CN118078815A

CN118078815A - 一种用于治疗银屑病的氨来呫诺外用制剂及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN118078815A
Application number: CN202410055632.1A
Authority: CN
Inventors: 张兴跃; 赵丽丽; 武娟; 刘珊; 张红伟; 陈乐贞; 李全才; 刘楚怡; 杨萌琳; 杜冠华
Original assignee: Qingdao Marine Biomedical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Qingdao Marine Biomedical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2024-01-15
Filing date: 2024-01-15
Publication date: 2024-05-28

Abstract

本发明提供了一种用于治疗银屑病的氨来呫诺外用制剂及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。本发明所述氨来呫诺外用凝胶剂包含氨来呫诺、海洋活性成分、基质材料、保湿剂、pH调节剂和水，其中各成分占氨来呫诺凝胶剂的重量百分比为：氨来呫诺海洋活性成分0.1‑2％，基质材料保湿剂pH调节剂余量为水。本发明通过试验结果表明制备的氨来呫诺凝胶剂体外药物释放和透皮结果良好，含药量均匀，凝胶性质稳定。且通过实验表明含有海洋成分的氨来呫诺凝胶剂能够对银屑病有良好的治疗作用。

Description

一种用于治疗银屑病的氨来呫诺外用制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于治疗银屑病的氨来呫诺外用制剂及其制备方法和应用。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性易复发的炎症性皮肤疾病，其典型临床表现为边界清楚的红斑、皮疹、斑块、鳞屑等。当前，银屑病发病率较高，治疗困难，严重影响患者的生活和心理健康。凝胶制剂近年来发展迅速，由于便于携带、使用简单、不良反应少被越来越多的人所接受，凝胶制剂分为水性凝胶和油性凝胶，水性凝胶中尤其以卡波姆最为常见，卡波姆凝胶制备工艺相较于传统的乳膏剂、软膏剂具有明显优势，且产品质量稳定，尤其适合于水不溶性药物在基质中的预溶解，提高透皮效率和生物利用度，减少或避免促渗剂的使用，从而减少促渗剂对银屑病患者表皮的刺激，提高患者适用性，对提高治疗效果有着积极作用。

氨来呫诺，英文名称：Amlexanox，中文化学名称：2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸，分子式：C₁₆H₁₄N₂O₄，分子量：298.29，化学结构式：

氨来呫诺为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，在二甲基甲酰胺中溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶。

发明内容

本发明的目的是提供了一种用于治疗银屑病的氨来呫诺外用制剂及其制备方法和应用，所述氨来呫诺外用制剂制备工艺简单，易于产业化，其中凝胶剂性能稳健，体外释放良好，治疗银屑病效果显著，而且使用方便；而且本发明在配方中加入了褐藻寡糖、鱼鳔低聚肽后更是明显提高了对银屑病的治疗作用。

为实现上述发明目的，本发明通过如下技术方案实现：

本发明提供了一种用于治疗银屑病的氨来呫诺外用制剂，所述外用制剂中含有氨来呫诺。

进一步的，所述外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂、微针剂、药贴或洗剂。

进一步的，所述外用制剂为凝胶剂，其含有基质材料、保湿剂、pH调节剂和水；各成分占氨来呫诺凝胶剂的重量百分比为：氨来呫诺0.1 5％，基质材料0.3％ 3％，保湿剂1％10％，pH调节剂0.1％ 2％，余量为水。

进一步的，所述的基质材料为卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆1342中的一种或几种；所述保湿剂为甘油；所述pH调节剂为三乙醇胺或氢氧化钠。

进一步的，所述外用制剂还含有海洋活性成分，所述海洋活性成分占氨来呫诺凝胶剂的重量百分比为0.1-2％。

进一步的，所述海洋成分为褐藻聚糖、壳聚糖、褐藻寡糖、几丁质和鱼鳔低聚肽中的一种或几种。

进一步的，所述外用制剂还含有促渗剂和防腐剂，所述促渗剂为月桂氮卓酮、薄荷油、乙醇中的一种或几种；所述防腐剂为苯扎溴铵、苯甲酸钠、羟苯乙酯中的一种或几种。

进一步的，所述促渗剂占氨来呫诺凝胶剂的重量百分比为0％ 1％，所述防腐剂占氨来呫诺凝胶剂的重量百分比为0.01-1％。

进一步的，所述氨来呫诺的粒度及粒度分布为D90＝15-25微米，D50＝5-8微米，D10＝1.5-3微米。

本发明还提供了所述的氨来呫诺凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取处方量基质材料于足量水中，室温静置使其充分溶胀；

