CN101735454B - 可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物、制法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物、制法和应用。将寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈分别溶解于干燥的有机溶剂中，在搅拌情况下，将六氯环三磷腈溶液通过恒压滴液漏斗滴加到寡聚乙烯亚胺溶液中，在室温下交联形成网状聚合物，透析，冻干提纯。通过本发明制备的交联网状聚合物用作非病毒基因载体材料时，其最高转染效率为商品化的PEI25K的3倍多，而细胞毒性在浓度20μg/ml时仅为PEI25K三分之一左右，是一种低毒高效的非病毒基因载体，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物、制法和应用。
背景技术
基因转染是多年来生物医学领域的一个研究热点，而限制基因转染发展的一个关键因素是基因载体材料的发展。基因载体材料一般分为病毒类和非病毒类，而非病毒基因载体材料中最为著名的是超支化的重均分子量为25K的聚乙烯亚胺，简称PEI25K，具有较高的转染效率，研究学者将其归因于“质子海绵效应”【参见Boussif O，ZantaM.A，Behr J.P，et al.A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer intocells in culture and in vivo-polyethylenimine.PROCEEDINGS OF THENATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA，1995，92(16)：7297-7301】。然而，其不可降解的特性和很高的细胞毒性极大地限制了其应用前景【参见Lungwitz U，Breunig M，Blunk T，et al.Polyethylenimine-based non-viral gene delivery systems.EUROPEAN JOURNALOF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS，2005，60(2)：247-266】。而具有相似结构的寡聚乙烯亚胺由于分子量小，生物可以排泄出去，因此在生物医学领域获得了广泛关注【参见Yang C，Wang X，Li HZ，Goh SH，Li J.Synthesis and characterization of polyrotaxanes consisting of cationicalpha-cyclodextrins threaded on poly[(ethylene oxide)-ran-(propylene oxide)]as genecarriers.BIOMACROMOLECULES，2007，8(11)：3365-3374】。
聚磷腈类化合物由于其可降解性和良好的生物相容性在生物医学领域获得了广泛应用，包括其在基因载体领域的应用【参见Luten J，van Steenis JH，van Someren R，et al.Water-soluble biodegradable cationicpolyphosphazenes for gene delivery.JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE，2003，89(3)：483-497】。而在生物医学领域，直接以单体六氯环三磷腈而非聚磷腈的应用尚未见诸报道。
发明内容
为了解决已有技术存在的问题，本发明通过将寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联形成一种可降解的基因载体材料，不仅提高了转染效率，而且降低了细胞毒性，具有良好的应用前景。
本发明涉及可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物、制法和应用。
可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物，其结构式如下：
优选分子量为423～1800的寡聚乙烯亚胺。
可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物的制备方法的步骤和条件如下：
(1)按照寡聚乙烯亚胺在干燥氯仿中质量体积浓度为5～50g/L，将寡聚乙烯亚胺溶于干燥氯仿中，注入到干燥反应器内；
(2)然后，按照寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈的物质量的比为2∶1～3∶1，称取六氯环三磷腈并按照六氯环三磷腈在干燥氯仿中质量体积浓度为5～20g/L，将六氯环三磷腈溶于干燥氯仿；
