CN102372923B

CN102372923B - 一种水溶性多功能纳米载体胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN102372923B
Application number: CN 201010252782
Authority: CN
Inventors: 梁勇; 万德成
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2010-08-13
Publication date: 2013-01-02
Anticipated expiration: 2030-08-13
Also published as: CN102372923A

Abstract

本发明涉及一种水溶性多功能纳米载体胶囊及其制备方法，该载体胶囊结构以聚烷撑亚胺为内核，以共价连接的水溶性物质为壳层，通过化学偶联剂，将亲水性长链端基键接到超支化核层表面形成全亲水性核壳胶囊，再通过引入羟基以增加极性，以卤代烃烷基化以增加正电荷，引入羧酸以增加负电荷，或者通过静电自组装在胶囊内形成憎水区域，即得到产品。与现有技术相比，本发明可以溶于水及一般的有机溶剂，对水溶性染料有很强的亲和性，很高的选择性，并能响应pH变化，完成对客体的可控封装、释放，该胶囊也可同时装载极性和非极性客体，作为缓释材料、药物载体、催化剂载体或高效混合物分离剂。

Description

一种水溶性多功能纳米载体胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及功能高分子材料技术领域，尤其是涉及一种水溶性多功能纳米载体胶囊及其制备方法。

背景枝术

超支化高分子属于高度支化大分子，有高溶解性，低粘度，并且在内部具有大量的官能团和三维空穴结构。同属于高度支化大分子，超支化大分子相较树枝状分子，虽其结构规整性，支化度分布及官能团分布均一性不及树枝状高分子，但是可以通过ABx单体一步反应制得(J.Am.Chem.Soc.，1952，74(11)，pp 2718-2723)，合成便利，适合大规模工业化生产，因而得到广泛应用。对于超支化聚合物作为载体的报道，可以追溯到80年代末期，杜邦公司的Kim报道了超支化聚苯装载对苯甲胺的研究(J.Am.Chem.Soc.，1990，112(11)，pp 4592-4593)。之后Frey等人以超支化聚甘油为核，通过脂肪酰氯进行酯化，得到了内核亲水，外壳亲油的两亲性纳米胶囊(Sunder A，Kramer M，Hanselmann R，et al.Angew Chem，1999，38(2)：3552-3555)并利用胶囊完成对不同客体的包裹，增容，以及溶剂间的转移。Wan等人的研究发现了多种两亲性核壳胶囊的分子识别能力，并通过核内官能团裁制调整胶囊的选择针对性(Macromolecules，2009，42(17)，pp 6448-6456)。在生物医药方面，超支化聚合物-也可作为载体，完成对药物的装载，控释，如Mani Prabaharan等用BoltonH 40型支化聚合物，聚L-乳酸和聚乙二醇(PEG)为原料合成了以H40为核，亲油PLA为内壳，PEG和叶酸偶联的PEG为外壳的超支化聚合物(H40-PLA-b-MPEG/PEG-FA)，并将游离碱态抗癌药阿霉素封装在其内，所合成的胶囊具有一定的缓释能力(Biomaterials 2009，30(16)，3009-3019)。目前报道的超支化聚合物胶囊一般都具有较高的装载，转移能力，但是其选择性仍有提升空间，另一方面全亲水结构的，以及能同时装载亲水，亲油客体的核壳胶囊鲜有报道。在专利CN 101270195中的另一种基于聚烷撑亚胺的胶囊已经具有对亲水染料的高装载能力，选择性，以及可逆的释放性能，但是其溶解范围有限，不能溶于水等极性溶剂，因此不能应用于极性分散介质，对于油溶性客体的装载及应用受到限制。又如之前报道的聚乙二醇，聚苯乙烯组成杂化壳层的胶囊，通过引入非极性长链组成杂化壳层来实现对油溶性客体的包裹，但其在极性溶剂中的溶解性却受到影响。而本发明提供的胶囊兼具以上提及的高装载能力、高选择性、pH响应性，内部也有活泼H可根据不同客体进一步修饰以提升选择性，并且为可装载极性、非极性客体的水溶性胶囊，因而拓宽了其应用领域。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种全亲水性的、具有核壳结构、能选择性装载并能借由pH响应完成可控装载、释放极性与非极性客体的水溶性多功能纳米载体胶囊及其制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种水溶性多功能纳米载体胶囊，其特征在于，该载体胶囊结构以聚烷撑亚胺为内核，以共价连接的水溶性物质为壳层。