(2)另取海洋活性成分溶解于水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入保湿剂，充分搅拌均匀；

(4)将步骤(3)的溶液与步骤(1)充分混合均匀后，滴加pH调节剂调节pH至4.5-5，少量多次加入氨来呫诺，并在每次加入后充分搅拌；

(5)加入防腐剂继续搅拌均匀，加水搅拌，滴加三乙醇胺至pH＝7，加剩余纯化水至足量，混合均匀，即得氨来呫诺凝胶剂。

进一步的，所述的海洋活性成分优选为褐藻寡糖和鱼鳔低聚肽，基质材料优选为卡波姆，pH调节剂优选为三乙醇胺。

本发明还提供了所述的氨来呫诺外用制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的优点和技术效果是：本发明通过体外药物释放试验、透皮实验、含量混合均匀度实验、凝胶稳定性实验评价了所制备的氨来呫诺凝胶剂的药学性质，本发明通过试验结果表明，本发明制备的氨来呫诺凝胶剂体外药物释放和透皮结果良好，含药量均匀，凝胶性质稳定。且通过动物实验表明，含有海洋成分的氨来呫诺凝胶剂能够对银屑病有良好的治疗作用。

附图说明

图1是实施例1-6制得的凝胶剂的IVRT实验结果；

图2是实施例2和实施例7和实施例8制得的凝胶剂的IVRT实验结果。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1：

本实施例选用的氨来呫诺的粒度分布为D90＝21μm，D50＝8.9μm，D10＝2.8μm。

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取上述用量0.75g卡波姆940于60g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2)另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

(4)将步骤(3)的溶液与步骤(1)充分混合均匀后，滴加三乙醇胺调节pH至4.5-5，少量多次加入所述氨来呫诺，并在每次加入后充分搅拌；

(5)加入防腐剂继续搅拌均匀，加5g水搅拌，滴加三乙醇胺至pH＝7，加剩余纯化水至足量，混合均匀，即得氨来呫诺凝胶剂。

IVRT测试：采用垂直Rranz扩散池，接收池体积6.5ml，扩散面积2.4cm²，0.45μmPES圆片滤膜，温度32±0.5℃，搅拌转速300rpm，pH6.8磷酸盐介质中进行实验，在0.5、1、2、4、6h取样2ml，并回补等体积释放液，在350nm下测定溶液吸光度，检测释放量。

实施例2：

选用的氨来呫诺的粒度分布为D90＝21μm，D50＝8.9μm，D10＝2.8μm。

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取上述用量的卡波姆910和卡波姆940于60g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2)另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

(4)将步骤(3)的溶液与步骤(1)充分混合均匀后，滴加三乙醇胺调节pH至4.5-5，少量多次加入氨来呫诺，并在每次加入后充分搅拌；

IVRT测试同实施例1。

实施例3：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取上述用量卡波姆934于60g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

(4)将步骤(3)的溶液与步骤(1)充分混合均匀后，滴加氢氧化钠调节pH至4.5-5，少量多次加入氨来呫诺，并在每次加入后充分搅拌；

(5)加入防腐剂继续搅拌均匀，加5g水搅拌，滴加氢氧化钠至pH＝7，加剩余纯化水至足量，混合均匀。即得氨来呫诺凝胶剂。

IVRT测试同实施例1。

实施例4：

本实施例选用的氨来呫诺的粒度分布为D90＝15μm，D50＝6.8μm，D10＝2.0μm。

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取处方量卡波姆941于60g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

IVRT测试同实施例1。

实施例5：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取处方量卡波姆940和卡波姆1342于60g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2)另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

(5)加入防腐剂继续搅拌均匀，加5g水搅拌，滴加三乙醇胺至pH＝7，加剩余纯化水至足量，混合均匀。即得氨来呫诺凝胶剂。

IVRT测试同实施例1。

实施例6：

本实施例选用的氨来呫诺的粒度分布为D90＝81μm，D50＝33μm，D10＝12μm。

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取处方量卡波姆940于60g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2)另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

IVRT测试同实施例1。

实施例7：添加海洋活性成分和促渗剂

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取处方量0.75g卡波姆940于60g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2)另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

(4)将步骤(3)的溶液与步骤(1)充分混合均匀后，滴加三乙醇胺调节pH至4.5-5，少量多次加入氨来呫诺和月桂氮卓酮，并在每次加入后充分搅拌；

IVRT测试同实施例1。

实施例8：添加促渗剂

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(2)向步骤(1)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