(3)把步骤(2)得到的六氯环三磷腈的氯仿溶液注入到干燥的恒压滴液漏斗中，搅拌条件下，以1～4ml/min的速度滴加到步骤(1)的寡聚乙烯亚胺的氯仿溶液中，室温下反应5～10天，G4砂芯漏斗过滤，旋蒸，浓缩滤液，于0℃的正己烷中沉降，真空干燥，得到的粗产物溶于去离子水中，于截留分子量为3,500的透析袋中对去离子水透析3天，G4砂芯漏斗过滤，冻干，得到基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物(简称PTP)。
可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物的应用，其在体外或体内转染中作为基因传递载体。
可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物在体外转染中作为基因传递载体的用法，其步骤和条件如下：
(1)细胞的培养
将细胞置于含体积分数为10％胎牛血清的培养液中，在37℃含体积分数为5％二氧化碳的孵箱中连续培养。
(2)体外转染
转染前24小时内，取对数生长期细胞，胰酶消化后用达尔伯克改良伊格尔(DMEM)培养基稀释，按每孔1×104细胞的密度接种于96孔培养板，置于37℃含体积分数为5％二氧化碳的孵箱中继续培养至汇合度达到80～90％，转染时，吸弃前一天加注的细胞培养板中的培养液，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤两次后，基因组转染的复合物颗粒以及无血清或者含有体积分数为10％胎牛血清的DMEM培养基至终体积200μl，继续培养24小时。
(3)体外转染效率的测定
取出培养板，吸去培养液，用PBS洗涤2次，加入细胞裂解液裂解，然后加入荧光素酶底物，用照度计测定转染效率。
(4)细胞毒性测试
采用噻唑蓝(MTT)比色法比较评价基因载体材料的细胞毒性。
实验前24小时内，取对数生长期细胞，胰酶消化后用DMEM培养基稀释，按每孔1×104细胞的密度接种于96孔培养板，置于37℃含体积分数为5％二氧化碳的孵箱中继续培养至汇合度到达80～90％，将不同浓度的材料与细胞共同培养24小时后，每孔分别加入20μl含质量分数为0.5％MTT的PBS溶液，混合物在37℃继续作用4小时，加入200μl二甲基亚砜溶解MTT甲臢结晶10分钟，然后用酶标仪测试每孔的吸收，测试波长选用492nm，细胞存活率按下公式计算：
细胞存活率(％)＝(Asample/Acontrol)×100
Asample是转染后的细胞样品孔的吸收，Acontrol是不与复合物溶液作用的细胞样品孔的吸收，每组实验重复三次。
可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物在体内转染中作为基因传递载体的用法，其步骤和条件如下：
取5周的巴比赛裸鼠，在腹侧皮下接种人宫颈癌上皮细胞的细胞株，待肿瘤直径长至0.4cm后，随机分为两组，每组6只，分别在瘤内注射含5μg荧光素酶质粒的基因组转染的复合物颗粒溶液100μl。第二天重复注射一次，注射后48小时，用精诺真活体成像仪观测体内转染效果。在进行活体成像观察之前，将小鼠麻醉。麻醉5分钟后，向小鼠体内注入200μl荧光素酶底物，10分钟后，用活体成像系统观察体内转染效果。
有益效果：通过本发明制备的交联网状聚合物用作非病毒基因载体材料时，其最高转染效率为商品化的PEI25K的3倍多，而细胞毒性在浓度20μg/ml时仅为PEI25K的1/3左右，是一种低毒高效的非病毒基因载体，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是实施例2的用分子量为600的超支化寡聚乙烯亚胺制备的目标产物的体外转染效率柱形图。
图2是用分子量为600的超支化寡聚乙烯亚胺制备的目标产物的细胞毒性曲线。■为实施例2的PTP-2-3，▲为实施例2的PTP-2-2.5，
为实施例2的PTP-2-2，●为PEI25K。
具体实施方式
实施例1：用分子量为423的线形寡聚乙烯亚胺制备目标产物
(1)按照寡聚乙烯亚胺在干燥氯仿中质量浓度为50g/L，称取0.423g分子量为423的线形寡聚乙烯亚胺溶于8.5ml干燥氯仿中，注入到干燥反应器内；
(2)然后，分别按照表1的寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈的物质的量比为2∶1、2.5∶1和3∶1，称取六氯环三磷腈并按照六氯环三磷腈在干燥氯仿中质量浓度为5g/L，将六氯环三磷腈分别溶于干燥氯仿；
(3)把步骤(2)得到的六氯环三磷腈的氯仿溶液分别注入到干燥的恒压滴液漏斗中，搅拌条件下，以1ml/min的速度滴加到步骤(1)的寡聚乙烯亚胺的氯仿溶液中，室温下反应5天，G4砂芯漏斗过滤，旋蒸，浓缩滤液，于0℃的正己烷中沉降，真空干燥，分别得到的粗产物溶于去离子水中，于截留分子量为3,500的透析袋中对去离子水透析3天，G4砂芯漏斗过滤，冻干，分别得到基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物PTP-1-2、PTP-1-2.5和PTP-1-3。详见表1。
