CN110787151A - 一种川芎嗪涂膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种川芎嗪涂膜剂及其制备方法，属于涂膜剂制备技术领域，所述川芎嗪涂膜剂包括以下重量份的组分：川芎嗪3～20份，成膜材料3～15份，增塑剂2～10份，有机溶剂5～25份，表面活性剂0.1～1份，促透剂0.3～1.3份，水27.7～86.6份。本发明提供的川芎嗪涂膜剂，具有显效快、作用持久、涂展性好、黏附力强、对皮肤无刺激性，给药方便的优势；所述川芎嗪涂膜剂经皮给药，具有安全性高、顺应性好、载样量大的特点，可以在规定时间内持续稳定地释放药物，血药浓度平稳，从根本上消除川芎嗪注射液、片剂存在的缺陷。

Description

一种川芎嗪涂膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于涂膜剂制备技术领域，尤其涉及一种川芎嗪涂膜剂及其制备方法。

背景技术

脑血管疾病是全身性血管病变或系统性血管疾病在脑部的表现，是血管源性脑部病损的总称，中医俗称“中风”。其中脑卒中是指因急性脑循环障碍所致的局限性或全面性脑功能缺损综合征，又称急性脑血管疾病。脑卒中一般分为出血性卒中和缺血性卒中，即常说的脑出血和脑梗死。目前脑血管疾病已成为中国致残和死亡的首要原因，人口老龄化的浪潮也使其发病呈逐年增多的趋势。加之脑血管疾病具有发病率高、病死率高、致残率高和复发率高的特点，严重危害着人们的身体健康以及社会经济的发展。

中药川芎始载于《神农本草经》，是伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiongHort.)的干燥根茎，味辛，性温，归肝、胆、心包经。具有通利血脉、促进血行、消散淤血的作用。川芎主要含生物碱川芎嗪，即四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)、酚类(阿魏酸)、挥发油(藁本内酯)等物质。其中川芎嗪为其主要活性物质，临床上被广泛用于治疗心脑血管、肾脏、呼吸系统、消化系统等疾病。既往研究证实，川芎嗪具有抗血栓、抗缺血再灌注损伤、保护心脑血管系统、保肝、肾等多方面的药理作用。此外，川芎嗪还具有抗肿瘤、抗炎、镇痛、解毒等生物活性，是有效治疗心脑血管疾病的中药单体。川芎嗪药源广、价格低、毒副作用较小，有较大的优势。

目前川芎嗪的制剂剂型较单一、生物利用度较低，国内外上市品种仅普通片剂、胶囊和注射剂，口服途径肝脏首过效应明显，注射剂给药时易引起局部疼痛、急性毒性和过敏反应。一般临床给药方案为：静滴40～80mg，4h/次，1次/日；静注40～100mg，2次/日，且静滴和静注需缓慢进行，疾病慢性期、预防复发期不便使用；口服50mg/片，2片/次，3次/日，如此频繁的用药，会给患者带来诸多不便，难以坚持，且易造成血药浓度的波动，且口服易发生胃肠道反应。

由于川芎嗪半衰期短，普通制剂给药代谢快，需频繁给药，血药浓度有较大的波动，峰谷现象明显，因此有必要对川芎嗪的现有剂型进行改良。经皮给药能克服临床常用的注射和口服途径给药时体内药物浓度波动大、易产生不良反应、且疗效短暂需反复给药及对胃肠道有刺激性等缺陷，达到缓控释而更具备安全、长效、方便等优点。国内外对川芎嗪透皮制剂进行的相关研发，公开了川芎嗪脂质体型、微乳型控释经皮给药，由于其制剂工艺繁琐、不稳定，存在难以产业化等不足。此外，目前研制的川芎嗪贴剂载药量有限，临床应用时涂布面积大，不方便使用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种显效快、作用持久、涂展性好、黏附力强、对皮肤无刺激性，给药方便的川芎嗪涂膜剂；所述川芎嗪涂膜剂经皮给药，具有安全性高、顺应性好、载样量大的特点，可以在规定时间内持续稳定地释放药物，血药浓度平稳，从根本上消除川芎嗪注射液、片剂存在的缺陷。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种川芎嗪涂膜剂，包括以下重量份的组分：川芎嗪3～20份，成膜材料3～15份，增塑剂2～10份，有机溶剂5～25份，表面活性剂0.1～1份，促透剂0.3～1.3份，水27.7～86.6份；

所述成膜材料选自壳聚糖、聚乙烯醇和白及胶中的一种或几种；

所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇和丙二醇中的一种或几种；

所述有机溶剂选自丙酮、苯酚和乙醇中的一种或几种；

所述的表面活性剂选自聚山梨酯-80、十二烷基硫酸钠和吐温-80中的一种或几种；

所述促透剂选自氮酮、冰片和薄荷中的一种或几种。

优选的，所述聚乙烯醇选自聚乙烯醇05-88、聚乙烯醇17-88和聚乙烯醇124中的一种或几种。

优选的，包括以下重量份的组分：川芎嗪3～20份，聚乙烯醇3～15份，丙三醇2～10份，乙醇5～25份，吐温-800.1～1份，氮酮0.3～1.3份，超纯水13.4～72.3份。

本发明提供了所述的川芎嗪涂膜剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将水与成膜材料混合，密封浸润溶胀后，水浴溶胀，得到成膜基质；

2)将增塑剂、有机溶剂、川芎嗪、表面活性剂和促透剂混合后与步骤1)中制备获得的成膜基质混合获得川芎嗪涂膜剂。

优选的，步骤1)中所述密封浸润溶胀的时间为20～28h。

优选的，所述水浴溶胀的温度为85～95℃。

优选的，所述水浴溶胀的时间为1.5～2.5h。

优选的，步骤1)中所述水浴溶胀后还包括冷却步骤。

优选的，步骤2)中所述的混合过程中伴随搅拌。

本发明的有益效果：本发明提供的的川芎嗪涂膜剂，具有显效快、作用持久、涂展性好、黏附力强、对皮肤无刺激性，给药方便的优势；所述川芎嗪涂膜剂经皮给药，具有安全性高、顺应性好、载样量大的特点，可以在规定时间内持续稳定地释放药物，血药浓度平稳，从根本上消除川芎嗪注射液、片剂存在的缺陷。

本发明提供的川芎嗪涂膜剂，可通过局部皮肤给药，避免肝脏的首过效应和胃肠道作用，提高生物利用度，减少用药的个体差异；所述川芎嗪涂膜剂，载药量大，改善了贴剂经皮给药的弊端，延长作用时间，减少给药次数；载药量接近普通贴剂6％的载药量的3倍，改善了一般川芎嗪贴剂载药量小的弊端，减少给药涂布面积，一天用药一次，降低了治疗成本，具有很好的经济效益；所述川芎嗪涂膜剂能够维持恒定有效的血药浓度或生理效应，提高治疗效能，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。本发明提供的川芎嗪涂膜剂由液体直接成膜，形成减少了皮肤表面水分的蒸发，促进了水合作用和溶解角质作用，与皮肤贴合性强，使药物透过角质层逐渐释放药物，能够更好的发挥治疗作用，比川芎嗪制备的油性软膏剂更易为患者接收。本发明中所述聚乙烯醇作为成膜基质，是药用级高分子有机物，具有无毒、稳定、无刺激及良好的生物相容性等优点。

进一步的，本发明所述的川芎嗪涂膜剂的薄膜具有良好的机械性能，使制成的川芎嗪涂膜剂具备无需包扎、使用方便、不污染衣物、患者可以自主用药，也可以随时撤销用药，易被患者接受的优点。

本发明所述的川芎嗪涂膜剂的制备方法制成的川芎嗪涂膜剂相比于其它盐酸/磷酸川芎嗪、川芎嗪或川芎提取物透皮制剂制备工艺简单，不需要控释膜外涂聚丙烯酸压敏胶层的步骤，减少了控释膜包裹的工艺，同时，所用试剂无毒，工艺简单，质量稳定，适用于医药工业化生产。

附图说明

图1为制备例1、制备例2、制备例3制得的川芎嗪涂膜剂的累计渗透量-时间曲线；

图2为川芎嗪血药浓度标准曲线，纵坐标表示吸收峰峰面积，横坐标表示川芎嗪浓度；

图3是大鼠体内川芎嗪药物时间-血药浓度吸收峰面积趋势图，纵坐标表示吸收峰面积，横坐标表示时间。

具体实施方式

本发明提供了一种川芎嗪涂膜剂，包括以下重量份的组分：川芎嗪3～20份，成膜材料3～15份，增塑剂2～10份，有机溶剂5～25份，表面活性剂0.1～1份，促透剂0.3～1.3份，水27.7～86.6份；所述成膜材料选自壳聚糖、聚乙烯醇和白及胶中的一种或几种；所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇和丙二醇中的一种或几种；所述有机溶剂选自丙酮、苯酚和乙醇中的一种或几种；所述的表面活性剂选自聚山梨酯-80、十二烷基硫酸钠和吐温-80中的一种或几种；所述促透剂选自氮酮、冰片和薄荷中的一种或几种。

在本发明中，所述聚乙烯醇优选的选自聚乙烯醇05-88、聚乙烯醇17-88和聚乙烯醇124中的一种或几种，更优选为聚乙烯醇124；所述增塑剂优选为丙三醇；所述有机溶剂优选为乙醇，所述表面活性剂优选为乙醇，所述促透剂优选为氮酮。

在本发明中，所述川芎嗪涂膜剂优选的包括川芎嗪4～12份，更优选为5～10份；在本发明具体实施过程中，优选的包括以下组分：川芎嗪3～20份，聚乙烯醇3～15份，丙三醇2～10份，乙醇5～25份，吐温-800.1～1份，氮酮0.3～1.3份，超纯水13.4～72.3份。

本发明对所述川芎嗪涂膜剂的原料没有特殊限定，在本发明中，所述川芎嗪，聚乙烯醇，丙三醇，超纯水，乙醇，吐温-80和氮酮采用市售的药用级原料即可，在本发明中，所述乙醇优选为无水乙醇。在本发明中，所述川芎嗪作为药物的活性成分，所述聚乙烯醇作为成膜基质，是药用级高分子有机物，具有无毒、稳定、无刺激及良好的生物相容性等优点；所述超纯水作为溶剂，溶胀聚乙烯醇。

本发明提供了所述的川芎嗪涂膜剂的制备方法，包括以下步骤：1)将水与成膜材料混合，密封浸润溶胀后，水浴溶胀，得到成膜基质；2)将增塑剂、有机溶剂、川芎嗪、表面活性剂和促透剂混合后与步骤1)中制备获得的成膜基质混合获得川芎嗪涂膜剂。

在本发明中，将水与聚乙烯醇混合，密封浸润溶胀后，水浴溶胀，得到成膜基质。在本发明中，所述密封浸润溶胀的时间优选为20～28h，更优选为22～26h，最优选为24h；所述密封浸润溶胀为自然溶胀，对所述密封浸润溶胀的温度没有限定，室温即可。在本发明中，所述密封浸润溶胀后，进行水浴溶胀，所述水浴溶胀的温度优选为85～95℃，更优选为88～92℃，最优选为90℃；所述水浴溶胀的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。本发明在所述水浴溶胀后还包括冷却步骤，所述冷却优选的采用自然冷却的方式进行。

本发明在获得成膜基质后，优选的加入川芎嗪并混合均匀，然后再依次缓慢加入乙醇、丙三醇、吐温-80和氮酮和余量的水，搅拌使之混合均匀，即得黏稠状的川芎嗪涂膜剂。在本发明中，所述的混合过程中优选的伴随搅拌，本发明对所述搅拌的转速和时间没有特殊限定，能够实现混合均匀即可。

下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

制备例1

原料组成如下：

制备方法包括以下步骤：

(1)取超纯水80g，将5g聚乙烯醇，密封浸润24h，使其自然溶胀，水浴90℃溶胀2h至凝胶状后，取出放凉备用，获得成膜基质；

(2)边搅拌边向步骤(1)中的成膜基质中加入5.78g川芎嗪，再依次缓慢加入11.046g乙醇溶液、3.132g甘油、1.02g吐温-80、1.15g氮酮和8.545g超纯水，搅拌使之分散均匀即得川芎嗪涂膜剂114.845mL。

制备例2

原料组成如下：

制备方法包括以下步骤：

(1)取超纯水60g，将13.5g聚乙烯醇，密封浸润24h，使其自然溶胀，水浴90℃溶胀2h至凝胶状后，取出放凉备用，获得成膜基质；

(2)边搅拌边向步骤(1)中的成膜基质中加入8.68g川芎嗪，再依次缓慢加入23.25g乙醇溶液、5.24g甘油、0.69g吐温-80、0.46g氮酮和3.853g超纯水，搅拌使之分散均匀即得川芎嗪涂膜剂117.703mL。

制备例3

原料组成如下：

制备方法包括以下步骤：

(1)取超纯水65g，将10g聚乙烯醇，密封浸润24h，使其自然溶胀，水浴90℃溶胀2h至凝胶状后，取出放凉备用，获得成膜基质；

(2)边搅拌边向步骤(1)中的成膜基质中加入11.57g川芎嗪，再依次缓慢加入19.725g乙醇溶液、7.698g甘油、0.88g吐温-80和0.8g氮酮，搅拌使之分散均匀即得川芎嗪涂膜剂116.17mL。

