CN109553529B - 一种酸敏感两亲性化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种酸敏感两亲性化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酸敏感两亲性化合物及其制备方法与用途，通过以衣康酸酐，1,4‑丁二醇和乙烯基异辛醚作为原料，以氯仿作为溶剂，分两步进行反应；在第一步反应时，将衣康酸酐与1,4‑丁二醇发生反应得到纯产物A；在第二步反应时，将纯产物A与乙烯基异辛醚在催化剂对甲苯磺酸催化作用下发生反应；最终制得的酸敏感两亲性化合物的产率可达90％以上；本发明制得的酸敏感两亲性化合物，一端亲油，另一端亲水，具有两亲性，能够在水中自组装成纳米胶束。本发明的酸敏感两亲性化合物的纳米胶束生物相容性很好，基本无毒，对人体健康不会产生影响，也不会被人体所排斥；同时还可以在酸性条件下发生降解，适合作为一些抗癌药物的靶向载体。

Description

一种酸敏感两亲性化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体的说是涉及一种酸敏感两亲性化合物及其制备方法与用途。
背景技术
癌症是全球重大公共医疗卫生问题之一，位于法国里昂的国际肿瘤研究署(International Agency for Research on Cancer，IARC)根据184个国家社会经济发展趋势推测，全球肿瘤新发病例数将从2008年的1270万增加到2030年的2220万,死亡病例将从2008年的760万增加到2030年的1310万。但目前临床抗癌药物在实际应用中存在毒性过强、水溶性差等制约因素，这对癌症病人的康复造成较大的影响。
近年来，胶束药物载体研究快速崛起，因为其结构可控、载药量及负载率高，能够增强药效、降低毒性、提高血药浓度。特别是自组装纳米两亲聚合物胶束药物载体备受国内外学者的关注，因为其亲水外壳能够避免网状内皮系统(RES)识别与吞噬，延长药物体内循环时间；疏水内核可作为疏水药物储存器，具有较强药物负载能力。但目前两亲性胶束的生物相容性较差，容易受到人体排斥，从而对患者康复造成影响。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种酸敏感两亲性化合物及其制备方法与用途，该酸敏感两亲性化合物制得的纳米胶束具有很好的生物相容性，不易被人体所排斥。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：1一种酸敏感两亲性化合物，所述化合物的分子结构式为
Figure GDA0002881929760000021
作为本发明的进一步改进，所述化合物是由衣康酸酐、1,4丁二醇和乙烯基异辛醚反应而成；
所述衣康酸酐的分子结构式为
Figure GDA0002881929760000022
所述1,4-丁二醇的分子结构式为
Figure GDA0002881929760000023
所述乙烯基异辛醚的分子结构式为
Figure GDA0002881929760000024
其反应式为
Figure GDA0002881929760000025
作为本发明的进一步改进，一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将1,4-丁二醇与溶剂放入反应容器A中混合均匀，形成混合溶液A；
步骤二：将衣康酸酐与溶剂放入反应容器B中混合均匀，形成混合溶液B；
步骤三：将混合溶液B倒入混合溶液A中混合均匀，然后升高溶液温度，反应开始；
步骤四：待步骤三中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥5-10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析分离得到纯产物A；
步骤五：将纯产物A、溶剂和催化剂放入反应容器C中搅拌混合，形成混合溶液C；
步骤六：将乙烯基异辛醚和溶剂放入反应容器D中混合均匀，形成混合溶液D；
步骤七：将混合溶液D倒入混合溶液C中混合均匀，然后升高溶液温度，反应开始；
步骤八：待步骤七中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥5-10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析分离得到酸敏感两亲性化合物。
作为本发明的进一步改进，反应物的添加量为：以下份数均为摩尔份：
1，4-丁二醇0.8-1份；
衣康酸酐0.8-1.1份；
乙烯基异辛醚0.8-1.1份。
作为本发明的进一步改进，步骤一、步骤二、步骤五和步骤六中的溶剂均为氯仿
作为本发明的进一步改进，所述催化剂为对甲苯磺酸。
作为本发明的进一步改进，步骤三中升高溶液温度，反应开始是指将溶液温度升高至50-80℃，然后在转速为1500-1800rad/min的条件下开始反应，反应时间为10-20h。
作为本发明的进一步改进，步骤七中升高溶液温度，反应开始是指将溶液温度升高至60-100℃，然后在转速为1500-1800rad/min的条件下开始反应，反应时间为10-20h。