所述的聚烷撑亚胺的支化度大于20％，分子量大于1000。

所述的水溶性物质为带有反应活性端基的水溶性分子，分子量为120～10000，包括带有端羟基的聚乙二醇或带有端羟基的聚异丙基丙烯酰胺。

一种水溶性多功能纳米载体胶囊的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)将偶联剂加入到水溶性物质的二氯甲烷溶液中，控制偶联剂与水溶性物质的摩尔比为1∶1，密封后充分搅拌反应12～24h，将得到的反应物加入聚烷撑亚胺的二氯甲烷溶液中，控制反应物与聚烷撑亚胺的重量比为(8～12)∶1，继续密封搅拌反应24～48h，反应完成后用乙醚沉淀，再经过滤，干燥，即得到核壳胶囊；

(2)将核壳胶囊溶于氯仿中，然后加入反应单体，控制温度为25～70℃，反应50～90h，将反应产物加入到乙醚中，经沉淀，过滤，干燥，即得到产品。

所述步骤(1)中的偶联剂为N，N-羰基二咪唑、活化酯或双环氧扩链剂。

所述步骤(2)中的反应单体加入的摩尔数小于核壳胶囊中NH基团的摩尔数，反应单体与核壳胶囊的摩尔比为(0～232)∶1。

所述步骤(2)中的反应单体包括卤代烷烃、二酸酐、酸酐或环氧烷烃。

所述的卤代烷包括碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷或溴乙烷，所述的二酸酐包括丁二酸酐或丁烯二酸酐，所述的酸酐包括乙酸酐或丙酸酐，所述的环氧烷烃包括环氧丙烷或环氧乙烷。

所述的水溶性多功能纳米载体胶囊作为载体可用于特定分子的捕捉、包裹和缓释。

所述的水溶性多功能纳米载体胶囊可用于离子化合物的分离。

所述的水溶性多功能纳米载体胶囊以聚烷撑亚胺为核，通过将水溶性分子共价连接到聚烷撑亚胺周围，从而形成核壳均为水溶性的全亲水性核壳结构。进一步对其核内分布的氨基进行改性，通过环氧的开环得到三级胺，并且产生等当量的羟基；胺可以和卤代烷烃发生季铵化，使其内部带上正电荷；还可以通过与丁二酸酐反应，得到内部负电荷的胶囊；或者与酸酐反应，得到有脂基/酰胺基的中性胶囊。

与现有技术相比，本发明所用合成方法相对简单，所得的胶囊为水溶性，且具有生物相容性，通过胶囊化作用，可以完成对包裹客体的分散，转移，缓释。除此之外，还能对结构相似的化学物质进行选择性的包裹，进一步通过pH控制其释放，即可完成相似化学物质的分离，而这是其他分离方式做不到的。将适量胶囊的氯仿溶液加入具有相似化学结构的客体的混合溶液中，充分振荡，即可得到包裹单一客体的胶囊氯仿溶液。而后，取包裹有客体的氯仿液加入新的碱性溶液，则可将胶囊化的客体重新释放到水相，即可完成客体的分离回收。另一方面，在水等极性溶剂中加入微量的胶囊就能显著地提高部分油溶性物质的溶解度，实现增容。

本发明能够对不同客体的亲合性和选择性产生影响，还能通过静电自组装形成带有复合壳层的胶囊，实现对亲水亲油客体的同时装载。由于核内分布的烷基胺可以进行可逆的质子化，因此具有酸碱响应性，在较低pH时成正电性，强极性，而在高pH时呈电负性，非极性增强，如此便可以实现主客体系平衡的可逆移动，控制客体的包裹和释放。

