CN109575303A - 一种两亲性聚合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种两亲性聚合物及其制备方法，通过以聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基‑1,4‑丁二醇醚作为反应物，以二氯甲烷或者氯仿作为溶剂，在对甲苯磺酸的催化作用下发生反应；本发明的转化率达到90％以上。此外本发明的反应温度为20‑25℃，即为常温，压强也为常压，反应条件十分温和，反应成本低；同时反应时间为25‑35min，反应时间很短，适合工业化。最终制得的两亲性化合物生物相容性很好，毒性很低，对人体健康不会产生影响，也不会被人体所排斥；同时引入具有酸敏感的缩醛键，可在酸性条件下(pH<5.6)发生降解；同时还具有类似博洛沙姆的乳化功能，在水溶液中能自组装形成纳米胶束，用于装载一些抗癌药物特别是毒性较大的药物，能够作为药物载体使用。

Description

一种两亲性聚合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体的说是涉及一种两亲性聚合物及其制备方法。
背景技术
药物载体，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，药物载体材料在控释制剂的研究中起非常重要的作用，有助于提高药物的治疗效果，受到了广泛的关注。而其中两亲性的药物载体能够在酸碱性、紫外线和温度等外在条件的作用下做出响应，从而达到控制释放的目的，提高了药物的治疗效果，并且能够在水溶液中，快速组装，形成胶束，可到达包裹药物的作用，提高药物的水溶性、稳定性以及生物分散性。基于以上的特性，两亲性药物载体被广泛应用于抗癌药物、DNA等油溶性物质的递送和控制释放上。但目前现有的两亲性药物载体通常具有较高的细胞毒性，同时生物相容性较差，还难以被组织器官代谢和排出，容易对人体产生一定的伤害。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种两亲性聚合物及其制备方法，该两亲性聚合物能够作为药物载体使用，同时毒性低，生物相容性好，不会对人体造成伤害。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种两亲性聚合物，其分子结构式为：
作为本发明的进一步改进，所述两亲性聚合物是由聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1，4-丁二醇醚反应得到；
所述聚乙二醇的结构式为：
所述聚丙二醇的结构式为：
所述二乙烯基-1，4-丁二醇醚的结构式为：
其反应式为：
作为本发明的进一步改进，所述聚乙二醇的数均分子量为2000-4000；所述聚丙二醇的数均分子量为1000-2000；所述两亲性聚合物的数均分子量为10000-25000。
作为本发明的进一步改进，一种两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将聚乙二醇、聚丙二醇、催化剂和溶剂放入反应容器A内搅拌混合，形成混合溶液A；
步骤二：将二乙烯基-1，4-丁二醇醚和溶剂放入反应容器B内搅拌混合，形成混合溶液B；
步骤三：将混合溶液B加入混合溶液A中参与反应，反应结束得到混合溶液C；
步骤四：向混合溶液C中加入饱和碳酸氢钠，充分振荡混合，静置分层，取下层有机相；向下层有机相加入无水硫酸镁，充分振荡混合，静置分层，取上层清液；将上层清液减压蒸馏脱去溶剂，得到两亲性聚合物。
作为本发明的进一步改进，步骤一中各物质的添加量为：以下分数均为重量份：
聚乙二醇8-10份；
聚丙二醇2-4份；
催化剂0.002-0.004份；
溶剂30-50份。
作为本发明的进一步改进，步骤二中各物质的添加量为：以下分数均为重量份：
二乙烯基-1，4-丁二醇醚1-3份；
溶剂5-15份。
作为本发明的进一步改进，步骤一中的催化剂为对甲苯磺酸。
作为本发明的进一步改进，步骤一中添加的溶剂与步骤二中添加的溶剂相同，均为二氯甲烷或者氯仿。
作为本发明的进一步改进，步骤三中混合溶液B加入混合溶液A的具体方式为在温度为20-25℃，转速为200-400rad/min的条件下，以每5秒2-3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中，滴加完成后，继续反应25-35min。
作为本发明的进一步改进，一种两亲性聚合物的用途，所述两亲性聚合物作为药物载体使用。
