CN107333755B - 具有g-四链体结构的水凝胶制备方法及其在杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的应用 - Google Patents

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Abstract

具有G‑四链体结构的水凝胶制备方法及其在杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的应用，以鸟嘌呤核苷为主体形成G‑四链体结构，引入具有抗菌性能的聚乙二醇‑b‑聚赖氨酸，形成G‑四链体抗菌水凝胶。鸟嘌呤核苷在钾离子的稳定下形成G‑四分体，鸟嘌呤核苷的邻二醇与2‑甲酰基苯硼酸形成动态硼酯键，再通过具有广谱杀菌性能的聚乙二醇‑b‑聚赖氨酸中的伯胺与2‑甲酰基苯硼酸的醛基形成动态亚胺键，硼酯键与亚胺键的形成使得G‑四分体连接形成G‑四链体，从而形成抗菌水凝胶。本发明具有：原料简单易得；合成步骤简单且收率高，易批量生产；水凝胶稳定，生物毒性低，有广谱杀菌性，高效杀灭革兰氏阳/阴性细菌，易于推广应用。

Description

具有G-四链体结构的水凝胶制备方法及其在杀灭金黄色葡萄 球菌和大肠杆菌中的应用
技术领域
本发明属于生物医药材料领域，涉及一种具有G-四链体结构的水凝胶用于金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀灭。
背景技术
细菌感染是与人类健康息息相关的重要问题，也是生物医学领域面临的一个重大挑战，新型抗菌材料的设计有望解决这一问题。具有抗菌性能的水凝胶是一类有巨大应用价值的抗菌材料，在植入医疗器械涂层、伤口敷料等方面有重要应用。
现有技术中，水凝胶抗菌性能的构筑可以通过以下两种方法实现：(1)抗菌剂的物理包埋，将抗菌剂(如有机抗生素、无机金属离子等)通过物理吸附等作用负载到水凝胶中，该方法的缺陷在于水凝胶的抗菌性依赖于抗菌剂的释放，故抗菌时效一般较短，并且当抗菌剂释放完全后，水凝胶将失去抗菌性能；(2)抗菌材料的化学交联，将有抗菌性能的材料(如季铵化的聚合物、赖氨酸、精氨酸、壳聚糖等)通过化学交联形成水凝胶，该水凝胶在杀菌过程中不依赖扩散作用释放抗菌剂，有抗菌时间长的特点。氨基酸类、壳聚糖类等材料因具有很强的广谱杀菌性能，并有良好的生物相容性和生物可降解性，在抗菌材料中有广泛的应用，但化学交联的方法难点在于如何简易、快捷地实现抗菌材料的交联以形成水凝胶。
优质的抗菌水凝胶要求兼具高抗菌性、高生物相容性、生物可降解性，并且原料便宜易得，制备简易，上述要求较难同时达到，很大程度上限制了抗菌水凝胶的临床应用。因此，开发具有优良性能的抗菌水凝胶具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的上述问题，提供一种具有广谱杀菌性能的水凝胶及其制备方法和应用，该方法制备过程简单、成胶快速、原料合成容易，制备的水凝胶稳定、强度较高，能够高效杀灭革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性细菌大肠杆菌，具有广谱杀菌性。
本发明的技术方案：
一种具有G-四链体结构的抗菌水凝胶，采用G-四链体结构作为交联中心，鸟嘌呤核苷在钾离子的稳定下形成G-四分体平面结构，鸟嘌呤核苷的邻二醇结构与2-甲酰基苯硼酸形成动态硼酯键，再通过具有杀菌性能的聚合物聚乙二醇-b-聚赖氨酸中的伯胺与2-甲酰基苯硼酸的醛基形成动态亚胺键，硼酯键与亚胺键的形成使得G-四分体连接形成G-四链体，从而形成水凝胶。其中，形成水凝胶的组分聚乙二醇-b-聚赖氨酸含有多个氨基，带正电荷，能够与细菌表面的负电荷吸引，细胞膜发生变形，使内部的DNA、蛋白等泄露，引起细菌的凋亡，从而使得水凝胶具有广谱抗菌能力，并能够杀灭革兰氏阳性和阴性细菌。
一种所述具有G-四链体结构的抗菌水凝胶的制备方法，步骤如下：
1)室温下将鸟嘌呤核苷，2-甲酰基苯硼酸，氯化钾，聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG45-b-PLL250)，加入水中混合得到悬浊液。各组分摩尔比为：鸟嘌呤核苷：2-甲酰基苯硼酸：氯化钾：聚乙二醇-b-聚赖氨酸＝1:1:1/4:1/125，确保鸟嘌呤核苷的浓度为35mmol/L。
2)将上述悬浊液加热至沸腾(约90到100℃)，使悬浊液变成澄清液；
3)将上述澄清液静置，待冷却至室温，得到半透明的具有G-四链体结构的抗菌水凝胶。
进一步的，所述的聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG45-b-PLL250)的制备步骤如下：