附图说明

图1为核壳胶囊(HPEI-mPEO)水溶液中芘饱和溶液的紫外分析图；

图2为胶囊氯仿溶液萃取虎红钠盐(RB)和四氯荧光素钠(TCFR)的水溶液的紫外分析图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

胶囊的合成及装载性能

取N，N-羰基二咪唑0.9g，聚乙二醇单甲醚10g，溶于纯化的CH₂Cl₂30ml中，室温搅拌24h，即得到聚乙二醇端甲酰胺羰基咪唑溶液，用无水乙醚沉淀，过滤，得到纯的端基活化的聚乙二醇端甲酰胺羰基咪唑，产率83％。

取支化的聚乙撑亚胺(购于Aldrich)1g(HPEI)，溶于30ml纯化的二氯甲烷，随后加入10g聚乙二醇端甲酰胺羰基咪唑，室温下搅拌2-3天，加入乙醚中沉淀，再经过滤，干燥，得到白色粉末状产物HPEI-mPEO，收率78％。

制备得到的水溶性多功能纳米载体胶囊作为载体可用于特定分子的捕捉、包裹和缓释以及离子化合物的分离。

取虎红钠盐的水溶液(1-100ppm)和溶有胶囊HPEI-mPEO的氯仿溶液各3.5ml混合，充分振荡，静置至两相平衡，抽出氯仿相进行紫外测试，经过计算每个胶囊能装载48个虎红钠盐分子，如图2所示。

结构相似的化合物的分离

在虎红钠盐(RB)和四氯荧光素钠(TCFR)混合水溶液(浓度均为10^-4mol/L)中加入适量HPEI-mPEO氯仿溶液(浓度10^-6mol/L)，紫外测试如图2所示，通过检测可以证实，混合溶液中萃取得到的胶囊溶液的曲线与纯RB萃取得到的胶囊溶液基本吻合，被包裹并转移到氯仿中的的客体绝大多数是RB，待多次萃取后水相呈黄绿色(同TCFR水溶液颜色)，之后才在氯仿相观察到FR的紫外出峰。之后，分别取前后两种溶液，调pH为12，染料又基本分别回到水相，这样就实现了混合物的分离，经过分析计算，分离效率达到90％以上。

通过改性提高分离效率

在曙红B(EB)和曙红Y(EY)混合水溶液(浓度均为10^-4mol/L)中加入适量HPEI-mPEO氯仿溶液(浓度10^-6mol/L)共混振荡。通过紫外测试可证实，被包裹并转移到氯仿中的的客体绝大多数是EB，待多次萃取后才在氯仿相观察到明显的EY的信号。之后，分别取前后两种溶液加入碱性液，控制pH为12，染料又基本分别回到水相，这样就实现了混合物的分离，经过分析计算，分离效率达到93％以上。

取HPEI-mPEO 10g，溶于30ml二氯甲烷中，随后加入环氧丙烷1g，室温反应2-3天，加入乙醚中沉淀，再经过滤，干燥，得到一种白色粉末状产物(HPEI-mPEO-OH)，收率92％。取HPEI-mPEO-OH代替HPEI-mPEO重复同样实验，分析计算，分离效率得到提升，达到97％以上。

油溶性客体的增容

在水中加入HPEI-mPEO配制成溶液(浓度10^-4mol/L)，再向溶液中加入过量的固体芘，振荡，静置后，滤除固体，再通过紫外测试，分析计算，芘在水溶液中的含量相比纯水中提升10-15倍，核壳胶囊(HPEI-mPEO)水溶液中芘饱和溶液的紫外分析图如图1所示，胶囊水溶液可以溶解油溶性的芘，并且随着胶囊浓度的上升，其溶解度基本呈线性增长。

对亲水亲油客体的同时装载

取聚己内酯(PCL-OH)2.4g(Mn＝2000)，丁二酸酐0.2g，DMAP 0.2g，溶于氯仿中，控温80℃，氮气保护下，反应40小时，反应完成后在正己烷中沉淀，进一步纯化得到带羧基的聚己内酯(PCL-COOH)。

