CN1432363A

CN1432363A - 川芎嗪透皮贴剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1432363A
Application number: CN 02157693
Authority: CN
Inventors: 沈腾; 徐惠南; 翁伟宇; 张建芳
Original assignee: Changzhou City Siyao Pharmaceutical Co Ltd; Fudan University
Current assignee: Changzhou City Siyao Pharmaceutical Co Ltd; Fudan University
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2002-12-24
Publication date: 2003-07-30

Abstract

本发明属制药领域，涉及一种含有川芎嗪的透皮贴剂及其制备方法。本发明以磷酸川芎嗪或川芎嗪为药物活性成分，由药物储库、粘贴层、控释膜、背衬层和保护层组成。本发明释药面积，透皮速率，持续释药时间，明显优于川芎嗪现有的其他剂型，具有疗效明确、质量稳定、安全性好、使用方便、副作用小的特点。经动物实验证实，本贴剂有减缓缺血复灌对脑损伤的作用，能显著抑制组织损伤引起的血栓形成，有利于脑栓塞的预防和治疗，体内可维持24小时血药浓度平稳，对皮肤的刺激极轻，无过敏、毒性反应。

Description

川芎嗪透皮贴剂及其制备方法

技术领域

本发明属制药领域，涉及一种含有川芎嗪的透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

川芎嗪(川芎一号碱，四甲基吡嗪Tetramethylpyrazine，Ligustrazine)是我国药学工作者七十年代初从伞形藁木属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体。川芎嗪为无色棱状晶体，分子式为C₈H₁₂N₂，分子量136，熔点80℃-82℃。川芎嗪具有钙拮抗的作用，为一新型的钙拮抗剂。它具有扩张血管、增加冠脉血流、脑血流和改善循环、增加心肌收缩力、防治缺血、缺氧和再灌注造成的细胞损伤等药理作用。此外尚能通过血脑屏障，抑制血小板聚集和降低血小板活性。临床研究表明，川芎嗪能明显提高缺血性脑血管病患者的超氧化物歧化酶的含量，增强对活性氧自由基的清除；能抑制大脑皮质，增强呼吸中枢及血管运动中枢的功能。主要用于治疗缺血性脑血管病的急性期、恢复期和后遗症以及冠心病，心绞痛等。

目前，在川芎嗪的制剂方面其剂型较单一，国内外上市品种仅普通片剂和针剂，一般临床给药方案为：静滴40-80mg，4h/次，1次/日；静注40-100mg，2次/日，且静滴和静注宜缓慢进行；口服50mg/片，2片/次，3次/日。如此频繁的用药，会给患者带来诸多不便，难以坚持，且易造成血药浓度的波动，引发副作用。因此有必要对川芎嗪的现有剂型进行改良。

药物透皮贴剂作为一种新颖的剂型，一直是国内外药剂学研究的热门领域，也是国家重点提倡发展的制剂新技术。目前国内外已上市的透皮贴剂药物品种有十余个，主要有硝酸甘油、消心痛、尼古丁、睾酮、雌二醇、可乐定、芬太尼、东莨菪碱、利多卡因、吲哚美辛等。透皮贴剂具有诸多优点：不仅可以避免肝脏的首过效应及对胃肠道的刺激，而且可以有效控制药物释放速度，长时间维持平稳的血药浓度，显著减少给药次数和副反应的发生率，并可在副反应发生时及时中断给药，大大提高患者用药的安全性。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全、有效、副作用小的川芎嗪新剂型---川芎嗪透皮贴剂。其具有抗血小板凝集，扩张小动脉，改善微循环等作用。

本发明川芎嗪透皮贴剂以磷酸川芎嗪或川芎嗪为药物活性成分，由药物储库、粘贴层、控释膜、背衬层和保护层组成。

由于分子型游离碱川芎嗪易透过皮肤，故本发明药物储库中的药物活性成分是川芎嗪游离碱，也可以是磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪通过pH调节成以游离碱川芎嗪的形式存在。

通过调节pH的方法使以游离碱--川芎嗪(以下简称TMP)的形式存在。本发明依据药品标准有将注射液定名为川芎嗪注射液的先例，并依据2000年版中华人民共和国药典二部将通过皮肤吸收的制剂定名为透皮贴剂的规定，定名为川芎嗪透皮贴剂。

