ED−600アミン、ED−900アミン、ED−2003アミン、EDR−148アミン、EDR−176アミン、T−403アミン、T−3000アミン、T−5000アミン、THF−100アミン、THF−170アミン、XTJ568、XTA801、RFD−270、およびXTJ−616から選択される、実施形態113の方法。
115.当該ポリエーテルアミンが、以下の構造のうちの1つを含み、
式中、g、h、i、およびjが、独立して、1〜100の整数であり、
式中、X1が、本明細書の他の箇所で定義されているとおりであるか、または任意に置換されたC1−6アルキルである、実施形態112または113の方法。
116.当該アクリレートが、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、アクリルアミド、エチルメタクリレート、2−クロロエチルビニルエーテル、2−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩、N−(3−BOC−アミノプロピル)メタクリルアミド、2−アミノエチルメタクリレート塩酸塩、2−(tert−ブチルアミノ)エチルメタクリレート、n−イソ−プロピルアクリルアミド、2−メトキシエチルアクリレート、n−エチルメタクリルアミド、n−ビニルアセトアミド、2−N−モルホリノエチルアクリレート、メタクリロイル−L−リジン、2−(メチルアミノ)エチルアクリレート、および2−(メチルアミノ)エチルメタクリレートからなる群から選択される、実施形態107〜115のいずれか1つの方法。
117.適切な溶媒が、アルコールまたはアルコールの混合物である、実施形態107〜116のいずれか1つの方法。
118.ポリアミドアミン組成物をヒドロキシ含有化合物と混合することによって、当該ポリアミドアミン組成物をヒドロキシル部分で修飾することをさらに含む、実施形態107〜117のいずれか1つに記載の方法。
119.当該ヒドロキシ含有化合物がエポキシドである、実施形態118の方法。
120.当該エポキシドがプロポリエンオキシドである、実施形態118の方法。
121.多官能性アミンとアクリレートモノマーとの組み合わせが、約2:1〜約5:1のアミン対アクリレートのモル比を含む、実施形態107〜120の請求項いずれか1つの方法。
122.多官能性アミンとアクリレートモノマーとの組み合わせが、約3:1〜約4:1のアミン対アクリレートのモル比を含む、実施形態107〜121の請求項いずれか1つの方法。
123.先行する請求項のいずれかに記載の超分岐化合物またはポリアミドアミン組成物を形成する、実施形態107〜122のいずれか1つの方法。
本発明は、以下の実施例においてさらに定義される。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例証としてのみ与えられていることを理解されたい。
超分岐ポリアミドアミン(h−PAMAM)は、第3世代PAMAM(G3−PAMAM)デンドリマーへのワンポット反応および同様の分子量を使用して調製し、続いてN−ジアゼニウムジオレート一酸化窒素(NO)供与体と官能基化した。
細胞培養のためのエチレンジアミン(EDA)、ジエチレントリアミン(DETA)、メチルアクリレート(MA)、プロピレンオキシド(PO)、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム内部塩(MTS)、およびリン酸緩衝食塩水(DPBS)は、Sigma−Aldrich(St. Loius,MO)から購入した。Streptococcus mutans(ATCC番号25715)、Actinomyces viscosus(ATCC番号15987)、およびAggregatibacter actinomycetemcomitans(ATCC番号43717)は、the American Type Culture Collection(Manassas,VA,USA)から購入した。Porphyromonas gingivalis株A7436は、the UNC School of Dentistry,Chapel Hill,NCによって提供された。CDC嫌気性生物5vol%ヒツジ血液アガー、ブレインハートインフュージョン(BHI)ブロスおよびアガー、ならびにGasPak(商標)EZキャンピーコンテナーシステムサシェは、Becton,Dickinson,and Company(Franklin Lakes,NJ)から購入した。Wilkins−Chalgren(W−C)ブロスは、Acumeida Neogen Corporation(Lansing,MI)から購入した。ヒト歯肉線維芽細胞株およびFibroLife線維芽細胞無血清培地は、Lifeline Cell Technology LLC(Frederick,MD)から購入した。純粋な一酸化窒素(99.5%)、アルゴン、窒素、および一酸化窒素キャリブレーション(窒素中25.87ppm)は、Airgas(Durham,NC)から購入した。一般的な実験室の塩および溶媒は、Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)から購入した。Millipore Milli−Q UV Gradient A10システム(Bethlehem,PA)を使用して、18.2MΩcmの最終抵抗率および10ppb以下の総有機物含有量まで水を精製した。第3世代のポリアミドアミン(G3−PAMAM)デンドリマーは、EDAコアからのMA/EDAモノマーを使用して、アルキル化反応およびアミド化反応を繰り返すことによって調製された。
h−PAMAMの遊離第1級アミン含量は、ニンヒドリンアッセイを用いて測定した。簡単に言えば、2重量%のニンヒドリン原液は、7.5mLのDMSOおよび2.5mLの0.2M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.4)の混合物に0.2gのニンヒドリンを溶解することによって、使用前に新たに調製した。実験では、2mgのh−PAMAMを、1mLの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解し、0.5mLのニンヒドリン原液と混合した。この溶液を、100℃で5分間加熱し、室温まで冷却して、エタノールで10倍に希釈した。吸光度は、紫外線可視Lambda 40分光光度計(PerkinElmer;Waltham,MA)を使用して、570nmで測定し、同様に調製したG3−PAMAM標準溶液と比較した。第2級アミン官能基の潜在的な影響を調査するためにニンヒドリンアッセイによってジエチルアミンも調べた。結果は、第2級アミンとニンヒドリン試薬の間の反応からの生成物であるイミニウム塩は、570nmで無視できる吸光度を有することを示し、h−PAMAMの第2級アミンからの影響が最小限であることを示唆している。