取(PCL-COOH)0.2g，加入HPEI-mPEO 2g，溶于氯仿中，室温搅拌12小时，除去氯仿，即得到复合壳层的胶囊(HPEI-mPEO-PCL)。

在水中加入HPEI-MPEO-PCL配制成溶液(浓度10^-4mol/L)，再向溶液中加入过量的固体芘，振荡，静置后，滤除固体，再通过紫外测试，分析计算，芘在水溶液中的含量相比纯水中提升23倍以上。再对虎红钠盐进行包裹，紫外光谱检测证明亲油的芘和亲水的虎红钠盐都被包裹了。

缓释作用

取等摩尔浓度的HPEI-mPEO和HPEI-mPEO-OH氯仿溶液各4毫升，以虎红钠盐水溶液饱和，取出油相并以清水洗涤数次，每次洗涤以后都以紫外/可见光谱检测。结果发现，HPEI-mPEO胶囊的释放速率明显快于HPEI-mPEO-OH的释放速率，经6次洗涤后，前者保留55％的RB，后者有78％的保留。

实施例2

一种水溶性多功能纳米载体胶囊，该载体胶囊结构以聚烷撑亚胺为内核，以共价连接的水溶性物质为壳层，聚烷撑亚胺的支化度为25％，分子量为1200，水溶性物质为带有端羟基的聚乙二醇的二氯甲烷，分子量为120。载体胶囊的制备方法如下所示：

将N，N-羰基二咪唑加入到带有端羟基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制N，N-羰基二咪唑与带有端羟基的聚乙二醇的摩尔比为1∶1，密封后充分搅拌反应12h，将得到的反应物加入聚烷撑亚胺的二氯甲烷溶液中，控制反应物与聚烷撑亚胺的重量比为8∶1，继续密封搅拌反应24h，反应完成后用乙醚沉淀，再经过滤，干燥，即得到核壳胶囊。

实施例3

一种水溶性多功能纳米载体胶囊，该载体胶囊为核壳结构，以聚烷撑亚胺为内核，以共价连接的水溶性物质为壳层，该聚烷撑亚胺的支化度为30％，分子量为1500，水溶性物质为带有端羟基的聚乙二醇的二氯甲烷，分子量为200。载体胶囊的制备方法如下所示：

(1)将N，N-羰基二咪唑加入到带有端羟基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制N，N-羰基二咪唑与带有端羟基的聚乙二醇的摩尔比为1∶1，密封后充分搅拌反应12h，将得到的反应物加入聚烷撑亚胺的二氯甲烷溶液中，控制反应物与聚烷撑亚胺的重量比为8∶1，继续密封搅拌反应24h，反应完成后用乙醚沉淀，再经过滤，干燥，即得到核壳胶囊；

(2)将核壳胶囊溶于氯仿中，然后加入碘甲烷，碘甲烷加入的摩尔数小于核壳胶囊中NH基团的摩尔数，与核壳胶囊的摩尔比为100∶1，控制温度为25℃，反应50h，将反应产物加入到乙醚中，经沉淀，过滤，干燥，即得到内部带正电的核壳胶囊。

制备得到的内部带正电的核壳胶囊作为载体可用于特定分子的捕捉、包裹和缓释以及离子化合物的分离。

实施例4

一种水溶性多功能纳米载体胶囊，该载体胶囊为核壳结构，以聚烷撑亚胺为内核，以共价连接的水溶性物质为壳层，该聚烷撑亚胺的支化度为25％，分子量为2000，水溶性物质为端羟基的聚异丙基丙烯酰胺，分子量为10000。载体胶囊的制备方法如下所示：

(1)将活化酯加入到带有端羟基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制活化酯与带有端羟基的聚异丙基丙烯酰胺的摩尔比为1∶1，密封后充分搅拌反应24h，将得到的反应物加入聚烷撑亚胺的二氯甲烷溶液中，控制反应物与聚烷撑亚胺的重量比为12∶1，继续密封搅拌反应48h，反应完成后用乙醚沉淀，再经过滤，干燥，即得到核壳胶囊；