实施例1

一、皮肤刺激性试验

取健康大鼠3只，体重180～220g，将大鼠脊柱两侧去毛而不损伤皮肤，将1mL制备例1、制备例2、制备例3得到的川芎嗪涂膜剂分别涂在左侧去毛区，右侧涂生理盐水对照，于0.5、1、2、3h观察涂膜剂部位的反应，结果各涂药部位皮肤均无红肿，发疹、水疱等现象。说明本发明所述川芎涂膜剂对皮肤无刺激性。

二、成膜试验

用注射器蘸取制备例1、制备例2、制备例3得到的川芎嗪涂膜剂分别在玻璃板上轻轻涂上薄层(2×3cm²)，同时在人体的皮肤涂抹相同面积的涂膜剂，观察成膜时间，涂膜剂从浓稠液态凝结成完整的紧贴在玻璃上或皮肤上的完整薄膜即达到要求。结果本涂膜剂在玻璃板上成膜时间分别为142s、150s、156s，在人体上为108s、120s、125s。说明本品的成膜性良好。

三、川芎嗪涂膜体外透皮吸收

(1)实验对象

成年健康雄性(Sprague Dawley，SD)大鼠，体量180～220g，清洁级，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2016-0002。

(2)离体皮肤的制备

于实验前1d，大鼠背部皮肤脱毛。实验时将大鼠断颈处死，分离已脱毛的背部皮肤，仔细剥离皮下脂肪层和结缔组织，用生理盐水冲洗干净浸泡，4℃保存备用。

(3)体外透皮试验

采用改良的TPY-2型药物透皮扩散试验仪，取制备好的离体皮肤，置于透皮试验仪的直立式扩散池(2.54cm²)，角质层面向供给室，真皮层面向接收室。使皮肤与扩散液(生理盐水，7mL)结合紧密无气泡，温度设置为(37±0.5)℃，接收池搅拌子转速300rpm，表皮层皮肤平行涂抹300μL制备例1、制备例2、制备例3制得的川芎嗪涂膜剂后计时。在设定时间点15、30、45、60、75、90、120、150、180min各取接收液1mL，同时，各补加1mL 37℃预热的接收液，取样在-80℃冰箱保存，检测时室温解冻。

(4)数据处理与统计

根据建立的HPLC法进行接收液峰面积的测定，并按照以下公式计算单位面积川芎嗪累积渗透量。

式中，A为有效经皮吸收面积(2.54cm²)，V为接收液总体积(7mL)，Vi为取样体积，Cn为第n次取样时接收液中药物浓度，Ci为第i(i≤n-1)次取样时接收液中药物浓度。以累积渗透量Q为坐标，时间t为横坐标，将不同浓度的川芎嗪进行经皮渗透曲线比较。以不同时间的Q对t作图，对作图后直线部分的Q对t进行线性回归，所得斜率即为药物的渗透速率(J)。

(5)实验结果与分析

体外透皮吸收实验结果显示，制备例1制得的川芎嗪涂膜剂渗透速率J＝608.42μg·cm^-2·h^-1，制备例2的渗透速率J＝384.19μg·cm^-2·h^-1，制备例3的渗透速率J＝158.2μg·cm^-2·h^-1。发现制备例2制得的川芎嗪涂膜剂渗透速率为384.19μg·cm^-2·h^-1可与文献中达到治疗血药浓度渗透速率范围(157.17-488.085μg·cm^-2·h^-1)相符(邱琳,汪晴,张俭,霍宁波.压敏胶贴剂中川芎嗪的结晶抑制及经皮动力学研究[J].中国药学杂志,2006(21):1642-1646.)，因此将川芎嗪制成涂膜剂为川芎嗪临床治疗有效剂量提供参考。

血药浓度验证试验

(1)实验对象

成年健康雄性(Sprague Dawley，SD)大鼠，体量180～220g，清洁级，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2016-0002。

(2)给药方法

健康雄性SD大鼠若干只，于实验1d前大鼠背部脱毛(2×3cm²)，背部皮肤涂抹给药制备例2制得的涂膜剂，涂抹给药400μL，同时设置空白组。

(3)造模方式

给药组于实验当天早上8点给药1次，给药后分别于15、30、45、60、75、90、120、150、180min腹主动脉取血，给药组每个时间点取3只。

取一部分血2mL，置于3mL肝素钠抗凝采血管中，3500rpm离心10min，取上清即得含药血浆，按1:1加入90％乙腈沉淀蛋白，涡旋混匀，10000rpm离心10min取上清即得含药血浆样品，-80℃保存待测。