酸化プロピレン修飾によるPAMAM足場の合成
(R2CHOH)に隣接するプロトンに割り当てられた。
N−ジアゼニウムジオレート一酸化窒素供与体修飾による超分岐足場の合成
広範囲のNOの貯蔵容量(約1〜2.50μmol mg−1)およびNO放出反応速度(T1/2約30〜80分)は、プロピレンオキシド(PO)修飾の程度を変化させることによって達成された。PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムNO放出データが、測定された。20μLのMeOH中の一酸化窒素放出性PAMAM足場(1mg)を、37℃で脱酸素化した10mMのリン酸緩衝生理食塩水(30mL、pH7.4)に添加した。窒素を、この溶液に70mL min−1の流量で通気して、遊離したNOをSievers化学発光一酸化窒素分析器(Boulder、CO)に運搬した。機器の収集速度(200mL min−1)に合わせるために、追加の窒素流をフラスコに供給した。観察されたNOレベルが10ppb mg−1未満の足場に減少するまで、リアルタイムNO放出プロファイルを記録した。
浮遊性殺菌アッセイ
PAMAM足場の殺菌活性は、グラム陰性歯周病原菌(P.gingivalisおよびA.actinomycetemcomitans)ならびにグラム陽性齲蝕原性細菌(S.mutansおよびA.viscosus)に対して評価された。アッセイは、静的条件下で、2時間にわたって実施した。細菌生存率の3対数低減に対応する最小殺菌濃度(MBC、mg mL−1)を使用して、細菌に対する材料の抗菌効力を決定し、比較した。NOAによってPBS中で測定されるように、2時間の曝露時間にわたって送達されたNOの量と対応するMBC値とを掛けることによって(すなわち、t[NO]2時間×30g mol−1)、殺菌性NO用量を導出した。
ローダミンBイソチオシアネート(RITC)変性h−PAMAM−PO−2およびG3−PAMAM−PO材料は、共焦点蛍光顕微鏡を介して細菌(S.mutans)を含む高分子足場の可視化を容易にするために調製した。ローダミンBイソチオシアネート(RITC)標識h−PAMAM−PO−2およびG3−PAMAM−POを合成した。S.mutansを上記のように培養し、PBSで107 CFUmL−1に希釈した。この細菌溶液(3mL)を、ガラス底共焦点皿において37℃で30分間インキュベートした。543nm HeNe励起レーザー(1.0mW、25.0%強度)およびBP 560−615nmフィルターを備えたZeiss 510 Meta倒立レーザー走査共焦点顕微鏡(Carl Zeiss;Thornwood,NY)を使用して、RITC修飾PAMAM−POの蛍光画像を得た。明視野画像および蛍光画像の両方を、対物40倍のN.A.1.2C−アポクロマート水浸レンズを使用して収集した。RITC標識PAMAM−POを細菌溶液に加えて、100μg mL−1の最終濃度を達成した。PAMAM−POと細菌の関連を視覚化するために、画像を10分毎に収集した。
ヒト歯肉線維芽細胞(HGF−1)へのPAMAM足場の毒性は、2時間および24時間の曝露時間後に評価した。ヒト歯肉線維芽細胞(HGF−1)を、FibroLife線維芽細胞無血清培地において増殖させ、37℃の加湿条件下、5体積%のCO2中でインキュベートした。細胞を、80%コンフルエンシーでトリプシン処理し、組織培養処理したポリスチレン96ウェルプレートに約104細胞/ウェルの密度で播種した。プレートを、37℃でさらに24時間インキュベートした。上清を吸引し、様々な濃度のPAMAM足場を含む100μLの新鮮な成長培地で置き換えた。37℃での2つのインキュベーションの時点(すなわち、2時間および24時間)の後、上清を吸引し、細胞をDPBSで洗浄した。培地/MTS/PMS(105/20/1、体積/体積/体積)溶液の100μL溶液を、各ウェルに添加し、37℃で3時間インキュベートした。Thermoscientific Multiskan EXプレートリーダー(Waltham、MA)を使用して、着色上清の吸光度を490nmで定量化した。未処理の細胞(対照)および培地/MTS/PMS混合物(ブランク)の測定値も収集された。結果は、以下のように相対細胞生存率の割合として表した。
細胞生存率%=[(Abs490−Absブランク)/(Abs対照−Absブランク)]×100%(式1)
材料および方法
N,N’−メチレンビスアクリルアミド(MBA)、N−(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミン(HEDA)、ウシ胎児血清(FBS)、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、フェナジンメトサルフェート(PMS)、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム内部塩(MTS)、トリプシン、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)、およびペニシリンストレプトマイシン(PS)は、Sigma−Aldrichから購入し、さらに精製せずに使用した。ナトリウムメトキシド(メタノール中の5.4M溶液)は、Acros Organicsから購入した。一酸化窒素(NO)ガス(99.5%)は、Praxairから購入した。Millipore Milli−Q UV Gradient A−10システムを使用して、18.2MΩCMの最終抵抗率および6ppb以下の総有機含有量まで蒸留水を精製した。Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa;ATCC番号19143)およびStaphylococcus aureus(S.aureus;ATCC番号29213)は、American Type Culture Collectionから購入した。トリプティック大豆寒天(TSA)およびトリプティック大豆ブロス(TSB)は、Becton、Dickinson、およびCompanyから購入した。L929マウス線維芽細胞(ATCC番号CCL−1)は、University of North Carolina Tissue Culture Facilityから入手した。全ての他の材料は、商業的供給源から得られ、さらに精製することなく使用する。