(2)将核壳胶囊溶于氯仿中，然后加入丁二酸酐，丁二酸酐加入的摩尔数小于核壳胶囊中NH基团的摩尔数，与核壳胶囊的摩尔比为200∶1，控制温度为70℃，反应90h，将反应产物加入到乙醚中，经沉淀，过滤，干燥，即得到负电性的核壳胶囊。

制备得到的负电性的核壳胶囊作为载体可用于特定分子的捕捉、包裹和缓释以及离子化合物的分离。

实施例5

一种水溶性多功能纳米载体胶囊，该载体胶囊为核壳结构，以聚烷撑亚胺为内核，以共价连接的水溶性物质为壳层，该聚烷撑亚胺的支化度为30％，分子量为2000，水溶性物质为带有端羟基的聚异丙基丙烯酰胺，分子量为5000。载体胶囊的制备方法如下所示：

(1)将N，N-羰基二咪唑加入到带有端羟基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制N，N-羰基二咪唑与带有端羟基的聚异丙基丙烯酰胺的摩尔比为1∶1，密封后充分搅拌反应24h，将得到的反应物加入聚烷撑亚胺的二氯甲烷溶液中，控制反应物与聚烷撑亚胺的重量比为10∶1，继续密封搅拌反应48h，反应完成后用乙醚沉淀，再经过滤，干燥，即得到核壳胶囊；

(2)将核壳胶囊溶于氯仿中，然后加入环氧丙烷，环氧丙烷加入的摩尔数小于核壳胶囊中NH基团的摩尔数，与核壳胶囊的摩尔比为232∶1，控制温度为50℃，反应72h，将反应产物加入到乙醚中，经沉淀，过滤，干燥，即得到核内分布有OH基团的核壳胶囊。

制备得到的核内分布有OH基团的核壳胶囊作为载体可用于特定分子的捕捉、包裹和缓释以及离子化合物的分离。

实施例6

制备步骤同实施例5，得到核内分布有OH基团的核壳胶囊，然后将摩尔数大于OH基团数的酸酐加入到核内分布有OH基团的核壳胶囊的氯仿溶液中，并加入催化量级的乙二胺，控温50℃，反应60h，然后加入到乙醚中，沉淀，过滤，干燥，即得核内分布有酰胺/脂基的核壳胶囊。

实施例7

制备步骤同实施例5，得到核内分布有OH基团的核壳胶囊，将摩尔数低于NH基团数的，端基含可电离，并带负电荷的链状分子加入到上述核壳胶囊的氯仿溶液，控制胶囊的浓度为0.5g/ml)中，充分搅拌10小时，然后将氯仿除去，即得到一种带有复合壳层的胶囊。

Claims

1.一种水溶性多功能纳米载体胶囊，其特征在于，该载体胶囊结构以聚烷撑亚胺为内核，以共价连接的水溶性物质为壳层；

所述的聚烷撑亚胺的支化度大于20％，分子量大于1000，所述的聚烷撑亚胺为聚乙撑亚胺；

所述的水溶性物质分子量为120～10000，包括带有端羟基的聚乙二醇或带有端羟基的聚异丙基丙烯酰胺。

2.一种如权利要求1所述的水溶性多功能纳米载体胶囊的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种水溶性多功能纳米载体胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的偶联剂为N，N-羰基二咪唑、活化酯或双环氧扩链剂。

4.根据权利要求2所述的一种水溶性多功能纳米载体胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应单体加入的摩尔数小于核壳胶囊中NH基团的摩尔数，反应单体与核壳胶囊的摩尔比为(0～232)∶1。

5.根据权利要求2所述的一种水溶性多功能纳米载体胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应单体包括卤代烷烃、二酸酐、酸酐或环氧烷烃。

6.根据权利要求5所述的一种水溶性多功能纳米载体胶囊的制备方法，其特征在于，所述的卤代烷包括碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷或溴乙烷，所述的二酸酐包括丁二酸酐或丁烯二酸酐，所述的酸酐包括乙酸酐或丙酸酐，所述的环氧烷烃包括环氧丙烷或环氧乙烷。