本发明的有益效果：通过以聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1，4-丁二醇醚作为反应物，以二氯甲烷或者氯仿作为溶剂，在对甲苯磺酸的催化作用下发生反应；本发明中所用聚乙二醇的数均分子量为2000-4000，聚丙二醇的分子量为1000-2000，最终合成的两亲性聚合物的分子量为10000-25000之间。在反应时，先将聚乙二醇、聚丙二醇和对甲苯磺酸溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液A；同时二乙烯基丁二醇醚也溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液B；而不是直接将聚乙二醇、聚丙二醇、对甲苯磺酸和二乙烯基丁二醇醚直接一起溶于二氯甲烷或者氯仿中，这样使得反应物聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1，4-丁二醇醚能够完全溶于二氯甲烷或者氯仿中，在二氯甲烷或者氯仿中完全分散开来，便于反应物之间发生较好的反应，反应更加充分完全，产率也更高。作为本发明的其中一个创新点，再将混合溶液B加入混合溶液A中时，不是直接倒入，而是慢慢的滴加，滴加速度为每5s2-3滴；在这样的滴加速度下，使得乙烯基-1，4-丁二醇醚与聚乙二醇、聚丙二醇混合更加充分，进一步提高了本发明的转化率，最终转化率达到90％以上。此外本发明的反应温度为20-25℃，即为常温，压强也为常压，反应条件十分温和，反应成本低；同时反应时间为25-35min，反应时间很短，适合工业化。最终制得的两亲性化合物生物相容性很好，毒性很低，对人体健康不会产生影响，也不会被人体所排斥；同时引入具有酸敏感的缩醛键，可在酸性条件下(pH＜5.6)发生降解；同时还具有类似博洛沙姆的乳化功能，在水溶液中能自组装形成纳米胶束，用于装载一些抗癌药物特别是毒性较大的药物，能够作为药物载体使用。
附图说明
图1为本发明中实施例1酸降解前后的核磁共振氢谱；
图2为本发明中实施例1酸降解前后的凝胶色谱图；
图3为本发明中两亲性聚合物组装形成的纳米粒子SEM图；
图4为本发明中两亲性聚合物在封装尼罗红后的紫外吸收光谱图；
图5为本发明中两亲性聚合物在封装尼罗红后的荧光吸收图；
图6为本发明中两亲性聚合物在封装尼罗红后在不同pH缓冲溶液中粒径随时间变化图。
具体实施方式
一种两亲性聚合物，其分子结构式为：
实施例1
一种两亲性聚合物的制备方法：
步骤一：将9g聚乙二醇、3g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中，然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min，形成混合溶液A；
步骤二：将3g二乙烯基丁二醇醚以及10g二氯甲烷放入恒压滴液漏斗中，然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min，形成混合溶液B；
步骤三：在温度为25℃，转速为300rad/min的条件下，以每5秒3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中，滴加完成后，继续反应30min；反应结束得到混合溶液C；
步骤四：向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液，充分振荡混合，静置分层，取下层有机相；向下层有机相加入无水硫酸镁，充分振荡混合，静置分层，取上层清液；将上层清液减压蒸馏脱去溶剂，得到两亲性聚合物。
实施例2：
一种两亲性聚合物的制备方法：
步骤一：将10g聚乙二醇、2g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中，然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min，形成混合溶液A；
步骤二：将4g二乙烯基丁二醇醚以及10g二氯甲烷放入恒压滴液漏斗中，然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min，形成混合溶液B；
步骤三：在温度为25℃，转速为300rad/min的条件下，以每5秒3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中，滴加完成后，继续反应30min；反应结束得到混合溶液C；
步骤四：向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液，充分振荡混合，静置分层，取下层有机相；向下层有机相加入无水硫酸镁，充分振荡混合，静置分层，取上层清液；将上层清液减压蒸馏脱去溶剂，得到两亲性聚合物。
实施例3
一种两亲性聚合物的制备方法：
步骤一：将8g聚乙二醇、4g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及氯仿40g放入烧瓶中，然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min，形成混合溶液A；
步骤二：将2g二乙烯基丁二醇醚以及10g氯仿放入恒压滴液漏斗中，然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min，形成混合溶液B；
步骤三：在温度为25℃，转速为300rad/min的条件下，以每5秒3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中，滴加完成后，继续反应30min；反应结束得到混合溶液C；
步骤四：向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液，充分振荡混合，静置分层，取下层有机相；向下层有机相加入无水硫酸镁，充分振荡混合，静置分层，取上层清液；将上层清液减压蒸馏脱去溶剂，得到两亲性聚合物。
对比例1
一种两亲性聚合物的制备方法：
步骤一：将9g聚乙二醇、3g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中，然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min，形成混合溶液A；
步骤二：在温度为25℃，转速为300rad/min的条件下，以每5秒3滴的滴加速度将3g二乙烯基丁二醇醚滴加到混合溶液A中，滴加完成后，继续反应30min；反应结束得到混合溶液C；
步骤四：向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液，充分振荡混合，静置分层，取下层有机相；向下层有机相加入无水硫酸镁，充分振荡混合，静置分层，取上层清液；将上层清液减压蒸馏脱去溶剂，得到两亲性聚合物。
对比例2
一种两亲性聚合物的制备方法：
步骤一：将9g聚乙二醇、3g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中，然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min，形成混合溶液A；
步骤二：将3g二乙烯基丁二醇醚以及10g二氯甲烷放入恒压滴液漏斗中，然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min，形成混合溶液B；
步骤三：在温度为25℃，转速为300rad/min的条件下，将混合溶液B倒入混合和溶液A搅拌混合，混合均匀后反应30min，反应结束得到混合溶液C；
步骤四：向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液，充分振荡混合，静置分层，取下层有机相；向下层有机相加入无水硫酸镁，充分振荡混合，静置分层，取上层清液；将上层清液减压蒸馏脱去溶剂，得到两亲性聚合物。
本发明的反应式为：
反应机理：
将实施例1-3和对比例1-2中制得的两亲性聚合物进行称量，然后计算转化率；
对实施例1制得的两亲性聚合物进行核磁共振测试和凝胶色谱测试。
酸降解实验：
将0.1g两亲性聚合物(由实施例1制得)放入pH＝7.0的0.2mol/L的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)中，混合均匀后，向其中加入0.1mol/L的盐酸水溶液直至溶液pH为4.6，放置4小时后，进行核磁共振测试和凝胶色谱测试。
图1为本发明中两亲性聚合物(实施例1制得)酸降解前后的核磁共振氢谱；酸降解前：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(s，5H)，5.30(s，1H)，4.89(d，J＝5.7Hz，1H)，3.70(d，J＝30.6Hz，1H)，3.64(s，60H)，1.62(s，9H)，1.28(dt，J＝63.5，27.4Hz，7H)，1.14(s，8H)。从图中可以明显看出，在化学位移4.89和1.62处为缩醛键上的醚键氢和甲基氢，在化学位移3.64-3.70和1.14-1.28处，为原料聚乙二醇醚、聚丙二醇醚以及二乙烯基二乙二醇醚上的醚键氢、亚甲基氢和甲基氢。