第2級アミンが豊富にある結果として生じるHBPMHを、強アルカリ性条件下でNOガス(10バール)と反応させて、N−ジアゼニウムジオレートNO供与体を得た(図11(a〜d))。N−ジアゼニウムジオレート官能化されたHBPMHを合成するために、第2級アミン含有HBPMHを、2.0mLの無水メタノール(MeOH)に添加した。以下のステップにおいて、メタノール中の1当量のナトリウムメトキシド(ポリマー骨格の第2級アミンのモル量に対して)を混合物に添加し、続いて、ボルテックスして均一な溶液を得た。混合物を、強力に磁気撹拌するステンレス鋼反応器に入れた。容器をアルゴンで3回急速に7バールの圧力までパージし、続いて、3回の長いアルゴンパージサイクル(10分)を行って、溶液から残留酸素を除去した。次いで、容器を10バールのNOガスに加圧し、この圧力を3日間維持した。溶液をアルゴンで3回短時間パージし、続いて、3倍長いパージ(10分)を行って、未反応のNOガスを除去した。溶液を15mLのアセトンで1回沈殿させ、続いて、遠心分離して、溶媒を除去した。最終生成物を、真空下の乾燥オーブンで室温で2時間乾燥させた。結果として得られたN−ジアゼニウムジオレート官能基化HBPMHを、パラフィルム化し、将来使用するために−20℃で保存した。
リアルタイムNO放出を、Sievers NOA 280i chemluminescence NO分析装置(NOA,Boulder,CO)を用いることによってモニタリングした。分析前に、NOゼロフィルタ(0ppmのNO)および25.87ppmのNO標準ガスを通過した空気を用いて、NO分析器を較正した。典型的な測定では、1mgのN−ジアゼニウムジオレート官能基化HBPMHを30mLの脱酸素化PBS(pH7.4、37℃)が入ったサンプル容器に添加し、NO放出を開始した。容器を、80mL/分の流速で窒素でパージして、遊離したNOガスをNOA分析器へと運搬した。機器の収集速度(200mL/分)に合わせるために、追加の窒素流を容器に供給した。NOレベルが10ppbのNO/mg(N−ジアゼニウムジオレートで官能基化されたHBPMH)未満に低下すると、NO分析は終了した。
NOが浮遊性細菌を除去するために効果的な抗菌剤であるかどうかを試験した。ヒドロキシル末端HBPMH/NOの抗菌能力を、重篤な疾患(例えば、創傷)に関連するグラム陰性Pseudomonas aeruginosaおよびグラム陽性Staphylococcus aeruginosaのモデル病原体に対して評価した。浮遊性細菌生存度アッセイを、静的条件下で行い、抗菌活性を定量化するための一般的なパラメータである、4時間にわたって細菌の生存率を対数3削減する(すなわち、99.9%死滅させる)ために必要な最小殺菌濃度(MBC4時間)を確認した。この期間にNO放出性HBPMH/NOによって送達されるNO量は、殺菌活性に必要なNO用量が定量的に評価するために計算した。
効果的な抗菌活性にもかかわらず、新しい抗菌性材料の有用性はまた、哺乳動物細胞への毒性にも関連している。ヒドロキシル末端HBPMHの精巧な設計により、細胞毒性を効果的に減少した。
超分岐ポリマー(HBPMA)の合成
第2級アミンが豊富にある合成HBPMAを、強アルカリ性条件下でNOガス(10バール)と反応させて、N−ジアゼニウムジオレートNO供与体を得た(図19(a))。得られたN−ジアゼニウムジオレート修飾によるHBPMA(HBPMA/NO)は、1H NMRスペクトルおよび紫外線可視スペクトルを特徴とした。HBPMA/NOの形成は、最初に、1H NMRスペクトルを特徴とした(図19(b))。ジアゼニウムジオレーションによって、第2級アミンへのメチレン基の結合に対応する2.50〜2.85ppmの範囲内のプロトンシグナルは、新たに形成されたジアゼニウムジオレート基の電子吸引効果により、2.95〜3.18ppmの範囲内の高い化学シフトを変化させる。紫外線可視スペクトル(図19(c))は、HBPMH/NOの形成に対するさらなる証拠を提供した。HBPMHの紫外線可視スペクトルと比較して、N−ジアゼニウムジオレート構造に割り当てられた強力かつ典型的な吸収ピーク(およそ約256nm)が紫外線可視スペクトルで出現し(図19(c))、HBPMH/NOの形成を示した。加えて、発癌性N−ニトロソアミン種に割り当てられた約330〜360nmの広範な吸収ピークは観察されず、HBPMH/NOの最終NO供与体でN−ニトロソアミンが形成されなかったことを示した。
図20(a)は、N−ジアゼニウムジオレート修飾によるHBPMAの提案された解離手順を示す。生理学的条件(すなわち、37℃、pH7.4)でのHBPMA/NOの解離では、1モルのN−ジアゼニウムジオレートが1モルのプロトンと反応し、1モルの親第2級アミン化合物および2モルのNOラジカルを再生し得る。化学発光ベースの一酸化窒素分析装置(NOA)を使用して、NOラジカルをリアルタイムで検出し、生理学的温度(37℃)でのPBS緩衝液(pH7.43)中の水溶性HBPMH/NOのNO放出性総貯蔵および解離反応速度を調査した。計算されたNO放出性パラメータ(例えば、総NO貯蔵、NO放出の半減期、最大流束、最大流束までの時間、および変換率)を、表5に示す。HBPMH/NOの代表的なリアルタイムNO放出プロファイルを、図20(b)および20(c)に示す。一般に、HBPMH/NOは、アルキル修飾によるG3 PAMAMデンデリマー(すなわち、NO合計約1.0μmol/mgおよびNO放出の半減期約60分)と比較して、より高いNO貯蔵能力(すなわち、NO合計約2.08μmol/mg)および同様のNO放出反応速度(すなわち、NO放出の半減期約60分)を示した。N−ジアゼニウムジオレートへのHBPMAの2級アミンの変換効率は、29.4%であった。変換効率は、超分岐ポリマーの高密度トポロジカルアーキテクチャによる立体障害と、負に帯電したN−ジアゼニウムジオレート間の反発相互作用によって起こり得る。