作为本发明的进一步改进，一种酸敏感两亲性化合物纳米胶束的制备方法，其特征在于:包括以下步骤：
S1：将20mg酸敏感两亲性化合物溶于2ml四氢呋喃中，形成溶液；
S2:取20ulS1中制得的溶液加入到2ml去离子水中，混合搅拌制得纳米胶束。
作为本发明的进一步改进，所述纳米胶束作为药物载体使用。
本发明的有益效果：通过以衣康酸酐，1,4-丁二醇和乙烯基异辛醚作为原料，以氯仿作为溶剂，分两步进行反应；作为本发明的一个新创点，在第一步反应时，先将1,4-丁二醇溶于氯仿中形成混合溶液A，衣康酸酐溶于氯仿中形成混合溶液B，再将混合溶液A与混合溶液B混合均匀后发生反应；这样的目的是保证反应物衣康酸酐和1,4-丁二醇能够完全溶于氯仿中，完全在氯仿溶剂分散开来，便于两者之间发生较好的反应，反应更加充分完全，产率也更高；衣康酸酐和1,4-丁二醇反应温度设置为50-80摄氏度，优选60摄氏度，进一步提高产物的产率，反应时间为10-20h，优选16h；反应完全之后干燥，硅胶柱层析分离得到纯产物A；在第二步反应时，为了避免因为反应物在氯仿中分散不均匀而导致产率较低的现象发生，先将纯产物A与催化剂对甲苯磺酸和氯仿混合形成混合溶液C，乙烯基异辛醚和氯仿混合形成混合溶液D，再混合溶液C与混合溶液D混合发生反应；进一步提高了产率，第二步反应温度为60-100摄氏度，优选80摄氏度，反应时间为10-20h，优选16h；最终制得的酸敏感两亲性化合物的产率可达90％；此外本发明的反应温度最高不超过100摄氏度，且在常压下进行，反应条件十分温和，反应步骤也仅为两步，适合工业生产。本发明制得的酸敏感两亲性化合物，一端亲油，另一端亲水，具有两亲性，能够在水中自组装成纳米胶束。本发明的酸敏感两亲性化合物的纳米胶束生物相容性很好，基本无毒，对人体健康不会产生影响，也不会被人体所排斥；同时还可以在酸性条件下发生降解，不会产生安全隐患以及资源的浪费，特别适合作为一些抗癌药物的靶向载体。
附图说明
图1为本发明实施例1产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1产物的红外光谱图；
图3为本发明实施例1制得的纳米胶束酸降解前后的的DLS粒径图；
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进一步详细说明。
一种酸敏感两亲性化合物，其分子结构式为：
Figure GDA0002881929760000051
实施例1
一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将0.001mol1,4-丁二醇与10ml氯仿放入反应容器A中，在20℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液A；
步骤二：将0.0011mol衣康酸酐与10ml份氯仿放入反应容器B中混合均匀，在25℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液B；
步骤三：将混合溶液B倒入混合溶液A中,在25℃的条件下，以300rad/min的转速搅拌20min；将溶液温度升高至60℃，然后在转速为1600rad/min的条件下开始反应，反应时间为16h；
步骤四：待步骤三中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)分离得到纯产物A；
步骤五：将步骤四制得的纯产物A、10ml氯仿和0.000042mol对甲苯磺酸放入反应容器C中，在30℃的条件下，以400rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液C；步骤六：将0.00092mol乙烯基异辛醚和10ml氯仿放入反应容器D中,在20℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液D；
步骤七：将混合溶液D倒入混合溶液C中，在30℃的条件下，以400rad/min的转速搅拌20min；接着将溶液温度升高至80℃，然后在转速为1600rad/min的条件下开始反应，反应时间为16h；
步骤八：待步骤七中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到酸敏感两亲性化合物。
实施例2
一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将0.001mol1,4-丁二醇与10ml氯仿放入反应容器A中，在20℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液A；
步骤二：将0.0009mol衣康酸酐与10ml份氯仿放入反应容器B中混合均匀，在25℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液B；
步骤三：将混合溶液B倒入混合溶液A中,在25℃的条件下，以300rad/min的转速搅拌20min；将溶液温度升高至70℃，然后在转速为1500rad/min的条件下开始反应，反应时间为15h；