表1：用分子量为423的线形寡聚乙烯亚胺制备目标产物
| 目标产物编号 | 寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈物质的量比 | 分子量 | PDI |
| PTP-1-2 | 2∶1 | 10420 | 1.23 |
| PTP-1-2.5 | 2.5∶1 | 3962 | 1.34 |
| PTP-1-3 | 3∶1 | 3046 | 1.26 |
实施例2：用分子量为600的超支化寡聚乙烯亚胺制备目标产物
(1)按照寡聚乙烯亚胺在干燥氯仿中质量浓度为20g/L，称取0.6g分子量为600的超支化寡聚乙烯亚胺溶于30ml干燥氯仿中，注入到干燥反应器内；
(2)然后，分别按照表2的寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈的物质的量比为2∶1、2.5∶1和3∶1，称取六氯环三磷腈并按照六氯环三磷腈在干燥氯仿中质量浓度为10g/L，将六氯环三磷腈分别溶于干燥氯仿；
(3)把步骤(2)得到的六氯环三磷腈的氯仿溶液分别注入到干燥的恒压滴液漏斗中，搅拌条件下，以2ml/min的速度滴加到步骤(1)的寡聚乙烯亚胺的氯仿溶液中，室温下反应7天，G4砂芯漏斗过滤，旋蒸，浓缩滤液，于0℃的正己烷中沉降，真空干燥，分别得到的粗产物溶于去离子水中，于截留分子量为3,500的透析袋中对去离子水透析3天，G4砂芯漏斗过滤，冻干，分别得到基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物PTP-2-2、PTP-2-2.5和PTP-2-3。详见表2。
表2：用分子量为600的超支化寡聚乙烯亚胺制备目标产物
| 目标产物编号 | 寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈物质的量比 | 分子量 | PDI |
| PTP-2-2 | 2/1 | 10570 | 1.32 |
| PTP-2-2.5 | 2.5/1 | 4519 | 1.17 |
| PTP-2-3 | 3/1 | 3665 | 1.22 |
实施例3：用分子量为1800的超支化寡聚乙烯亚胺制备目标产物。
(1)按照寡聚乙烯亚胺在干燥氯仿中质量浓度为5g/L，称取0.9g分子量为1800的超支化寡聚乙烯亚胺溶于180ml干燥氯仿中，注入到干燥反应器内；
(2)然后，分别按照表3的寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈的物质的量比为2∶1、2.5∶1和3∶1，称取六氯环三磷腈并按照六氯环三磷腈在干燥氯仿中质量浓度为20g/L，将六氯环三磷腈分别溶于干燥氯仿；
(3)把步骤(2)得到的六氯环三磷腈的氯仿溶液分别注入到干燥的恒压滴液漏斗中，搅拌条件下，以4ml/min的速度滴加到步骤(1)的寡聚乙烯亚胺的氯仿溶液中，室温下反应10天，G4砂芯漏斗过滤，旋蒸，浓缩滤液，于0℃的正己烷中沉降，真空干燥，分别得到的粗产物溶于去离子水中，于截留分子量为3,500的透析袋中对去离子水透析3天，G4砂芯漏斗过滤，冻干，分别得到基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物PTP-3-2、PTP-3-2.5和PTP-3-3。详见表3。
表3：用分子量为1800的超支化寡聚乙烯亚胺制备目标产物
| 目标产物编号 | 寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈物质的量比 | 分子量 | PDI |
| PTP-3-2 | 2/1 | 16800 | 1.35 |
| PTP-3-2.5 | 2.5/1 | 6486 | 1.25 |
| PTP-3-3 | 3/1 | 5650 | 1.22 |
实施例4：目标产物介导荧光素酶质粒对人子宫颈癌细胞(HeLa细胞)的体外转染
1、HeLa细胞的培养
取HeLa细胞置于含体积分数为10％胎牛血清的培养液中，在37℃含体积分数为5％二氧化碳的孵箱中连续培养。
2、体外转染
转染前24小时内，取对数生长期HeLa细胞，胰酶消化后用DMEM稀释，按每孔1×104细胞的密度接种于96孔培养板，置于体积分数为5％CO2、37℃孵箱中继续培养至汇合度到达80～90％。转染时，吸弃前一天加注的细胞培养板中的培养液，更换200μl/孔含有体积分数10％胎牛血清的新鲜DMEM培养液，再选用荧光素酶质粒(pGL3)分别加入实施例1-3得到的各种目标产物与pGL3及PEI25k/pGL3的复合物颗粒进行转染对比，继续培养24小时。
3、体外转染效率的测定
取出培养板，吸弃培养液，磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤2次，加入细胞裂解液裂解，然后加入荧光素酶底物，使用照度计测定转染效率，表示为每毫克蛋白的发光单元数(RLU/mg Protein)，测试结果见图1。
实施例5：目标产物的细胞毒性测试