本明細書では、広範囲にわたるNO貯蔵および放出反応速度が可能なNO放出性超分岐構造を調製するための合成プロトコルが提供された。有利なNOペイロード、放出反応速度、殺菌作用、および細胞毒性は、これらの足場が、口腔衛生を超えた多くの治療用途に使用され得ることを示唆している。
Claims (123)
- 超分岐一酸化窒素(NO)供与性化合物であって、
式A、B、C、またはDのうちのいずれか1つ以上を含む連結基を含み、
Raの各例が、NO供与性部分、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
R1、R2、およびR3が、独立して、−RbN(Rc)Rd−(N(Rc))n−Rb−、−Rb(ORd−)nO−Rb−、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Rcの各例が、独立して、NO供与性部分、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
Rbが、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
Rdが、任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
R2が存在する場合、Rdのうちの少なくとも1つの例が、−C(O)−(CH2)2−X3−基を含み、
R3が存在する場合、Rdのうちの少なくとも1つの例が、−C(O)−(CH2)2−X3−基を含み、Rdのうちの少なくとも1つの例が、−C(O)−(CH2)2−X4−基を含み、
前記超分岐化合物が、以下のNO供与性部分のうちの少なくとも1つを含み、
前記超分岐化合物が、アミノグリコシドまたはグリコシド単位を含まない、超分岐NO供与性化合物。 - 以下の構造の少なくとも1つの例をさらに含み、
- 前記連結基が、式Aを含む、請求項2に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記連結基が、式Bを含み、式中、
R1が、−RbN(Rc)Rd−(N(Rc))n−Rb−であり、
nが、1であり、
Rdが、−CH2−であり、
Rbが、単結合であり、
各Rcが、Hである、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。 - 前記式Bの連結基が、以下の構造によって表される、請求項4に記載の超分岐NO供与性化合物。
- Raの各例が、前記NO供与性部分または−Hである、請求項5に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記式Aの連結基が、以下の構造によって表される、請求項6に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 以下からなる群から選択される末端基をさらに含み、
- 以下からなる群から選択される末端基をさらに含む、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 以下の基のうちの1つ以上をさらに含む、請求項1に記載の超分岐構造。
- 前記超分岐構造が、任意の対称デンドロンを有する樹枝状コアを欠いている、請求項1に記載の超分岐構造。
- 任意の置換の各例が、C1−C6アルキルまたは−OHから選択される、請求項1に記載の超分岐化合物。
- 超分岐一酸化窒素(NO)供与性化合物であって、
式Aまたは式Bの連結基を含み、
Raの各例が、NO供与性部分または−Hから選択され、
R1が、独立して、−N(Rc)Rd−N(Rc)−、−Rb(ORd−)nO−Rb−、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Rcの各例が、独立して、NO供与性部分または−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
Rbが、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
Rdが、−CH2−または−CH2−CH2−であり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
前記超分岐化合物が、以下のNO供与性部分のうちの少なくとも1つを含む、超分岐(NO)供与性化合物
- 以下の構造の少なくとも1つの例をさらに含み、
- 式Aを含む、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 式Bを含み、式中、
R1が、−N(Rc)Rd−N(Rc)−であり、
Rdが、−CH2−であり、
各Rcが、Hである、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物。 - 以下の構造によって表される連結基を含む、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物
- Raの各例が、前記NO供与性部分または−Hである、請求項17に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記式Aの連結基が、以下の構造によって表される、請求項18に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 以下からなる群から選択される末端基をさらに含み、
- 以下からなる群から選択される末端基をさらに含む、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物
- 以下の基のうちの1つ以上をさらに含む、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物