步骤四：待步骤三中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)分离得到纯产物A；
步骤五：将步骤四制得的纯产物A、10ml氯仿和0.000042mol对甲苯磺酸放入反应容器C中，在30℃的条件下，以400rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液C；步骤六：将0.001mol乙烯基异辛醚和10ml氯仿放入反应容器D中,在20℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液D；
步骤七：将混合溶液D倒入混合溶液C中，在30℃的条件下，以400rad/min的转速搅拌20min；接着将溶液温度升高至85℃，然后在转速为1500rad/min的条件下开始反应，反应时间为15h；
步骤八：待步骤七中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到酸敏感两亲性化合物。
实施例3
一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将0.0009mol1,4-丁二醇与10ml氯仿放入反应容器A中，在20℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液A；
步骤二：将0.001mol衣康酸酐与10ml份氯仿放入反应容器B中混合均匀，在25℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液B；
步骤三：将混合溶液B倒入混合溶液A中,在25℃的条件下，以300rad/min的转速搅拌20min；将溶液温度升高至55℃，然后在转速为1600rad/min的条件下开始反应，反应时间为14h；
步骤四：待步骤三中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)分离得到纯产物A；
步骤五：将步骤四制得的纯产物A、10ml氯仿和0.000042mol对甲苯磺酸放入反应容器C中，在30℃的条件下，以400rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液C；步骤六：将0.00085mol乙烯基异辛醚和10ml氯仿放入反应容器D中,在20℃的条件下，以200rad/min的转速搅拌15min，形成混合溶液D；
步骤七：将混合溶液D倒入混合溶液C中，在30℃的条件下，以400rad/min的转速搅拌20min；接着将溶液温度升高至70℃，然后在转速为1500rad/min的条件下开始反应，反应时间为14h；
步骤八：待步骤七中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到酸敏感两亲性化合物。
对比例1
一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将0.001mol1,4-丁二醇、0.0011mol衣康酸酐和20ml份氯仿放入反应容器中，在25℃的条件下，以300rad/min的转速搅拌20min；接着将溶液温度升高至60℃，然后在转速为1600rad/min的条件下开始反应，反应时间为16h；
步骤二：待步骤一中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)分离得到纯产物A；
步骤三：将步骤四制得的纯产物A、0.00092mol乙烯基异辛醚、0.000042mol对甲苯磺酸和20ml氯仿放入反应容器中，在30℃的条件下，以400rad/min的转速搅拌20min；接着将溶液温度升高至80℃，然后在转速为1600rad/min的条件下开始反应，反应时间为16h；
步骤四：待步骤三中反应完全后，在35℃、0.09Mpa下干燥10min，获得粗产物；粗产物用硅胶柱层析(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到酸敏感两亲性化合物。
本发明的反应方程式：
Figure GDA0002881929760000081
将实施例1-3和对比例1中制得的酸敏感两亲性化合物进行称量，然后计算产率；
试样 理论/g 实际/g 产率/％
实施例1 0.2988 0.2689 90.0
实施例2 0.2988 0.2612 87.4
实施例3 0.2822 0.2532 89.7
对比例1 0.2988 0.0777 26.0
将实施例1制得的试样用核磁共振仪进行检测，制得的图像如图1.
实施例1产物的核磁共振氢谱图：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.93(d,J＝29.7,11.7Hz,1H),5.24(d,J＝14.9Hz,1H),4.57(dt,J＝10.2,5.1Hz,1H),4.07–3.86(t,2H),3.61–3.08(m,4H),2.89(s,2H),1.55(m,J＝24.4Hz,1H),1.44–1.07(m,11H),0.88–0.75(t,6H).