1)将苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys-NCA)和PEG45-NH2(购买所得)于Schlenk瓶中，苄氧羰基-L-赖氨酸酐与PEG45-NH2的摩尔比为250:1，加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺使得苄氧羰基-L-赖氨酸酐的浓度为2mol/L；
2)氮气保护下于35℃的油浴中反应72h；
3)反应完毕后利用旋转蒸发仪除去溶剂，加入二氯甲烷稀释，加入的二氯甲烷与步骤1)中N,N-二甲基甲酰胺的体积比为2:1；然后在冰乙醚中沉淀，加入的冰乙醚与二氯甲烷的体积比为20:1，待沉淀完全后，抽滤，滤饼用冰乙醚洗涤三次，得到白色固体；
4)将步骤3)得到的白色固体溶解于三氟乙酸中，加入的三氟乙酸与步骤1)中加入N,N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1，然后加入氢溴酸-醋酸，加入的氢溴酸-醋酸与三氟乙酸的体积比为2:1，室温反应2h；
5)反应完毕后，加入冰乙醚和水，加入的乙醚与步骤1)中N,N-二甲基甲酰胺的体积比为40:1，加入的水与冰乙醚的体积比为1:10，进行分液，取出水相用蒸馏水透析3天(透析袋的节流分子量为10000Da)，冻干溶液，得到白色固体PEG45-b-PLL250；
进一步的，所述的苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys-NCA)制备步骤如下：
1)称取L-赖氨酸苄酯于圆底烧瓶，加入干燥的四氢呋喃，使得L-赖氨酸苄酯的浓度为0.35mol/L，升温至60℃，加入三光气，使L-赖氨酸苄酯与三光气的摩尔比为2:1；
2)于60℃的油浴中反应2h，此时变为澄清的淡黄色溶液；
3)旋转蒸发浓缩该反应液，并用氯仿稀释，加入的氯仿与步骤1)中加入四氢呋喃的体积比为1:10，在搅拌条件下加入正己烷进行沉淀，加入的正己烷与氯仿的体积比为1:50，置于冰箱中冷却静置12h，过滤得到粗产物；
4)将步骤3)得到的粗产物用50℃的乙酸乙酯溶解，加入的乙酸乙酯与步骤1)中加入四氢呋喃的体积比为2:5，趁热过滤，滤液在加热条件下逐渐加入正己烷，直到乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:1，逐步冷却，待冷至室温后加入大量正己烷，使乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:15，静置，过滤；
5)得到白色的重结晶产物Lys-NCA。
本发明提供的具有G-四链体结构的抗菌水凝胶可用于杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
本发明的优点是：
该方法利用便宜易得的鸟嘌呤核苷作为原料，利用可高收率制备的嵌段聚合物，通过动态共价组装得到抗菌水凝胶；本发明有如下的优势：1)原料简单易得；2)合成步骤简单且收率高，易批量生产；3)水凝胶稳定，生物毒性低，4)有广谱杀菌性，杀菌性能好，易于推广应用。
附图说明
图1为G-四链体抗菌水凝胶的形成示意图。
图2为制备的抗菌水凝胶的扫描电镜(SEM)照片。
图3为制备的抗菌水凝胶对革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌的杀灭效果图。
图4为制备的抗菌水凝胶对革兰氏阴性细菌大肠杆菌的杀灭效果图。
具体实施方式
实施例1：具有G-四链体结构的抗菌水凝胶的制备
(一)苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys-NCA)制备，步骤如下：
1)称取5g的L-赖氨酸苄酯(购买所得)于250mL圆底烧瓶，加入50mL干燥的四氢呋喃，升温至60℃，加入2.5g三光气，使L-赖氨酸苄酯与三光气的摩尔比为2:1，此时三光气过量；
2)于60℃的油浴中反应2h，此时变为澄清的淡黄色溶液；
3)旋转蒸发浓缩该反应液，并用5mL氯仿稀释，在搅拌条件下加入250mL正己烷进行沉淀，置于冰箱中冷却静置12h，过滤得到粗产物；
4)将上述粗产物用20mL 50℃的乙酸乙酯溶解，趁热过滤，滤液在加热条件下逐渐加入20mL正己烷，逐步冷却，待冷至室温后加入300mL正己烷，静置，过滤；
5)得到白色的重结晶产物Lys-NCA。
(二)聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG45-b-PLL250)的制备，步骤如下：