- 前記超分岐構造が、任意の対称デンドロンを有する樹枝状コアを欠いている、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記超分岐化合物が、アミノグリコシドまたはグリコシド単位を含まない、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 任意の置換の各例が、C1−C6アルキルまたは−OHから選択される、請求項13に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記超分岐化合物が、樹枝状単位、線形単位、および末端単位を含み、前記樹枝状単位が第3級アミンを含み、前記線形単位が第2級アミンを含み、前記末端単位が第1級アミンを含む、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記N−ジアゼニウムジオレートが、前記末端単位の第1級アミンとの分子内水素結合を示す、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記N−ジアゼニウムジオレート部分によって修飾されたアミンの部分が、第2級アミンである、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記化合物が、少なくとも約2重量%のNOを含む、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、前記化合物1mg当たり少なくとも約1μmolのNOを含む、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記化合物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、前記化合物1mg当たり少なくとも約2μmolのNOを含む、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、前記コポリマー1mg当たり約2μmol超のNOを含む、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記化合物が、ヒドロキシ部分を含む、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記ヒドロキシ部分が、アルキル部分を介してアミン部分に連結され、それにより、前記アミン部分が第2級アミンになる、請求項33に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記超分岐化合物が、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約2×103gmol−1〜約15×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記超分岐化合物が、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約10×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 前記超分岐化合物が、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約6×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物。
- 請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物を調製するための方法であって、
アクリレートを求核剤と接触させて、超分岐化合物を形成することを含む、方法。 - 前記アクリレートが、モノアクリレート、ジアクリレート、トリアクリレート、またはテトラアクリレートである、請求項38に記載の方法。
- 前記求核剤が、二官能性、三官能性、または四官能性分子である、請求項38に記載の方法。
- 前記求核剤が、H−RhN(Re)Rf−(N(Re))n−(RgO−)mRh−Hを含み、
式中、Reの各例が、独立して、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルであり、
Rhの各例が、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
RfおよびRgが、独立して、任意に置換されたC1−C6アルキレン基である、請求項38に記載の方法。 - 前記求核剤が、H2N−((CH2)aNH)b−H、H2N−((CH2)aNH)b−(CH2)cH、H2N−((CH2)aX5)b−(CH2)cH、およびHX5−((CH2)aX6)b((CH2)cX7)d−(CH2)eHのうちの1つ以上を含み、
a、b、c、d、またはeの各例が、独立して、0〜10の整数から選択され、
X5、X6、およびX7の各例が、独立して、O、S、またはNHから選択される、請求項38に記載の方法。 - 前記求核剤が、H2NCH2CH2NHCH2CH2NH2、H2NCH2CH2NHCH2CH2OH、および
- 前記アクリレートが、N,N’−メチレンビス(アクリルアミド)、エチレングリコールジアクリレート、プロパンジオールジアクリレート、ブタンジオールジアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、グリセロールプロポキシレート(1PO/OH)トリアクリレート、またはトリメチロールプロパンプロポキシレートトリアクリレートのうちの1つ以上を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記アクリレートが、以下の構造のうちの1つ以上を含み、
Rcの各例が、独立して、NO供与性部分、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル基、または1〜6個の繰り返し単位を有する任意に置換されたポリエーテルから選択され、
Rbが、単結合または任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
Rdが、任意に置換されたC1−C6アルキレン基であり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