参照图2所示：实施例1产物的红外光谱图。从红外谱图中可以看出，在1563cm-1处有一吸收峰，判定为C＝C上的伸缩振动峰，缩醛键的出峰位置是1050cm-1。图1和图2同时证明了实例1所得产物合成成功，其结构式为：
Figure GDA0002881929760000091
一种酸敏感两亲性化合物纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
S1：将20mg酸敏感两亲性化合物(实施例1制得)溶于2ml四氢呋喃中，形成溶液；
S2:取20ulS1中制得的溶液加入到2ml去离子水中，混合搅拌制得纳米胶束。生物相容性测试：
复苏HEPG2细胞和HK-2细胞，培养至对数生长期后用0.25％的胰蛋白酶消化备用；在96孔培养板中接种细胞，培养24h后除去培养液，加入酸敏感两亲性化合物纳米胶束100ul，每个剂量设6个复孔，共设定6个剂量组，最终质量浓度分别为0、10、25、50、100和250ug/mL,同时设定阳性对照组。继续培养24h后，进行WST-1检测，检测出各剂量组中具有活性细胞的百分含量；
质量浓度ug/ml HEPG2细胞存活率/％ HK-2细胞存活率/％
0 97 95
10 96.5 94
25 96 94
50 95 93
100 94 92
250 92 90
从上表可知，在加入不同浓度的酸敏感两亲性化合物纳米胶束后，HEPG2细胞和HK-2细胞的存活率基本不变，从而说明酸敏感两亲性化合物纳米胶束对细胞的生长和繁殖基本无影响，可视为无细胞毒性，该酸敏感两亲性纳米胶束具有很好的生物相容性。
将ICR小鼠分为3组,每组50只，分别为对照组，低剂量实验组(50mg/kg)和高剂量实验组(100mg/kg)；在ICR小鼠正常饲养条件下，对ICR小鼠进行尾静脉注射相应浓度的酸敏感两亲性化合物纳米胶束；每周注射一次，连续注射4周；4周后，统计存活率；
组别 存活率/％
对照组 91
低剂量实验组 89
高剂量实验组 86
由上表可知，在加入酸敏感两亲性化合物纳米胶束后，小鼠的存活率基本没有变化，这说明酸敏感两亲性化合物纳米胶束对小鼠的生存基本无影响，进一步说明了该酸敏感两亲性化合物纳米胶束具有很好的生物相容性。
酸降解试验：
将0.1g酸敏感两亲性化合物纳米胶束放入pH＝7.0的0.2mol/L的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)中，用粒径测试仪测得其DLS粒径；测试完后，加入0.2mol/L的磷酸氢二钠水溶液直至溶液pH为4.6，2h后再用粒径测试仪测得其DLS粒径。参照图3所示：酸敏感两亲性化合物纳米胶束酸降解前后的的DLS粒径图。可以看到加酸前后，粒径发生明显变化，证明纳米胶束在酸性条件下发生了降解。其降解机理如下反应式所示：
Figure GDA0002881929760000111
在强酸或者中强酸(pH小于5.6)时，敏感两亲性化合物中的缩醛键发生断裂，生成相应的醛和醇。即一份子的酸敏感两亲性化合物在酸性条件下会分解成一份4-(2-羟基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸、一份子乙醛和一份子2-乙基-1-己醇。
装载尼罗红实验：
将0.1g实施例1制得酸敏感两亲性化合物溶于10ml四氢呋喃中,形成溶液A，将0.5ml溶液A与5ml去离子水混合，然后加入0.05g尼罗红，在100rad/min的条件搅拌10min,形成混合液；然后对混合液进行紫外测试；
实验结果：由于尼罗红不溶于水，所以在只有尼罗红时，紫外光谱图中没有吸收峰；而当用本发明的酸敏感两亲性化合物纳米胶束装载尼罗红后，在其紫外光谱中发现在497cm-1处有一个吸收峰，因此可证明本发明制得的酸敏感两亲性化合物纳米胶束封装药物的可行性。