(3)将步骤(2)的溶液与步骤(1)充分混合均匀后，滴加三乙醇胺调节pH至4.5-5，少量多次加入氨来呫诺和月桂氮卓酮，并在每次加入后充分搅拌；

(4)加入防腐剂继续搅拌均匀，加5g水搅拌，滴加三乙醇胺至pH＝7，加剩余纯化水至足量，混合均匀。即得氨来呫诺凝胶剂。

IVRT测试同实施例1。

实施例9：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(2)另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

实施例10：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的配方如下：

本实施例中氨来呫诺凝胶剂的制备方法如下：

(1)称取处方量卡波姆941于50g水中，室温静置使卡波姆充分溶胀；

(2)另取海藻寡糖和鱼鳔低聚肽各0.5g溶解于20g水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入10g甘油，充分搅拌均匀；

实施例11：

取实施例1-10制得的凝胶剂各1g放入1.5ml离心管中，在4500rpm离心15min，观察外观，并在离心管的上层和下层分别取样3个，每个离心管的6个样品求RSD，检测含量均匀性。结果标明原料粒度及分布对凝胶剂的稳定性有明显影响，原料粒度及分布相似下，不同实施例的凝胶剂含量稳定。结果如表1所示：

表1实施例1-10中凝胶剂的稳定性和含量结果

如表1所示，通过实施例1-5表明，不同型号的卡波姆会直接影响氨来呫诺凝胶剂的释放速率。通过实施例6的结果可知，原料药的粒径变大，在极端条件下会影响制剂的含量均匀度，所以本发明是通过实验确定了氨来呫诺的粒度及粒度分布为D90＝15-25微米，D50＝5-8微米，D10＝1.5-3微米。

如图1和2所示，本发明所述实施例制得的凝胶剂的体外释放率R²均大于0.9。如图2所示，通过实施例2、7和8，表明海洋活性成分与促渗剂的加入对IVRT影响不明显，但是经过外用治疗银屑病的临床使用数据，证明海洋活性成分和促渗剂的加入明显提高了对于银屑病的治疗效果，缩短了治疗的周期。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims

1.一种用于治疗银屑病的氨来呫诺外用制剂，其特征在于所述外用制剂含有氨来呫诺。

2.根据权利要求1所述的氨来呫诺外用制剂，其特征在于，所述外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂、微针剂、药贴或洗剂。

3.根据权利要求2所述的氨来呫诺外用制剂，其特征在于，所述外用制剂为凝胶剂，其含有基质材料、保湿剂、pH调节剂和水；各成分占氨来呫诺凝胶剂的重量百分比为：氨来呫诺0.1 5％，基质材料0.3％ 3％，保湿剂1％ 10％，pH调节剂0.1％ 2％，余量为水。

4.根据权利要求3所述的氨来呫诺外用制剂，其特征在于，所述的基质材料为卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆1342中的一种或几种；所述保湿剂为甘油；所述pH调节剂为三乙醇胺或氢氧化钠。

5.根据权利要求3所述的氨来呫诺外用制剂，其特征在于，所述凝胶剂还含有海洋活性成分，所述海洋活性成分占氨来呫诺凝胶剂的重量百分比为0.1-2％。

6.根据权利要求5所述的氨来呫诺外用制剂，其特征在于，所述海洋成分为褐藻聚糖、壳聚糖、褐藻寡糖、几丁质和鱼鳔低聚肽中的一种或几种。

7.根据权利要求3所述的氨来呫诺外用制剂，其特征在于，所述凝胶剂还含有促渗剂和防腐剂；所述促渗剂为月桂氮卓酮、薄荷油、乙醇中的一种或几种；所述防腐剂为苯扎溴铵、苯甲酸钠、羟苯乙酯中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的氨来呫诺外用制剂，其特征在于，所述氨来呫诺的粒度及粒度分布为D90＝15-25微米，D50＝5-8微米，D10＝1.5-3微米。

9.权利要求5所述的氨来呫诺凝胶剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)称取处方量的基质材料于足量水中，室温静置使其充分溶胀；

(2)另取海洋活性成分溶解于水中搅拌均匀；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入保湿剂，充分搅拌均匀；

(5)加入防腐剂继续搅拌均匀，加水搅拌，滴加pH调节剂至pH＝7，加剩余纯化水至足量，混合均匀，即得氨来呫诺凝胶剂。

10.权利要求1 8任一项所述的氨来呫诺外用制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。