CN109232267B - 一种光敏感两亲性化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种光敏感两亲性化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光敏感两亲性化合物及其制备方法与用途，通过以N、N‑二甲基十六胺和邻硝基溴化苄作为反应物，以丙酮作为反应溶剂；在反应时，N、N‑二甲基十六胺和邻硝基溴化苄分别与丙酮混合，形成各自的混合溶液；再将含有邻硝基溴化苄的丙酮溶液倒入N、N‑二甲基十六胺中进行反应；在温度为50‑60℃的条件下反应12‑20h；反应得到的产物先进行干燥处理，再用硅胶柱层析，得到纯产物；制得的化合物一端亲油，另一端亲水，具有两亲性；然后利用该产物的两亲性，能够在水中自组装成纳米胶束，该纳米胶束能够在光照下发生降解；同时制得的纳米胶束还具有很好的生物相容性，不会对人体造成伤害，可以作为抗癌药物的载体使用。

Description

一种光敏感两亲性化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及材料领域，更具体的说是涉及一种光敏感两亲性化合物及其制备方法与用途。
背景技术
癌症是全球重大公共医疗卫生问题之一，据统计在2015年，仅中国因癌症死亡的人数就达到280多万(约平均7500人/天)，但目前临床抗癌药物在实际应用中存在毒性过强、水溶性差等制约因素，这对癌症病人的康复造成较大的影响。
近年来，胶束药物载体研究快速崛起，因为其结构可控、载药量及负载率高，能够增强药效、降低毒性、提高血药浓度。特别是自组装纳米两亲聚合物胶束药物载体备受国内外学者的关注，因为其亲水外壳能够避免网状内皮系统(RES)识别与吞噬，延长药物体内循环时间；疏水内核可作为疏水药物储存器，具有较强药物负载能力。但目前两亲性胶束的生物相容性较差，容易受到人体排斥，从而对患者康复造成影响。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种光敏感两亲性化合物及其制备方法与用途，该光敏感两亲性化合物制得的纳米胶束具有很好的生物相容性，不会被人体所排斥。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种光敏感两亲性化合物，该化合物的分子结构式为
Figure GDA0001889618070000021
作为本发明的进一步改进，由N、N-二甲基十六胺和
邻硝基溴化苄反应而成；
所述N、N-二甲基十六胺的结构式为
Figure GDA0001889618070000022
所述邻硝基溴化苄的结构式为
Figure GDA0001889618070000023
其反应方程式为：
Figure GDA0001889618070000024
作为本发明的进一步改进，一种光敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将N、N-二甲基十六胺和丙酮加入反应容器A中，混合均匀，制得混合溶液a；
步骤二：将邻硝基溴化苄和丙酮加入反应容器B中，混合均匀，得到混合溶液b；
步骤三：将混合溶液b加入到反应容器A中，与混合溶液a搅拌混合，发生反应；
步骤四：将反应后的反应液进行干燥处理，得到粗产物，再用硅胶柱层析分离得到纯产物；
作为本发明的进一步改进，加入反应容器内各物质的质量份为：
N、N-二甲基十六胺0.75-1份；
邻硝基溴化苄0.9-1.2份；
丙酮8-12份。
作为本发明的进一步改进，步骤一中混合均匀的具体方法是指在温度为15-30℃，转速为200-600rad/min的条件下搅拌10-20min。
作为本发明的进一步改进，步骤二中混合均匀的具体方法是指在温度30-40℃，转速为200-400rad/min的条件下搅拌20-30min。
作为本发明的进一步改进，步骤三中搅拌混合，发生反应的具体方式是指在以1500-1800rad/min速度下搅拌，在温度为50-60℃下反应12-20h。
作为本发明的进一步改进，步骤四中干燥处理的具体方式是指在温度为35℃、压强为0.09Mpa的条件下干燥5-10min。
作为本发明的进一步改进，一种光敏感两亲性化合物纳米胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：将20mg光敏感两亲性化合物溶于四氢呋喃2ml中，形成溶液；
S2：取S1中制得的20ul溶液加入到2ml去离子水中，混合搅拌制得纳米胶束；作为本发明的进一步改进，一种光敏感两亲性化合物纳米胶束的用途，该纳米胶束作为药物载体使用。
本发明的有益效果：
1、可实现光降解；
2、反应简单，产物组装效果好；
3、两亲性，生物相容性好。
附图说明
图1为本发明实施例3产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例3产物的红外光谱图；
图3为本发明实施例3产物的光降解前后的DLS粒径图。
具体实施方式
一种光敏感两亲性化合物，其分子结构式为：
Figure GDA0001889618070000041
实施例1：一种光敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将0.8gN、N-二甲基十六胺和8g丙酮加入反应容器A中，在温度为20℃，转速为400rad/min的条件下搅拌10min，混合均匀后，制得混合溶液a；