(4)检测方式

用90％乙腈溶解配置成75μg·mL^-1的川芎嗪对照品溶液，用大鼠空白血浆将其稀释成100、50、25、12.5、6.25、3.125μg·mL^-1浓度血浆样品平行进样3次，记录色谱图，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线，计算回归方程得y＝12.856x+16.055，r＝0.9999，在3.125-100.0000μg·mL^-1浓度范围内线性关系良好。

(5)实验结果与分析

川芎嗪的血药浓度经过检测，定性的根据血药浓度和时间做出一个时间-血药浓度趋势图(图3)，川芎嗪涂膜剂在52min达到血药浓度最高峰，其与达到治疗作用的川芎嗪涂膜剂的渗透速率相符。

抗血小板聚集验证试验

(1)实验对象

成年健康雄性(Sprague Dawley，SD)大鼠，体量180～220g，清洁级，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2016-0002。

(2)给药方法

健康雄性SD大鼠24只，于实验1d前大鼠背部脱毛(其中，川芎嗪涂膜剂高剂量组于大鼠背部左右两侧分别备皮，每侧脱毛部位大小为：2×3cm²；川芎嗪低剂量组大鼠则只选择一个部位备皮，脱毛部位大小仍为2×3cm²)，每个脱毛部位涂抹制备例2制得的涂膜剂400μL，即川芎嗪涂膜剂高剂量组给药剂量为800μL/只，低剂量组给药剂量为400μL/只，阿司匹林(灌胃30mg·kg^-1)组，同时设置空白组。

(3)实验方式

取血后一部分血置于5mL枸橼酸钠抗凝采血管中，制备PRP和PPP，采用比浊法测定血小板聚集率，取PPP 250μL于比浊杯中，测定时先将PPP杯插到测试孔中调零，取出PPP杯后插入PRP杯，在PRP杯中分别加入25μL诱导剂ADP诱导血小板聚集，ADP终浓度为0.02926μmol·L^-1，测定5min内血小板最大聚集率。抑制率的计算公式如下：

(4)实验结果与分析

由表1可知，川芎嗪涂膜剂对ADP诱导下大鼠体内血小板聚集有抑制趋势。川芎嗪活血化瘀的作用机制之一是抗血小板聚集，即抑制血小板的聚集功能。

表1川芎嗪涂膜剂抗SD大鼠血小板聚集作用

由上述实施例可知，本发明提供的的川芎嗪涂膜剂，具有显效快、作用持久、涂展性好、黏附力强、对皮肤无刺激性，给药方便的优势；所述川芎嗪涂膜剂经皮给药，具有安全性高、顺应性好、载样量大的特点，可以在规定时间内持续稳定地释放药物，血药浓度平稳，从根本上消除川芎嗪注射液、片剂存在的缺陷。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种川芎嗪涂膜剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：川芎嗪3～20份，成膜材料3～15份，增塑剂2～10份，有机溶剂5～25份，表面活性剂0.1～1份，促透剂0.3～1.3份，水27.7～86.6份；

所述成膜材料选自壳聚糖、聚乙烯醇和白及胶中的一种或几种；

所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇和丙二醇中的一种或几种；

所述有机溶剂选自丙酮、苯酚和乙醇中的一种或几种；

所述的表面活性剂选自聚山梨酯-80、十二烷基硫酸钠和吐温-80中的一种或几种；

所述促透剂选自氮酮、冰片和薄荷中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的川芎嗪涂膜剂，其特征在于，所述聚乙烯醇选自聚乙烯醇05-88、聚乙烯醇17-88和聚乙烯醇124中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的川芎嗪涂膜剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：川芎嗪3～20份，聚乙烯醇3～15份，丙三醇2～10份，乙醇5～25份，吐温-800.1～1份，氮酮0.3～1.3份，超纯水13.4～72.3份。

4.权利要求1～3任意一项所述的川芎嗪涂膜剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将水与成膜材料混合，密封浸润溶胀后，水浴溶胀，得到成膜基质；

2)将增塑剂、有机溶剂、川芎嗪、表面活性剂和促透剂混合后与步骤1)中制备获得的成膜基质混合获得川芎嗪涂膜剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述密封浸润溶胀的时间为20～28h。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述水浴溶胀的温度为85～95℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水浴溶胀的时间为1.5～2.5h。

8.根据权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述水浴溶胀后还包括冷却步骤。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的混合过程中伴随搅拌。

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