酸降解后：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.27(s，1H)，5.30(s，4H)，3.85-3.27(m，46H)，2.21(d，J＝2.4Hz，4H)，1.15(s，18H).从图中看出，在化学位移1.15处为聚丙二醇甲基上的氢，在化学位移2.21和9.79处为降解产物乙醛甲基氢和醛基氢，在化学位移3.27-3.85上为聚乙二醇和聚丙二醇亚甲基和醚键氢。
对比降解前后的核磁氢谱，可以明显看出，原来化学位移4.89处缩醛键上的吸收峰已经消失，而在化学位移9.79处出现了乙醛醛基氢的峰，可以看出，聚合物酸降解了。
图2为本发明中两亲性聚合物(实施例1制得)酸降解前后的凝胶色谱图；
对比两曲线可以明显看出，经过酸降解后的峰位置明显后移，可以认为降解比较完全。因此可以得出结论，该聚合物具有pH响应的特性。
其降解机理如下反应式所示：
在酸性条件(pH小于5.6)下，两亲性聚合物中的缩醛键发生断裂，生成相应的醛和醇。
装载尼罗红实验：
将0.1g实施例1制得的两亲性聚合物溶于10ml四氢呋喃中，形成溶液A，将0.5ml溶液A与5ml去离子水混合，然后加入0.05g尼罗红，在100rad/min的条件搅拌10min，形成混合液。
通过混合液进行SEM测试，得到图3；由图3可知，聚合物组装形成的纳米粒子的粒径约为200nm
对混合液进行紫外测试，得到两亲性聚合物在封装尼罗红后的紫外吸收光谱图(图4)，由图3可以明显看出封装尼罗红的两亲性聚合物有对应荧光吸收，在485cm-1处有吸收峰；而尼罗红是不溶于水的，在只有尼罗红时没有吸收峰；因此证明两亲性聚合物封装药物的可行性。
对混合液进行荧光测试，得到两亲性聚合物在封装尼罗红后的荧光吸收图(图5)；由于尼罗红在水中的聚集可以发出荧光，因此封装尼罗红的两亲性聚合物有对应荧光吸收，同时吸收峰变强，进一步证明了两亲性聚合物封装药物的可行性。
将两亲性聚合物在封装尼罗红后的物质分别放入不同pH缓冲溶液中(一组缓冲溶液pH为7.4，另一组缓冲溶液pH为4)并用DLS粒径检测仪进行粒径测试，从而得到封装尼罗红的两亲性聚合物在在不同pH缓冲溶液中粒径随时间变化图(图6)，其中缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。
从图中可以看出，封装尼罗红的两亲性聚合物在Ph＝7.4的缓冲溶液中，在长达180小时时间里，粒径基本没有发生变化，始终保持稳定，具有较强的稳定性；而在pH＝4的缓冲溶液中，在刚开始的一段时间中，粒径无明显变化，但随着时间的延长，可以明显看到粒径逐渐变大，因此可推断聚合物能够发生酸降解；进一步证明了本发明的两亲性聚合物能够作为药物载体使用。
生物相容性测试：
复苏HEPG2细胞和HK-2细胞，培养至对数生长期后用0.25％的胰蛋白酶消化备用；在96孔培养板中接种细胞，培养24h后除去培养液，加入两亲性聚合物；每个剂量设6个复孔，共设定6个剂量组，最终质量浓度分别为0、10、25、50、100和250ug/mL(溶剂为水)，同时设定阳性对照组。继续培养24h后，进行WST-1检测，检测出各剂量组中具有活性细胞的百分含量；
质量浓度ug/ml HEPG2细胞存活率/％ HK-2细胞存活率/％
0 97 96
10 96 95
25 95 94
50 94 93
100 93 92
250 91 90
从上表可知，在加入不同浓度的两亲性聚合物后，HEPG2细胞和HK-2细胞的存活率基本不变，从而说明两亲性聚合物对细胞的生长和繁殖基本无影响，可视为无细胞毒性，该两亲性聚合物具有很好的生物相容性。
将ICR小鼠分为3组，每组50只，分别为对照组，低剂量实验组(50mg/kg)和高剂量实验组(100mg/kg)；在ICR小鼠正常饲养条件下，对ICR小鼠进行尾静脉注射相应浓度的两亲性聚合物；每周注射一次，连续注射4周；4周后，统计存活率；
组别 存活率/％
对照组 92
低剂量实验组 89
高剂量实验组 85
由上表可知，在加入两亲性聚合物后，小鼠的存活率基本没有变化，这说明两亲性聚合物对小鼠的生存以及基本无影响，进一步说明了该两亲性聚合物具有很好的生物相容性。