本发明所述的川芎嗪透皮贴剂每一贴含川芎嗪50mg～500mg。

本发明所述的药物储库由川芎嗪和储库基质构成。所述储库基质是由高分子材料制得的凝胶储库，所述高分子材料包括卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠；或是由聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶、巴布剂基质制成的胶粘储库；以及由油脂型、水溶型、乳剂型软膏制成的储库。此外制备储库基质选用的材料还可包括：微晶纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、明胶、阿拉伯胶、淀粉、玉米朊、虫胶、石蜡、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺和环氧树脂。

所述粘贴层由压敏胶或巴布剂基质组成，不含药物或含部分药物作为负荷剂量，含部分药物的压敏胶也称作胶粘骨架。本发明可用的压敏胶材料有：聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶、巴布剂基质或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶。可用的聚丙烯酸树脂包括：Eudragit NE 30D、L 100、L 12/5、S 100、S 12/5、L 30D-55、L 100-55、E 100、E 12/5、RL 100、RL 12/5、R 100、RL PO、RL PM、RL 30D、RS 100、RS 12/5、RS PM、PS PO、RS 30D及国产肠溶型I、II、III号丙烯酸树脂，胃崩型丙烯酸树脂，胃溶型IV号丙烯酸树脂，高渗透型和低渗透型丙烯酸树脂。

所述药物储库以及粘贴层中可以加入促透剂以加快药物的透皮速率，采用的促透剂可以是亚砜类、吡咯酮类、Azone及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类等促透剂中的一种或几种，如乙醇、丙二醇、癸基甲基亚砜、Azone、油酸、月桂醇、桉叶油、桉树脑和薄荷脑。

所述控释膜采用均质膜和微孔膜两种，可选用的控释膜材料有：乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜和聚对苯二甲酸乙二酯膜。

所述背衬层用以支撑药物储库和压敏胶，并具有一定的密闭性和柔软性。可用的背衬层材料有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布。

所述保护膜可用表面自由能低的材料，如经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸等；或含氟材料，如聚四氟乙烯。

本发明川芎嗪透皮贴剂可以在规定的时间内持续稳定地释放药物，血药浓度平稳，从根本上消除川芎嗪注射液、片剂存在的缺陷。而且使用非常方便，撕去保护层，将贴剂贴于身体指定部位的皮肤上，用药结束时，撕下贴剂即可。在用药过程中，需要临时终止给药时，可立即撕下贴剂，确保了使用的安全性。

本发明明显优于川芎嗪现有的其他剂型，具有疗效明确、质量稳定、安全性好、使用方便、副作用小的特点。

本发明通过药动学计算及试验确定释药面积为5cm²～100cm²，透皮速率为100μg/h.cm²～800μg/h.cm²，持续释药时间1～3天。

本发明经药效学、药动学试验和皮肤过敏、急性毒性及刺激性试验，结果证实本贴剂有减缓缺血复灌对脑损伤的作用，能显著抑制组织损伤引起的血栓形成，有利于脑栓塞的预防和治疗；贴剂在兔体内可维持24小时血药浓度平稳。本贴剂对皮肤的刺激极轻，基本不引起过敏反应，无毒性反应。1.川芎嗪透皮贴剂对大鼠四脑动脉阻断脑电图的影响

川芎嗪透皮贴剂能使大鼠四脑动脉阻断复灌后脑电功率谱显著增加，对部分波还能使动脉阻断时脑电功率谱增加；脑电频率越高，对药物作用越敏感。川芎嗪透皮贴剂剂量增加，其作用强度增加而且起效时间提前。表明川芎嗪透皮贴剂有减缓缺血复灌对脑损伤的作用。2.川芎嗪透皮贴剂对电刺激大鼠颈总动脉血栓形成的作用