1、HeLa细胞的培养
取HeLa细胞置于含体积分数为10％胎牛血清的培养液中，在37℃含体积分数为5％二氧化碳的孵箱中连续培养。
2、毒性测试
采用MTT的方法比较评价实施例1-3得到的各种目标产物和PEI25k的材料细胞毒性。实验前24小时内，取对数生长期的HeLa细胞，胰酶消化后用DMEM稀释，按每孔1×104细胞的密度接种于96孔培养板，置于37℃含体积分数为5％二氧化碳的孵箱中继续培养至汇合度达到80～90％。将不同浓度的材料与细胞共同培养24小时后，每孔分别加入20μl含质量分数为0.5％MTT的PBS溶液。混合物在37℃继续作用4小时，加入200μl二甲基亚砜溶解MTT甲臢结晶10分钟。然后用酶标仪测试每孔的吸收，测试波长选用492nm。细胞存活率按下公式计算：
细胞存活率(％)＝(Asample/Acontrol)×100
Asample是转染后的细胞样品孔的吸收，Acontrol是不与复合物溶液作用的细胞样品孔的吸收，每组实验重复三次，测试结果见图2。
实施例6：PTP-2-2介导体内转染实验
取5周的巴比赛裸鼠，在腹侧皮下接种人宫颈癌上皮细胞的细胞株，待肿瘤直径长至0.4cm后，随机分为两组，每组6只，分别在瘤内注射含5μg荧光酶质粒(pGL3)的PTP-2-2/pGL3与PEI25K/pGL3复合物颗粒溶液100μl。第二天重复注射一次，注射后48小时，用精诺真活体成像仪观测体内转染效果。在进行活体成像观察之前，将小鼠麻醉。麻醉5分钟后，向小鼠体内注入200μl荧光素酶底物。10分钟后，用活体成像系统观察体内转染效果。
Claims (3)
1.可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物的制备方法，其特征在于，步骤和条件如下：
(1)按照寡聚乙烯亚胺在干燥氯仿中质量体积浓度为5～50g/L，将寡聚乙烯亚胺溶于干燥氯仿中，注入到干燥反应器内；
(2)然后，按照寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈的物质量的比为2∶1～3∶1，称取六氯环三磷腈并按照六氯环三磷腈在干燥氯仿中质量体积浓度为5～20g/L，将六氯环三磷腈溶于干燥氯仿；
(3)把步骤(2)得到的六氯环三磷腈的氯仿溶液注入到干燥的恒压滴液漏斗中，搅拌条件下，以1～4ml/min的速度滴加到步骤(1)的寡聚乙烯亚胺的氯仿溶液中，室温下反应5～10天，G4砂芯漏斗过滤，旋蒸，浓缩滤液，于0℃的正己烷中沉降，真空干燥，得到的粗产物溶于去离子水中，于截留分子量为3,500的透析袋中对去离子水透析3天，G4砂芯漏斗过滤，冻干，得到基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物，其结构式如下：
其中寡聚乙烯亚胺的分子量为423～1800。
2.权利要求1中所述的可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物在基因传递中的应用，其特征在于，其在体外转染中作为基因传递载体。
3.权利要求1中所述的可降解的基于寡聚乙烯亚胺与六氯环三磷腈交联化合物在基因传递中的应用，其特征在于，其在体内转染中作为基因传递载体。
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Owner name: CHANGZHOU INSTITUTE OF ENERGY STORAGE MATERIALS + Free format text: FORMER OWNER: CHANGCHUN INST. OF APPLIED CHEMISTRY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Effective date: 20140929 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 130022 CHANGCHUN, JILIN PROVINCE TO: 213000 CHANGZHOU, JIANGSU PROVINCE |
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Effective date of registration: 20140929 Address after: Changzhou City, Jiangsu province Hehai road 213000 No. 9 Patentee after: Changzhou Institute of Energy Storage Materials & Devices Address before: 130022 Changchun people's street, Jilin, No. 5625 Patentee before: Changchun Institue of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences |