CN108355138A - 一种氮酮在药物透皮促渗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氮酮在药物透皮促渗中的应用，包括以下步骤：将氮酮加入到水溶性药物的水溶液中形成混合液；依次对所述混合液进行一次超声‑平衡‑二次超声处理，得到具有透皮促渗作用的水溶性药物乳液；所述一次超声的时间为5～30min；所述二次超声的时间为5～30min；所述平衡的时间为3～24h。本发明将氮酮添加到水溶性药物的纯水溶液中，经过处理后制成溶液剂，该溶液剂具有稳定性好、药物透皮量和透皮速率高、对皮肤的刺激性小等优点。

Description

一种氮酮在药物透皮促渗中的应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种氮酮在药物透皮促渗中的应 用。
背景技术
我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量 的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。近几年来各种形式的中药外用治 疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。经皮给药 具有以下优点：
(1)经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，减少 了药物的吸收受到胃肠道因素的影响.减少用药的个体差异，提高了治疗 效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环；
(2)维持恒定血药浓度，增强治疗效果，避免口服给药引起的血药 浓度峰谷现象，降低了胃肠给药的毒副反应；
(3)减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给 药，使大多数病人易于接受；
(4)使用方便，患者可以自行用药，也可以随时撤销用药，适用于 婴儿、老人和不宜口服给药的病人。
经皮给药的主要屏障在于角质层，亲脂性药物相对容易穿透角质层， 而亲水性药物则较难透过角质层。
氮酮是目前最常用的一类人工合成促渗剂之一，其作用原理为：(1) 氮酮能进入皮肤角质层，使细胞间脂质排列有序性降低，脂质双分子层的 相转变温度降低，流动性增加，即皮肤穿透性增加；(2)氮酮能与角质 层细胞间隙脂质相互作用，并脱去脂质，形成孔道，降低药物的扩散阻力； (3)氮酮能增加角质层的含水量，使角质层膨松胀大，细胞间隙扩大， 药物在角质层/基质间的分配系数增大，有利于药物在角质层形成储库。有 研究表明，氮酮对水溶性药物的促渗作用强于脂溶性药物。
在一般的药物促渗方法中，是将氮酮直接加入到药物基质中，或者预 先涂抹在皮肤上。
氮酮凭借其低毒性和高效促渗能力已在凝胶剂、乳膏剂、贴剂、巴布 膏剂、溶液剂和滴鼻剂等透皮制剂的数百种药物中广泛使用。
溶液剂是指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清液体制剂。由于氮酮在 水中的溶解度很小，所以在氮酮促渗的溶液剂中一般采用混合溶剂，即采 用水与乙醇或甲醇等的混合液做溶剂等，而乙醇、甲醇的加入可能会对皮 肤造成一定的伤害。
直接将氮酮添加到药物的纯水溶液中来促渗的效果较差。目前，还没 有关于采用纯水作为溶剂的氮酮促渗溶液剂的相关报道。
发明内容
本发明提供一种氮酮在药物透皮促渗中的应用，将氮酮添加到水溶性 药物的纯水溶液中，经过处理后制成溶液剂，该溶液剂具有稳定性好、药 物透皮量和透皮速率高、对皮肤的刺激性小等优点。
本发明提供了如下技术方案：
一种氮酮在药物透皮促渗中的应用，包括以下步骤：
将氮酮加入到水溶性药物的水溶液中形成混合液；依次对所述混合液 进行一次超声-平衡-二次超声处理，得到具有透皮促渗作用的水溶性药物 乳液；
所述一次超声的时间为5～30min；所述二次超声的时间为5～30min； 所述平衡的时间为3～24h。
氮酮在水中的溶解度较低，与水溶性药物的水溶液形成油水分离的两 相，经过一次超声-平衡-二次超声处理后，氮酮与水溶性药物的水溶液形 成稳定的乳液，与传统的促渗处理方法(直接在皮肤上涂抹氮酮或者将氮 酮加入到混合溶剂中)相比，本发明乳液的累计透皮量与透皮速率有了数 倍的提高。
优选的，以水溶性药物水溶液的体积为基准，氮酮的添加量为0.5～10％。
水溶性药物乳液中氮酮的浓度对其增透效果具有重要的影响，并非氮 酮浓度越高促进透皮吸收作用越强，氮酮浓度过高反而会适得其反。
进一步优选的，以水溶性药物水溶液的体积为基准，氮酮的添加量为 2～6％。在该添加范围内，药物混合液不仅具有较高的渗透量，而且对皮 肤的刺激性较小。
氮酮对水溶性药物的促渗作用强于对脂溶性药物的促渗作用。本发明 氮酮在药物透皮促渗中的应用主要针对水溶性药物。
优选的，所述的水溶性药物为卡巴拉汀、盐酸多奈哌齐、氢澳酸加兰 他敏、双氯芬酸钠、秋水仙碱或己酮可可碱。
优选的，所述的水溶性药物的水溶液中，水溶性药物的浓度为 4～200mg/ml。
进一步优选的，所述的水溶性药物的水溶液中，水溶性药物的浓度为 20～120mg。
水溶性药物的浓度为20～120mg/ml时，有助于一次超声-平衡-二次超 声处理后，氮酮与水溶性药物形成二元包裹状态，提高混合溶液的增透效 果。
在对氮酮与水溶性药物溶液处理时，一次超声-平衡-二次超声3个处 理阶段缺一不可。
优选的，所述一次超声的时间为10～30min；所述二次超声的时间为 10～30min；所述平衡的时间为3～12h。
超声时间过短时，氮酮与水溶性药物不能有效形成二元包裹状态，增 透效果不佳；超声时间过长反而会破坏已经生成的二元包裹结构，也不利 于氮酮对药物的增透。
优选的，平衡温度为10～60℃；进一步优选的，平衡温度为30℃～50℃。
平衡温度过低时，平衡效率低；平衡温度过高时会破坏药物分子的结 构。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)经过一次超声-平衡-二次超声处理后，氮酮与水溶性药物的水溶 液形成稳定的乳液，与传统的促渗处理方法(直接在皮肤上涂抹氮酮或者 将氮酮加入到混合溶剂中)相比，本发明乳液的累计透皮量与透皮速率有 了数倍的提高；
(2)采用本发明的方法促渗时，药物溶液的溶剂为纯水，不需要添 加乙醇或甲醇来组成混合溶剂，减小药物溶液对皮肤的刺激。
附图说明
图1为混合溶液的透射电镜图，其中(a)为对比例1制备的混合溶 液，(b)为实施例2制备的混合溶液；
图2为混合溶液的显微光镜图，其中(a)为对比例1制备的混合溶 液，(b)为实施例2制备的混合溶液；
图3为皮肤的HE染色图，其中(a)为正常皮肤，(b)为实例2实 验组皮肤。
具体实施方式
实施例1
配置2ml浓度为20mg/ml的卡巴拉汀水溶液，量取50μl氮酮加入到 卡巴拉汀水溶液中，超声20min后，放置在20℃恒温震荡箱中，转速为 100r/min，震荡10h后，继续超声处理10min使其混合均匀。
实施例2
配置2ml浓度为100mg/ml的盐酸多奈哌齐水溶液，量取100μl氮酮 加入到盐酸多奈哌齐水溶液中，超声20min后，放置在40℃恒温震荡箱 中，转速为80r/min，震荡12h后，继续超声处理10min使其混合均匀。
对比例1
配置2ml浓度为100mg/ml的盐酸多奈哌齐水溶液，量取100μl氮酮 加入到盐酸多奈哌齐水溶液中。
与实施例2的不同之处在于不进行超声-平衡-超声处理，仅将氮酮与 盐酸多奈哌齐水溶液简单混合。
对比例1和实施例2制备的混合液的透射电镜图分别如图1中的(a) 和(b)所示，可以看出对比例1的粒径要小于实施例2，说明并非超声使 粒径减小而导致透皮效果更优。
对比例1和实施例2制备的混合液的显微光镜图分别如图2中的(a) 和(b)所示，可以看出经过超声-平衡-超声处理后，混合液在显微光镜下 的形态显著不同，经过处理后，混合液中的囊泡状结构物质明显增加。
对比例2
配置2ml浓度为100mg/ml的盐酸多奈哌齐水溶液，量取100μl氮酮 加入到盐酸多奈哌齐水溶液中，超声20min，使其混合均匀。
与实施例2的不同之处在于不进行平衡。
实施例3
配置2ml浓度为10mg/ml的氢溴酸加兰他敏水溶液，量取200μl氮酮 加入到氢溴酸加兰他敏水溶液中，超声30min后，放置在30℃恒温震荡 箱中，转速为60r/min，震荡6h后，继续超声处理30min使其混合均匀。
实施例4
配置2ml浓度为40mg/ml的双氯芬酸钠水溶液，量取150μl氮酮加入 到双氯芬酸钠水溶液中，超声15min后，放置在50℃恒温震荡箱中，转 速为30r/min，震荡9h后，继续超声处理30min使其混合均匀。
实施例5
配置2ml浓度为30mg/ml的秋水仙碱水溶液，量取180μl氮酮加入到 秋水仙碱水溶液中，超声30min后，放置在10℃恒温震荡箱中，转速为 80r/min，震荡12h后，继续超声处理15min使其混合均匀。
实施例6
配置2ml浓度为80mg/ml的己酮可可碱水溶液，量取200μl氮酮加入 到己酮可可碱水溶液中，超声30min后，放置在60℃恒温震荡箱中，转 速为50r/min，震荡3h后，继续超声处理10min使其混合均匀。
对实施例2制备的混合溶液以及传统透皮促渗处理方法进行透皮实验， 测定其累计透皮量与透皮速率，结果见表1。
所用皮肤为体重约为200g的SD雌性大鼠皮肤，透皮接受液为生理盐 水或pbs，在1h、3h、5h、7h、12h、24h每次取样2ml，并补充2ml新鲜 的透皮接收液。
将每次所取样品在12000r/min-15000r/min条件下离心，取上清液，过 0.22μm滤膜后，进样做HPLC分析，测得样品峰面积，用标准曲线方程 换算成药物浓度，按下列公式计算累计透皮量Q。
式中，Q为累计透皮量；V为接收液体积；Cn为第n次取样的浓度； A为扩散渗透面积。
表1不同处理方法的累计透皮量测试结果
以Q值为纵坐标，时间t为横坐标进行线性回归所得方程为Higuchi 方程，其斜率即为透皮速率常数Jss(μg/cm2/h)；增透倍数Er＝J/J0(J0为未加 透皮吸收促进剂的渗透速率)，渗透系数Pm(cm·h-1)＝J/C0(C0为扩散池中的 药物初始浓度，μg/ml)，结果见表2。
表2不同处理方式的增透效果
由表1和表2中的透皮参数可知，采用本发明的透皮促渗方法时，其 透皮速率是等浓度药物溶液的23.58倍，是传统透皮促渗方法的3～4倍， 本发明的方法透皮促渗效果显著。
通过实施例2与对比例1和2的对比可知，必须对氮酮和药物水溶液 进行超声-平衡-超声处理才能大大提高其增透效果，超声-平衡-超声3个 处理步骤缺一不可。
实施例7～10
与实施例2相比，不同之处在于，以药物水溶液的体积为基准，分别 将氮酮的添加量调整为1％、3％、7％和9％。
分别测试实施例7～9制得混合液的24h累计渗透量，结果见表3。
表3不同氮酮浓度对混合液增透效果的影响
实施例11
配置2ml浓度为100mg/ml的盐酸多奈哌齐水溶液，量取100μl氮酮 加入到盐酸多奈哌齐水溶液中，超声10min后，放置在40℃恒温震荡箱 中，转速为80r/min，震荡12h后，继续超声处理5min使其混合均匀。
测试实施例11制得混合液的24h累计渗透量，结果见表4。
表4不同超声时间对混合液增透效果的影响
实施例12
配置2ml浓度为100mg/ml的盐酸多奈哌齐水溶液，量取100μl氮酮 加入到盐酸多奈哌齐水溶液中，超声20min后，放置在40℃恒温震荡箱 中，转速为80r/min，震荡3h后，继续超声处理10min使其混合均匀。
测试实施例12制得混合液的24h累计渗透量，结果见表5。
表5不同平衡时间对混合液增透效果的影响
实施例13
配置2ml浓度为100mg/ml的盐酸多奈哌齐水溶液，量取100μl氮酮 加入到盐酸多奈哌齐水溶液中，超声20min后，放置在10℃恒温震荡箱 中，转速为80r/min，震荡3h后，继续超声处理10min使其混合均匀。
测试实施例12制得混合液的24h累计渗透量，结果见表6。
表6不同平衡温度对混合液增透效果的影响
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明， 应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡 在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在 本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种氮酮在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，包括以下步骤：
将氮酮加入到水溶性药物的水溶液中形成混合液；依次对所述混合液进行一次超声-平衡-二次超声处理，得到具有透皮促渗作用的水溶性药物乳液；
所述一次超声的时间为5～30min；所述二次超声的时间为5～30min；所述平衡的时间为3～24h。
2.根据权利要求1所述的氮酮在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，以水溶性药物水溶液的体积为基准，氮酮的添加量为0.5～10％。
3.根据权利要求2所述的氮酮及其衍生物在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，以水溶性药物水溶液的体积为基准，氮酮或其衍生物的添加量为2～6％。
4.根据权利要求1所述的氮酮在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，所述的水溶性药物为卡巴拉汀、盐酸多奈哌齐、氢澳酸加兰他敏、双氯芬酸钠、秋水仙碱或己酮可可碱。
5.根据权利要求1或4所述的氮酮在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，所述的水溶性药物的水溶液中，水溶性药物的浓度为4～200mg/ml。
6.根据权利要求1或4所述的氮酮及其衍生物在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，所述的水溶性药物的水溶液中，水溶性药物的浓度为20～120mg。
7.根据权利要求1所述的氮酮在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，所述一次超声的时间为10～30min；所述二次超声的时间为10～30min；所述平衡的时间为3～12h。
8.根据权利要求1或7所述的氮酮在药物透皮促渗中的应用，其特征在于，平衡温度为10～60℃。
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