R2が存在する場合、Rdのうちの少なくとも1つの例が、前記−C(O)−CH=CH2基を含み、
R3が存在する場合、Rdの炭素のうちの少なくとも1つの例が、前記−C(O)−CH=CH2基を含む、請求項38に記載の方法。 - 前記アクリレートが、N,N’−メチレンビス(アクリルアミド)である、請求項45に記載の方法。
- 前記超分岐化合物をNO源に曝露して、前記超分岐NO供与性化合物を提供することをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 前記NO曝露ステップが、アルカリ性条件で実施される、請求項47に記載の方法。
- 前記求核試薬対アクリレートのモル比が、約2:1〜約5:1である、請求項38に記載の方法。
- 前記アミン対アクリレートのモル比が、約3:1〜約4:1である、請求項38に記載の方法。
- 微生物汚染を減少させる方法であって、
複数の微生物で汚染された表面を、請求項1に記載の超分岐NO供与性化合物を含む化合物と接触させることを含み、
前記一酸化窒素供与体が、一酸化窒素を生成し、前記微生物の膜および/またはDNAへの損傷を誘発し、それにより、生存可能な微生物の数を低減させる、方法。 - 前記複数の微生物が、1つ以上のウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、薬物耐性菌、カビ、酵母、真菌、およびこれらの組み合わせを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記表面が、有機表面である、請求項51に記載の方法。
- 前記表面が、ヒトの皮膚または動物の皮膚である、請求項51に記載の方法。
- 前記表面が、口内にある、請求項51に記載の方法。
- 前記適用が、皮膚刺激を誘発しない、請求項51に記載の方法。
- 前記表面が、無機表面である、請求項51に記載の方法。
- 前記無機表面が、医療機器の外面または内面である、請求項57に記載の方法。
- 前記機器の適用が、歯科用機器である、請求項58に記載の方法。
- 前記微生物負荷が、薬物耐性菌を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記微生物負荷が、1つ以上の口腔内病原体を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記微生物負荷が、P.aeruginosa、S.aureus、P.gingivalis、A.actinomycetemcomitans、A.viscosus、および/またはS.mutansのうちの1つ以上を含む、請求項51に記載の方法。
- 虫歯を治療および/または予防する方法であって、
1つ以上の口腔内病原体で汚染された患者の口の表面を、請求項1に記載の化合物と接触させることを含み、
前記一酸化窒素供与体が、一酸化窒素を生成し、前記病原体の膜および/またはDNAへの損傷を誘発し、それにより、生存可能な病原体の数を低減させる、方法。 - 前記微生物負荷が、P.aeruginosa、S.aureus、P.gingivalis、A.actinomycetemcomitans、A.viscosus、および/またはS.mutansのうちの1つ以上を含む、請求項63に記載の方法。
- 微生物汚染を減少させるための医薬品の調製における請求項1に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、
一酸化窒素放出性超分岐ポリアミノグリコシドを含み、
前記一酸化窒素供与体が、一酸化窒素を生成し、前記微生物の膜および/またはDNAへの損傷を誘発し、それにより、生存可能な微生物の数を低減させる、使用。 - 前記化合物が、ウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、薬物耐性菌、カビ、酵母、真菌のうちの1つ以上、およびこれらの組み合わせを含む複数の微生物を処理するように配合される、請求項65に記載の使用。
- 前記化合物が、有機表面に送達されるように配合される、請求項65に記載の使用。
- 前記化合物が、ヒトの皮膚または動物の皮膚に送達されるように配合される、請求項65に記載の使用。
- 前記表面が、口内にある、請求項68に記載の使用。
- 前記化合物が、無機表面に送達されるように配合される、請求項65に記載の使用。
- 前記表面が、医療機器の外面または内面である、請求項70に記載の使用。
- 前記機器が、歯科用機器である、請求項71に記載の使用。
- アミンおよびアクリレートの超分岐コポリマーを含み、前記アミンの少なくとも一部が、N−ジアゼニウムジオレート部分で修飾されている、ポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、樹枝状単位、線形単位、および末端単位を含み、前記樹枝状単位が第3級アミンを含み、前記線形単位が第2級アミンを含み、前記末端単位が第1級アミンを含む、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記N−ジアゼニウムジオレートが、前記末端単位の第1級アミンとの分子内水素結合を示す、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記N−ジアゼニウムジオレート部分によって修飾されたアミンの部分が、第2級アミンである、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アミンが、以下の構造を有する多官能性アミンモノマーから誘導され、
H2N−A1−(NH)−A2−NH2
式中、A1およびA2が、独立して、アルキル部分または水素から選択される、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。 - 前記アクリレートが、以下のモノマーから誘導され、