步骤二：将0.96g邻硝基溴化苄和8g丙酮加入反应容器B中，在温度为30℃，转速为200rad/min的条件下搅拌25min，混合均匀后，得到混合溶液b；步骤三：将混合溶液b加入到反应容器A中，与混合溶液a在1500rad/min速度下j搅拌混合，在温度为60℃的条件下反应12h；
步骤四：将反应后的反应液放在35℃、0.09Mpa的条件下干燥，干燥后得到粗产物；粗产物再用用硅胶柱层析(展开剂为甲醇和乙酸乙酯的混合物，体积比为1∶1)分离得到该光敏感两亲性化合物。
实施例2：一种光敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将1gN、N-二甲基十六胺和10g丙酮加入反应容器A中，在温度为30℃，转速为200rad/min的条件下搅拌15min，混合均匀后，制得混合溶液a；
步骤二：将1.2g邻硝基溴化苄和10g丙酮加入反应容器B中，在温度为40℃，转速为400rad/min的条件下搅拌20min，混合均匀后，得到混合溶液b；
步骤三：将混合溶液b加入到反应容器A中，与混合溶液a在1800rad/min速度下搅拌混合，在温度为50℃的条件下反应20h；
步骤四：将反应后的反应液放在35℃、0.09Mpa的条件下干燥，干燥后得到粗产物；粗产物再用用硅胶柱层析(展开剂为甲醇和乙酸乙酯的混合物，体积比为1∶1)分离得到该光敏感两亲性化合物。
实施例3：一种光敏感两亲性化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将0.9gN、N-二甲基十六胺和9g丙酮加入反应容器A中，在温度为25℃，转速为500rad/min的条件下搅拌13min，混合均匀后，制得混合溶液a；
步骤二：将1.08g邻硝基溴化苄和9g丙酮加入反应容器B中，在温度为35℃，转速为300rad/min的条件下搅拌25min，混合均匀后，得到混合溶液b；
步骤三：将混合溶液b加入到反应容器A中，与混合溶液a在1600rad/min速度下搅拌混合，在温度为55℃的条件下反应16h；
步骤四：将反应后的反应液放在35℃、0.09Mpa的条件下干燥，干燥后得到粗产物；粗产物再用用硅胶柱层析(展开剂为甲醇和乙酸乙酯的混合物，体积比为1∶1)分离得到该光敏感两亲性化合物；
将实施例1-3中制得的纯产物用天平称量，并计算产率
试样 理论/g 实际/g 产率％
实施例1 1.76 1.23 69.9
实施例2 2.2 1.43 65
实施例3 1.98 1.66 83.8
本发明的化学方程式：
Figure GDA0001889618070000061
将实施例3制得的试样用核磁共振仪进行检测，制得的图像如图1.
通过图1可知：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝7.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(t，J＝7.4Hz，1H)，7.74(t，J＝7.7Hz，1H)，5.61(s，2H)，3.70-3.59(t，2H)，3.28(s，6H)，1.31(t，J＝52.0Hz，28H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H).；化学位移δ8-7.4上的四个氢，判定为苯环；化学位移δ5.61上的两个氢判定为与苯环相连的亚甲基；3.70-3.59，1.31上的30个氢判定与N相连的亚甲基；化学位移δ3.28单峰上的6个氢，判定为与N相连的甲基；化学位移δ0.88处的氢为末端的甲基。
将实施例3制得的试样用红外光谱仪进行检测，制得的图像如图2.
由图2可知：吸收波长1527、1470cm-1处的强吸收峰，判定为苯环；吸收波长722cm-1处的强吸收峰，判定为苯环的邻二取代；吸收波长2913cm-1处的强吸收峰，判定为亚甲基；吸收波长1344cm-1处的强吸收峰，判定为甲基。
由图1和图2可以确定，本发明制得的试样的分子结构式为：
Figure GDA0001889618070000062
一种光敏感两亲性化合物纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
S1：将20mg光敏感两亲性化合物溶于四氢呋喃2ml中，形成溶液；
S2：取S1中制得的20u1溶液加入到2ml去离子水中，混合搅拌制得纳米胶束；其中光敏感两亲性化合物由实施例3制得。
生物相容性测试：
复苏HEPG2和HK2细胞，培养至对数生长期后用0.25％的胰蛋白酶消化备用；在96孔培养板中接种细胞，培养24h后除去培养液，加入光敏感两亲性纳米胶束100ul(由实施例3制得)，每个剂量设6个复孔，共设定6个剂量组，最终质量浓度分别为0、10、25、50、100和250ug/mL，同时设定阳性对照组。继续培养24h后，进行WST-1检测，检测出各剂量组中具有活性细胞的百分含量；
质量浓度ug/ml 存活率
0 95％
10 94.5％
25 94％
50 93.2％
100 93％
250 91％
从上表可知，在加入不同浓度的光敏感两亲性纳米胶束后，细胞的存活率基本不变，从而说明光敏感两亲性纳米胶束对细胞的生长和繁殖基本无影响，可视为无细胞毒性，该光敏感两亲性纳米胶束具有很好的生物相容性。