本发明的一种两亲性聚合物及其制备方法，通过以聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1，4-丁二醇醚作为反应物，以二氯甲烷或者氯仿作为溶剂，在对甲苯磺酸的催化作用下发生反应；本发明中所用聚乙二醇的数均分子量为2000-4000，聚丙二醇的分子量为1000-2000，最终合成的两亲性聚合物的分子量为10000-25000之间。在反应时，先将聚乙二醇、聚丙二醇和对甲苯磺酸溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液A；同时二乙烯基丁二醇醚也溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液B；而不是直接将聚乙二醇、聚丙二醇、对甲苯磺酸和二乙烯基丁二醇醚直接一起溶于二氯甲烷或者氯仿中，这样使得反应物聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1，4-丁二醇醚能够完全溶于二氯甲烷或者氯仿中，在二氯甲烷或者氯仿中完全分散开来，便于反应物之间发生较好的反应，反应更加充分完全，产率也更高。作为本发明的其中一个创新点，再将混合溶液B加入混合溶液A中时，不是直接倒入，而是慢慢的滴加，滴加速度为每5s2-3滴；在这样的滴加速度下，使得乙烯基-1，4-丁二醇醚与聚乙二醇、聚丙二醇混合更加充分，进一步提高了本发明的转化率，最终转化率达到90％以上。此外本发明的反应温度为20-25℃，即为常温，压强也为常压，反应条件十分温和，反应成本低；同时反应时间为25-35min，反应时间很短，适合工业化。最终制得的两亲性化合物生物相容性很好，毒性很低，对人体健康不会产生影响，也不会被人体所排斥；同时引入具有酸敏感的缩醛键，可在酸性条件下(pH＜5.6)发生降解；同时还具有类似博洛沙姆的乳化功能，在水溶液中能自组装形成纳米胶束，用于装载一些抗癌药物特别是毒性较大的药物，能够作为药物载体使用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种两亲性聚合物，其特征在于：其分子结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种两亲性聚合物，其特征在于：所述两亲性聚合物是由聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1，4-丁二醇醚反应得到；
所述聚乙二醇的结构式为：
所述聚丙二醇的结构式为：
所述二乙烯基-1，4-丁二醇醚的结构式为：
其反应式为：
3.根据权利要求2所述的一种两亲性聚合物，其特征在于：所述聚乙二醇的数均分子量为2000-4000；
所述聚丙二醇的数均分子量为1000-2000；
所述两亲性聚合物的数均分子量为10000-25000。
4.一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将聚乙二醇、聚丙二醇、催化剂和溶剂放入反应容器A内搅拌混合，形成混合溶液A；
步骤二：将二乙烯基-1，4-丁二醇醚和溶剂放入反应容器B内搅拌混合，形成混合溶液B；
步骤三：将混合溶液B加入混合溶液A中参与反应，反应结束得到混合溶液C；
步骤四：向混合溶液C中加入饱和碳酸氢钠，充分振荡混合，静置分层，取下层有机相；向下层有机相加入无水硫酸镁，充分振荡混合，静置分层，取上层清液；将上层清液减压蒸馏脱去溶剂，得到两亲性聚合物。
5.根据权利要求4的一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤一中各物质的添加量为：以下分数均为重量份：
聚乙二醇8-10份；
聚丙二醇2-4份；
催化剂0.002-0.004份；
溶剂30-50份。
6.根据权利要求4的一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤二中各物质的添加量为：以下分数均为重量份：
二乙烯基-1，4-丁二醇醚1-3份；
溶剂5-15份。
7.根据权利要求4的一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤一中的催化剂为对甲苯磺酸。
8.根据权利要求4的一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤一中添加的溶剂与步骤二中添加的溶剂相同，均为二氯甲烷或者氯仿。
9.根据权利要求4的一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：步骤三中混合溶液B加入混合溶液A的具体方式为在温度为20-25℃，转速为200-400rad/min的条件下，以每5秒2-3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中，滴加完成后，继续反应25-35min。
10.如权利要求1至9任意一项所述的一种两亲性聚合物的用途，其特征在于：所述两亲性聚合物作为药物载体使用。
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