- 前記組成物が、少なくとも約2重量%のNOを含む、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、前記コポリマー1mg当たり少なくとも約1μmolのNOを含む、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、前記コポリマー1mg当たり少なくとも約2μmolのNOを含む、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記組成物が、PBS(10mM、pH7.4、37℃)中のリアルタイムのNO放出によって測定されるように、前記コポリマー1mg当たり約2μmol超のNOを含む、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記コポリマーが、ヒドロキシ部分をさらに含む、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記ヒドロキシ部分が、アルキル部分を介してアミン部分に連結され、それにより、前記アミン部分が第2級アミンになる、請求項83に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アミン対アクリレートのモル比が、約2:1〜約5:1である、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アミン対アクリレートのモル比が、約3:1〜約4:1である、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約2×103gmol−1〜約15×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約10×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、マルチアングル光散乱(SEC−MALS)検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって決定されるように、約3×103gmol−1〜約6×103gmol−1の重量平均分子量(MW)を有する、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 多官能性アミンおよびアクリレートの前記超分岐コポリマーが、約1mg/mL、約10mg/mL、約20mg/mL、約50mg/mL、または約100mg/mL超のレベルで水に可溶である、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アクリレートが、アクリル酸およびその誘導体の塩、エステル、および共役塩基から選択されるモノマーから誘導される、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アクリレートが、モノマーメタクリレートから誘導される、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アクリレートが、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、アクリルアミド、エチルメタクリレート、2−クロロエチルビニルエーテル、2−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩、N−(3−BOC−アミノプロピル)メタクリルアミド、2−アミノエチルメタクリレート塩酸塩、2−(tert−ブチルアミノ)エチルメタクリレート、n−イソ−プロピルアクリルアミド、2−メトキシエチルアクリレート、n−エチルメタクリルアミド、n−ビニルアセトアミド、2−N−モルホリノエチルアクリレート、メタクリロイル−L−リジン、2−(メチルアミノ)エチルアクリレート、および2−(メチルアミノ)エチルメタクリレートからなる群から選択されるモノマーから誘導される、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アクリレートが、ジアクリレートから誘導される、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記ジアクリレートが、エチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリシクロデカンジメタノールジアクリレート、N−アクリルオキシスクシンイミド、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ビス[2−(メタクリロイルオキシ)エチル]ホスフェート、ジアクリルアミド、およびN,N’−メチレンビスアクリルアミドからなる群から選択される、請求項94に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アミンが、ジエチレントリアミンから誘導される、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記アミンが、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ポリエーテルアミン(例えば、JEFFAMINE(登録商標))、およびビス(ヘキサメチレン)トリアミンからなる群から選択されるモノマーから誘導される、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、NOの放出時に、1H NMR:(400MHz,CD3OD,δ):2.22−2.90(COCH2、NHCH2、およびNH2CH2),3.15−3.58(CONCH2),3.60(CH3O)。13C(600MHz,CD3OD,δ):30−60(CH2およびCH3),170−175(C=O)。FTIR(cm−1):3308(NH2),2957(CH2),2848(CH2),1647(C=O)、および1556(NH)、と一致する特性を示す、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、約1.1超の多分散性指数(PDI)を有する、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、1.1〜2の多分散性指数(PDI)を有する、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- 前記超分岐コポリマーが、1.5〜1.9の多分散性指数(PDI)を有する、請求項73に記載のポリアミドアミン組成物。