1)称取3g苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys-NCA)和71.5mg PEG45-NH2(购买所得)于Schlenk瓶中，此时苄氧羰基-L-赖氨酸酐与PEG45-NH2的摩尔比为250:1，加入5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺；
2)氮气保护下于35℃的油浴中反应72h；
3)反应完毕后利用旋转蒸发仪除去溶剂，加入10mL二氯甲烷稀释，然后在200mL冰乙醚中沉淀。待沉淀完全后，抽滤，滤饼用冰乙醚洗涤三次，得到白色固体；
4)将上述白色固体溶解于20mL三氟乙酸中，加入10mL氢溴酸-醋酸，室温反应2h；
5)反应完毕后，将溶液于200mL冰乙醚中沉淀，再加入20mL水，进行分液，取出水相用蒸馏水透析3天(透析袋的节流分子量为10000Da)，冻干溶液，得到白色固体PEG45-b-PLL250。
(三)所述具有G-四链体结构的抗菌水凝胶的制备方法，步骤如下：
1)室温下称取3.5mg鸟嘌呤核苷，1.9mg 2-甲酰基苯硼酸，3.4mg的聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG45-b-PLL250)，0.24mg氯化钾，加入0.5mL水混合得到悬浊液；，各组分摩尔比为鸟嘌呤核苷：2-甲酰基苯硼酸：氯化钾：聚乙二醇-b-聚赖氨酸＝1:1:1/4:1/125，此时鸟嘌呤核苷的浓度是35mM；
2)将上述悬浊液加热至沸腾(约90到100℃)，使悬浊液变成澄清液；
3)将上述澄清液静置，待冷却至室温，得到半透明的具有G-四链体结构的抗菌水凝胶。
(四)参见附图2，给出了抗菌水凝胶SEM测试结果：
1)将所述形成的G-四链体结构抗菌水凝胶在-20℃冰箱中冷冻24h，
2)放置冻干机中24h，得到白色固体粉末，进行SEM测试，即可得到图2所示的SEM照片，图中显示出凝胶内部疏松多孔的结构。
(五)参见附图3，给出了抗菌水凝胶对革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌的杀灭能力测试结果：
1)参照水凝胶制备方法，取加热后得到的澄清溶液200μL于24孔板中，均匀平铺于底部，静置至水凝胶形成；
2)培养得到浓度为108CFU mL-1的金黄色葡萄球菌溶液，其在600nm处的吸光值(OD600)为0.1，OD600值越大，表明细菌的浓度越高；
3)实验组取1mL上述金黄色葡萄球菌溶液至铺有水凝胶的24孔板内，对照组一在不铺有水凝胶的孔内加入1mL金黄色葡萄球菌溶液，对照组二在铺有水凝胶的孔内加入1mL无细菌的培养液。在30转/分钟，37℃下培养；
4)数据每组重复三次，取平均值；
5)每间隔1h取10μL测量OD600，以检测细菌浓度的变化；测试结果如图3所示，与水凝胶共培养的细菌OD600值低于未加水凝胶的细菌培养液，趋近于0.0，证明水凝胶对金黄色葡萄球菌有很好的杀灭效果。
(六)参见附图4，给出了抗菌水凝胶对革兰氏阴性细菌大肠杆菌的杀灭能力测试结果：
1)参照水凝胶制备方法，取加热后得到的澄清溶液200μL于24孔板中，均匀平铺于底部，静置至水凝胶形成；
2)培养得到浓度为108CFU mL-1的大肠杆菌溶液，其在600nm处的吸光值(OD600)为0.1，其中OD600值越大，表明细菌的浓度越高；
3)实验组取1mL上述大肠杆菌溶液至铺有水凝胶的24孔板内，对照组一在不铺有水凝胶的孔内加入1mL金黄色葡萄球菌溶液，对照组二在铺有水凝胶的孔内加入1mL无细菌的培养液。在30转/分钟，37℃下培养；
4)数据每组重复三次，取平均值；
5)每间隔1h取10μL测量OD600，以检测细菌浓度的变化；测试结果如图4所示，与水凝胶共培养的细菌OD600值低于未加水凝胶的细菌培养液，趋近于0.0，证明水凝胶对大肠杆菌有很好的杀灭效果。
本发明将以鸟嘌呤核苷为主体形成的G-四链体结构与具有抗菌性能的聚乙二醇-b-聚赖氨酸结合，形成G-四链体抗菌水凝胶，制备及作用机制参见附图1。水凝胶具有多孔状结构，参见附图2。本发明形成的G-四链体水凝胶能够杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，并在很长时间范围内具有抑菌效果，参见附图3和附图4。

Claims (6)

1.一种具有G-四链体结构的抗菌水凝胶，其特征在于，采用G-四链体结构作为交联中心，鸟嘌呤核苷在钾离子的稳定下形成G-四分体平面结构，鸟嘌呤核苷的邻二醇结构与2-甲酰基苯硼酸形成动态硼酯键，再通过具有杀菌性能的45段乙二醇和250段赖氨酸组成的嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG45-b-PLL250)中的伯胺与2-甲酰基苯硼酸的醛基形成动态亚胺键，硼酯键与亚胺键的形成使得G-四分体连接形成G-四链体，从而形成水凝胶。