本发明的一种酸敏感两亲性化合物及其制备方法与用途，通过以衣康酸酐，1,4-丁二醇和乙烯基异辛醚作为原料，以氯仿作为溶剂，分两步进行反应；作为本发明的一个新创点，在第一步反应时，先将1,4-丁二醇溶于氯仿中形成混合溶液A，衣康酸酐溶于氯仿中形成混合溶液B，再将混合溶液A与混合溶液B混合均匀后发生反应；这样的目的是保证反应物衣康酸酐和1,4-丁二醇能够完全溶于氯仿中，完全在氯仿溶剂分散开来，便于两者之间发生较好的反应，反应更加充分完全，产率也更高；衣康酸酐和1,4-丁二醇反应温度设置为50-80摄氏度，优选60摄氏度，进一步提高产物的产率，反应时间为10-20h，优选16h；反应完全之后干燥，硅胶柱层析分离得到纯产物A；在第二步反应时，为了避免因为反应物在氯仿中分散不均匀而导致产率较低的现象发生，先将纯产物A与催化剂对甲苯磺酸和氯仿混合形成混合溶液C，乙烯基异辛醚和氯仿混合形成混合溶液D，再混合溶液C与混合溶液D混合发生反应；进一步提高了产率，第二步反应温度为60-100摄氏度，优选80摄氏度，反应时间为10-20h，优选16h；最终制得的酸敏感两亲性化合物的产率可达90％；此外本发明的反应温度最高不超过100摄氏度，且在常压下进行，反应条件十分温和，反应步骤也仅为两步，适合工业生产。本发明制得的酸敏感两亲性化合物，一端亲油，另一端亲水，具有两亲性，能够在水中自组装成纳米胶束。本发明的酸敏感两亲性化合物的纳米胶束生物相容性很好，基本无毒，对人体健康不会产生影响，也不会被人体所排斥；同时还可以在酸性条件下发生降解，不会产生安全隐患以及资源的浪费，特别适合作为一些抗癌药物的靶向载体。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种酸敏感两亲性化合物，其特征在于：所述化合物的分子结构式为
Figure FDA0002881929750000011
2.根据权利要求1所述的一种酸敏感两亲性化合物，其特征在于：所述化合物是由衣康酸酐、1,4丁二醇和乙烯基异辛醚反应而成；
所述衣康酸酐的分子结构式为
Figure FDA0002881929750000012
所述1,4-丁二醇的分子结构式为
Figure FDA0002881929750000013
所述乙烯基异辛醚的分子结构式为
Figure FDA0002881929750000014
其反应式为
Figure FDA0002881929750000015
3.一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将1,4-丁二醇与溶剂放入反应容器A中混合均匀，形成混合溶液A；
步骤二：将衣康酸酐与溶剂放入反应容器B中混合均匀，形成混合溶液B；
步骤三：将混合溶液B倒入混合溶液A中混合均匀，然后升高溶液温度，反应开始；
步骤四：待步骤三中反应完全后，经过干燥处理，得到产物A；
步骤五：将产物A、溶剂和催化剂放入反应容器C中搅拌混合，形成混合溶液C；
步骤六：将乙烯基异辛醚和溶剂放入反应容器D中混合均匀，形成混合溶液D；
步骤七：将混合溶液D倒入混合溶液C中混合均匀，然后升高溶液温度，反应开始；
步骤八：待步骤七中反应完全后，经过干燥处理，得到酸敏感两亲性化合物。
4.根据权利要求3所述的一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：反应物的添加量为：以下份数均为摩尔份：
1，4-丁二醇0.8-1份；
衣康酸酐0.8-1.1份；
乙烯基异辛醚0.8-1.1份。
5.根据权利要求3所述的一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤一、步骤二、步骤五和步骤六中的溶剂均为氯仿。
6.根据权利要求3所述的一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为对甲苯磺酸。
7.根据权利要求3所述的一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤三中升高溶液温度，反应开始是指将溶液温度升高至50-80℃，然后在转速为1500-1800rad/min的条件下开始反应，反应时间为10-20h。
8.根据权利要求3所述的一种酸敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤七中升高溶液温度，反应开始是指将溶液温度升高至60-100℃，然后在转速为1500-1800rad/min的条件下开始反应，反应时间为10-20h。
9.如权利要求1至8所述的任意一种酸敏感两亲性化合物制备成纳米胶束的方法，其特征在于:包括以下步骤：
S1：将20mg酸敏感两亲性化合物溶于2ml四氢呋喃中，形成溶液；
S2:取20ulS1中制得的溶液加入到2ml去离子水中，混合搅拌制得纳米胶束。
10.如权利要求9所述的一种酸敏感两亲性化合物纳米胶束的应用，其特征在于：所述纳米胶束作为药物载体使用。
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