- ポリアミドアミン超分岐コポリマーであって、1つ以上の第3級アミンを含む1つ以上の樹枝状単位、複数の第1級アミンを含む複数の末端単位、および複数の第2級アミンを含む複数の線形単位を含み、前記複数の第2級アミンの少なくとも一部が、複数のN−ジアゼニウムジオレート部分に結合している、ポリアミドアミン超分岐コポリマー。
- 前記樹枝状単位の少なくとも一部が、以下の構造を含み、
- 前記複数のN−ジアゼニウムジオレート部分の少なくとも一部が、前記N−ジアゼニウムジオレート部分の酸素と前記複数の第1級アミンの少なくとも1つの水素との間の水素結合によって安定化される、請求項102に記載のポリアミドアミン超分岐コポリマー。
- 一酸化窒素を対象に送達する方法であって、
有効量の請求項73に記載の超分岐化合物またはポリアミドアミン組成物を前記対象に投与すること、を含む、方法。 - 疾患状態を治療する方法であって、
有効量の請求項1に記載の超分岐化合物またはポリアミドアミン組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含み、前記疾患状態が、歯肉炎、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される、方法。 - ポリアミドアミン組成物を製造する方法であって、
適切な溶媒中で反応混合物を形成するために、多官能性アミンをアクリレートモノマーと組み合わせることと、かなりの割合の前記多官能性アミンが前記アクリレートモノマーと反応して超分岐コポリマーを形成するのに十分な時間前記反応混合物を混合することと、重合を完了させ、未反応モノマーを除去するために前記反応混合物を加熱して、塩基性ポリアミドアミン組成物を形成することと、前記塩基性ポリアミドアミン組成物を、塩基性条件下で、前記ポリアミドアミン組成物にN−ジアゼニウムジオレート部分を得るのに十分な時間、高圧で、ガス状NOと混合することと、を含む、方法。 - 前記かなりの割合の前記多官能性アミンが反応するのに十分な時間が、約6時間より長く、約6時間〜約2週間、約6時間〜1週間、約12時間〜5日間、または約1日間〜約3日間である、請求項107に記載の方法。
- 重合を完了させ、未反応のモノマーを除去するための前記反応混合物の前記加熱が、亜大気圧下で加熱することを含む、請求項107に記載の方法。
- 重合を完了させ、未反応のモノマーを除去するための前記反応混合物の前記加熱が、約50℃〜約70℃の第1の温度に約30分間〜約2時間の第1の時間加熱することと、約90℃〜約110℃の第2の温度に約30分間〜約4時間の第2の時間加熱することと、約120℃〜約150℃の第3の温度に約30分間〜約4時間の第3の時間加熱することと、を含む、請求項107に記載の方法。
- 重合を完了させ、未反応のモノマーを除去するための前記反応混合物の前記加熱が、約60℃〜約60℃の第1の温度に約1時間の第1の時間加熱することと、約100℃の第2の温度に約2時間の第2の時間加熱することと、約140℃の第3の温度に約2時間の第3の時間加熱することと、を含む、請求項107に記載の方法。
- 前記多官能性アミンが、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ポリエーテルアミン、およびビス(ヘキサメチレン)トリアミンからなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記ポリエーテルアミンが、JEFFAMINE(登録商標)である、請求項112に記載の方法。
- 前記JEFFAMINE(登録商標)が、M−600、M−2005、M−1000、M−2070、D−230、D−400、D−2000、D−4000、ED−600アミン、ED−900アミン、ED−2003アミン、EDR−148アミン、EDR−176アミン、T−403アミン、T−3000アミン、T−5000アミン、THF−100アミン、THF−170アミン、XTJ568、XTA801、RFD−270、およびXTJ−616からなる群から選択される、請求項113に記載の方法。
- 前記ポリエーテルアミンが、以下の構造のうちの1つを含み、
X1が、本明細書の他の箇所で定義されているとおりであるか、または任意に置換されたC1−6アルキルである、請求項112または113に記載の方法。 - 前記アクリレートが、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、アクリルアミド、エチルメタクリレート、2−クロロエチルビニルエーテル、2−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩、N−(3−BOC−アミノプロピル)メタクリルアミド、2−アミノエチルメタクリレート塩酸塩、2−(tert−ブチルアミノ)エチルメタクリレート、n−イソ−プロピルアクリルアミド、2−メトキシエチルアクリレート、n−エチルメタクリルアミド、n−ビニルアセトアミド、2−N−モルホリノエチルアクリレート、メタクリロイル−L−リジン、2−(メチルアミノ)エチルアクリレート、および2−(メチルアミノ)エチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記適切な溶媒が、アルコールまたはアルコールの混合物である、請求項107に記載の方法。
- 前記ポリアミドアミン組成物をヒドロキシ含有化合物と混合することによって、前記ポリアミドアミン組成物をヒドロキシル部分で修飾することをさらに含む、請求項107に記載の方法。
- 前記ヒドロキシ含有化合物がエポキシドである、請求項118に記載の方法。
- 前記エポキシドが、プロポリエンオキシドである、請求項118に記載の方法。
- 前記多官能性アミンと前記アクリレートモノマーとの組み合わせが、約2:1〜約5:1のアミン対アクリレートのモル比を含む、請求項107に記載の方法。
- 前記多官能性アミンと前記アクリレートモノマーとの組み合わせが、約3:1〜約4:1のアミン対アクリレートのモル比を含む、請求項107に記載の方法。
- 超分岐化合物またはポリアミドアミン組成物を形成する、請求項107に記載の方法。
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