将ICR小鼠分为3组，每组50只，分别为对照组，低剂量实验组(50mg/kg)和高剂量实验组(100mg/kg)；在ICR小鼠正常饲养条件下，对ICR小鼠进行尾静脉注射相应浓度的光敏感两亲性纳米胶束(由实施例3制得)；每周注射一次，连续注射4周；4周后，统计存活率；
组别 存活率％
对照组 90
低剂量实验组 88
高剂量实验组 86
由上表可知，在加入光敏感两亲性纳米胶束后，小鼠的存活率基本没有变化，这说明光敏感两亲性纳米胶束对小鼠的生产基本无影响，进一步说明了该光敏感两亲性纳米胶束具有很好的生物相容性。
将实施例制得的试样放在365nm的紫外光下照射15min，照射后的试样用纳米激光测试仪进行测试，与未照射的试样进行对比，制得图3；
从图3可知，光照前与光照后，试样的粒径发生了较明显变化，说明自组装的颗粒结构被破坏，从而说明了该试样在光照条件下会发生降解，使得本发明可以作为一种药物载体使用。
本发明的光降解机理：
Figure GDA0001889618070000081
该光敏感两亲性纳米胶束经过光照后，会使其上一个硝基旁边的三甲基十六胺离去，生成醛类。
本发明的一种光敏感两亲性化合物及其制备方法与用途，通过以N、N-二甲基十六胺和邻硝基溴化苄作为反应物，以丙酮作为反应溶剂；在反应时，N、N-二甲基十六胺和邻硝基溴化苄分别与丙酮混合，形成各自的混合溶液；再将含有邻硝基溴化苄的丙酮溶液倒入N、N-二甲基十六胺中进行反应；而不是直接将N、N-二甲基十六胺和邻硝基溴化苄加入丙酮中，这是为了让N、N-二甲基十六胺和邻硝基溴化苄混合更加均匀，反应更加充分，从而进一步提高产率；在N、N-二甲基十六胺和邻硝基溴化苄混合均匀后，在温度为50-60℃的条件下反应12-20h；本发明的反应条件温和，不需要在高温高压等苛刻条件下反应，十分经济，利于工业化；反应得到的产物先进行干燥处理，再用硅胶柱层析，得到纯产物；制得的化合物一端亲油，另一端亲水，具有两亲性；然后利用该产物的两亲性，能够在水中自组装成纳米胶束，该纳米胶束能够在光照下发生降解；同时制得纳米胶束还具有很好的生物相容性，不会对人体造成伤害；使得本发明可以作为抗癌药物的载体使用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种光敏感两亲性化合物，其特征在于：该化合物的分子结构式为
Figure FDA0003876191940000011
2.根据权利要求1所述的一种光敏感两亲性化合物，其特征在于：由N、N-二甲基十六胺和邻硝基溴化苄反应而成；
所述N、N-二甲基十六胺的结构式为
Figure FDA0003876191940000012
所述邻硝基溴化苄的结构式为
Figure FDA0003876191940000013
其反应方程式为：
Figure FDA0003876191940000014
3.一种制备如权利要求1所述的光敏感两亲性化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将N、N-二甲基十六胺和丙酮加入反应容器A中，混合均匀，制得混合溶液a；
步骤二：将邻硝基溴化苄和丙酮加入反应容器B中，混合均匀，得到混合溶液b；
步骤三：将混合溶液b加入到反应容器A中，与混合溶液a搅拌混合，发生反应；
步骤四：将反应后的反应液进行干燥处理，得到粗产物，再用硅胶柱层析分离得到纯产物。
4.根据权利要求3所述的一种光敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：加入反应容器内各物质的质量份为：
N、N-二甲基十六胺0.75-1份；
邻硝基溴化苄0.9-1.2份；
丙酮15-24份。
5.根据权利要求4所述的一种光敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤一中混合均匀的具体方法是指在温度为15-30℃，转速为200-600rad/min的条件下搅拌10-20min。
6.根据权利要求5所述的一种光敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤二中混合均匀的具体方法是指在温度30-40℃，转速为200-400rad/min的条件下搅拌20-30min。
7.根据权利要求6所述的一种光敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤三中搅拌混合，发生反应的具体方式是指在以1500-1800rad/min速度下搅拌，在温度为50-60℃下反应12-20h。
8.根据权利要求7所述的一种光敏感两亲性化合物的制备方法，其特征在于：步骤四中干燥处理的具体方式是指在温度为35℃、压强为0.09Mpa的条件下干燥5-10min。
9.使用权利要求1至8任意一项所述的一种光敏感两亲性化合物制备纳米胶束的方法，其特征在于:包括以下步骤：
S1：将20mg光敏感两亲性化合物溶于四氢呋喃2ml中，形成溶液；
S2:取S1中制得的20ul溶液加入到2ml去离子水中，混合搅拌制得纳米胶束。
10.一种如权利要求9所述的纳米胶束的用途，其特征在于：该纳米胶束用于制备药物载体。
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