大鼠胸腰部贴川芎嗪透皮贴剂，可使电刺激颈总动脉引起的动脉堵塞时间显著延长，其作用强度与贴剂的皮肤接触面积有关。5cm²川芎嗪透皮贴剂的作用强度与5mg/kg肝素相当。结果表明川芎嗪透皮贴剂能显著抑制组织损伤引起的血栓形成，因而有利于脑栓塞的预防和治疗。3.川芎嗪透皮贴剂动物体内药物动力学试验

川芎嗪透皮贴剂在6只健康新西兰种兔体内进行了单剂量给药的药物动力学试验。动物去毛后，将贴剂两片贴于去毛部位，定时取血样，分离出血清，采用反相高效液相色谱法测定其中川芎嗪的浓度。药物动力学试验结果表明，受试制剂在健康新西兰种兔中的药物动力学参数T_max、C_max、AUC_0→24和MRT分别为3.38h、1.24μg/ml、15.93μg/ml·h和24.5h。说明该制剂在兔体内可维持24小时血药浓度平稳。4.川芎嗪透皮贴剂的皮肤过敏试验

利用在豚鼠胸腰部贴川芎嗪透皮贴剂所引发过敏的试验表明川芎嗪透皮贴剂在致敏和激发过程中，均无任何水肿反应。其反应平均值和致敏率均极低。表明川芎嗪透皮贴剂基本不引起过敏反应，属弱致敏性类。5.川芎嗪透皮贴剂的皮肤急性毒性试验

豚鼠胸腰部贴川芎嗪透皮贴剂，24小时后去除并连续观察7天，贴剂去除后第一天于贴药处皮肤有轻微发红，其余无任何异常表现。表明川芎嗪透皮贴剂无毒性反应。6.川芎嗪透皮贴剂的皮肤刺激试验

豚鼠胸腰部贴川芎嗪透皮贴剂24小时，引起皮肤发生的红斑程度较轻，基本在勉强可见范围。其刺激强度仅略高于无刺激性，且在24小时内消失。表明川芎嗪透皮贴剂对皮肤的刺激极轻，并能在一天内自动消退。

附图说明

图1为本发明所述填充封闭型川芎嗪透皮贴剂的结构示意图。

其中：1-背衬层；2-药物储库；3-控释膜；4-压敏胶；5-保护层。

图2为本发明所述胶粘骨架型川芎嗪透皮贴剂结构示意图。

其中：1-背衬层；2-胶粘骨架；3-保护层。

图3为本发明所述限速胶粘型川芎嗪透皮贴剂结构示意图。

其中：1-背衬层；2-胶粘储库；3-控释膜；4-压敏胶；5-保护层。

图4为本发明所述巴布剂型川芎嗪透皮贴剂结构示意图。

其中：1-背衬层；2-含药巴布基质；3-保护层。

具体实施方式：

下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。

实施例1：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚酯膜

含药胶粘骨架：

胶粘骨架配制组分为(100贴)：

聚丙烯酸树脂压敏胶 30g

川芎嗪 15g

油酸 2g

其中聚丙烯酸树脂压敏胶配制组分如下：

聚丙烯酸树脂IV 20g

丁二酸 1g

邻苯二甲酸二丁酯 10g

丙酮 80ml

按下述方法制备：

1、聚丙烯酸树脂压敏胶的配制：取配制组分量的丁二酸用丙酮溶解，再加入聚丙烯酸树脂搅拌使溶解，最后加入邻苯二甲酸二丁酯继续搅拌20分钟，即得。

2、贴片的制备：取配好的聚丙烯酸树脂压敏胶，加入川芎嗪和油酸搅拌使溶解，调节后涂布在保护层上，控制涂布的厚度。50℃烘干，覆上背衬层，剪切即可。

实施例2：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘层限速型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架、粘贴层四层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚酯膜

保护层：聚四氟乙烯薄膜

控释膜：聚丙烯微孔膜

粘贴层：空白硅酮压敏胶

含药粘胶骨架：

含药胶粘骨架配制组分为(100贴)：

硅酮压敏胶 30g

川芎嗪 15g

Azone 1.5g

按下述方法制备：

1、含药骨架层的制备：将硅酮压敏胶、川芎嗪和Azone，加乙酸乙酯溶解，调节后涂布在背衬层上，控制涂布的厚度，70℃烘干，然后用聚丙烯微孔膜覆盖在骨架层表面上，待用。