2.一种权利要求1所述的具有G-四链体结构抗菌水凝胶的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)室温下将鸟嘌呤核苷，2-甲酰基苯硼酸，氯化钾，45段乙二醇和250段赖氨酸组成的嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG45-b-PLL250)，加入水中混合得到悬浊液；各组分摩尔比为：鸟嘌呤核苷：2-甲酰基苯硼酸：氯化钾：PEG45-b-PLL250＝1:1:1/4:1/125，确保鸟嘌呤核苷的浓度为35mmol/L；
2)将上述悬浊液加热至沸腾，使悬浊液变成澄清液；
3)将上述澄清液静置，待冷却至室温，得到半透明的具有G-四链体结构的抗菌水凝胶。
3.根据权利要求2所述的具有G-四链体结构抗菌水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的45段乙二醇和250段赖氨酸组成的嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG45-b-PLL250)的制备步骤如下：
1)将苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys-NCA)和以氨基封端的45段乙二醇组成的聚合物(PEG45-NH2)于Schlenk瓶中，苄氧羰基-L-赖氨酸酐与PEG45-NH2的摩尔比为250:1，加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺使得苄氧羰基-L-赖氨酸酐的浓度为2mol/L；
2)氮气保护下于35℃的油浴中反应72h；
3)反应完毕后利用旋转蒸发仪除去溶剂，加入二氯甲烷稀释，加入的二氯甲烷与步骤1)中N,N-二甲基甲酰胺的体积比为2:1，然后在冰乙醚中沉淀，加入的冰乙醚与二氯甲烷的体积比为20:1；待沉淀完全后，抽滤，滤饼用冰乙醚洗涤三次，得到白色固体；
4)将步骤3)得到的白色固体溶解于三氟乙酸中，加入的三氟乙酸与步骤1)中加入N,N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1，然后加入氢溴酸-醋酸，加入的氢溴酸-醋酸与三氟乙酸的体积比为2:1，室温反应2h；
5)反应完毕后，加入冰乙醚和水，加入的乙醚与步骤1)中N,N-二甲基甲酰胺的体积比为40:1，加入的水与冰乙醚的体积比为1:10，进行分液，取出水相用蒸馏水透析3天，冻干溶液，得到白色固体PEG45-b-PLL250。
4.根据权利要求3所述的具有G-四链体结构抗菌水凝胶的制备方法，其特征在于：所述透析中使用的透析袋的节流分子量为10000Da。
5.根据权利要求3所述的具有G-四链体结构抗菌水凝胶的制备方法，其特征在于：所述苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys-NCA)的制备步骤如下：
1)称取L-赖氨酸苄酯于圆底烧瓶，加入干燥的四氢呋喃，使得L-赖氨酸苄酯的浓度为0.35mol/L，升温至60℃，加入三光气，使L-赖氨酸苄酯与三光气的摩尔比为2:1；
2)于60℃的油浴中反应2h，此时变为澄清的淡黄色溶液；
3)旋转蒸发浓缩该反应液，并用氯仿稀释，加入的氯仿与步骤1)中加入四氢呋喃的体积比为1:10，在搅拌条件下加入正己烷进行沉淀，加入的正己烷与氯仿的体积比为1:50，置于冰箱中冷却静置12h，过滤得到粗产物；
4)将步骤3)得到的粗产物用50℃的乙酸乙酯溶解，加入的乙酸乙酯与步骤1)中加入四氢呋喃的体积比为2:5，趁热过滤，滤液在加热条件下逐渐加入正己烷，直到乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:1，逐步冷却，待冷至室温后加入大量正己烷，使乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:15，静置，过滤；
5)得到白色的重结晶产物Lys-NCA。
6.一种如权利要求1所述具有G-四链体结构的抗菌水凝胶在制备杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的药物中的应用。
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