2、粘贴层的制备：将空白硅酮胶涂布在保护层上，70℃烘干。

3、将含药骨架层和粘贴层复合，剪切即得。

实施例3：

本实施例所描述的透皮贴剂为填充封闭型贴剂，由背衬层、保护层、控释膜、粘贴层和药物储库五层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：复合铝箔

保护层：聚酯膜

控释膜：乙烯-醋酸乙烯膜(EVA)

粘贴层：聚硅氧烷压敏胶

药物储库：

储库配制组分(100贴，每贴0.8g)

川芎嗪 5-40％

卡波姆 1-5％

氢氧化钠适量

乙醇 5-10％

甘油 5-20％

Azone 2-10％

吐温80 1-3％

水加至80g

按下述方法制备：

1、储库的制备：

(1)取卡波姆加配制组分量2/3的水，使其充分溶胀，待卡波姆溶胀后，加氢氧化钠，调节稠度，然后加入吐温80和桉油，充分搅拌。

(2)取川芎嗪，加入乙醇、甘油和少量水，充分搅拌使其均匀分散、溶解。

(3)将(2)加到(1)中，充分搅拌，并加水至足量，搅拌均匀即得。

2、聚硅氧烷压敏胶的制备：

将聚硅氧烷压敏胶均匀涂展在控释膜上，于70℃烘干。冷却后盖上保护层，待用。

3、透皮贴剂的制备：

将药物储库通过定量容器定量加到EVA控释膜上，盖上背衬层，热封。剪切即得川芎嗪透皮贴剂。

实施例4：

本实施例所描述的透皮贴剂为巴布剂型贴剂，由背衬层、保护层和含药巴布剂基质三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚酯膜

含药巴布剂基质：

巴布剂基质配制组分(100贴，每贴1g)

川芎嗪 25

冰片 1g

薄荷醇 5g

空白巴布剂基质加至100g

制备方法：采用巴布剂工艺进行生产。首先将川芎嗪、薄荷醇和冰片用少量乙醇溶解，然后与空白巴布剂基质混匀，在涂布机上涂布至适宜的厚度，干燥，剪切即得。

Claims

1.一种川芎嗪透皮贴剂，其特征是以磷酸川芎嗪或川芎嗪为药物活性成分，由药物储库、粘贴层、控释膜、背衬层和保护层组成。

2.按权利要求1所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述药物储库和粘贴层中可加入促透剂。

3.按权利要求1和2所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述贴剂中的药物活性成分是川芎嗪游离碱，也可以是磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪通过pH调节成以游离碱川芎嗪的形式存在。

4.按权利要求1和2所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述贴剂每一贴含川芎嗪50mg～500mg。

5.按权利要求1所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述药物储库由川芎嗪和储库基质构成。

6按权利要求5所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述储库基质是由卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠制得的凝胶储库；或是由聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶和巴布剂基质制成的粘胶储库；或是由油脂型、水溶型、乳剂型软膏制成的药物储库，或是微晶纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、明胶、阿拉伯胶、淀粉、玉米朊、虫胶、石蜡、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺和环氧树脂等。

7.按权利要求2所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述的促透剂是亚砜类、吡咯酮类、Azone及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类等促透剂中的一种或几种。如乙醇、丙二醇、癸基甲基亚砜、Azone、油酸、月桂醇、桉叶油、桉树脑和薄荷脑。

8.按权利要求1所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述的控释膜材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜中的一种。

9.按权利要求1所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述粘贴层由压敏胶或巴布剂基质组成，不含药物或含部分药物作为负荷剂量。

10.按权利要求9所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述粘贴层选用的材料为聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶、巴布剂基质或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶。

11.按权利要求10所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述粘贴层聚丙烯酸树脂包括：Eudragit NE 30D、L 100、L 12/5、S 100、S 12/5、L 30D-55、L 100-55、E 100、E 12/5、RL 100、RL 12/5、R 100、RL PO、RL PM、RL 30D、RS 100、RS 12/5、RS PM、PS PO、RS 30D及国产肠溶型I、II、III号丙烯酸树脂，胃崩型丙烯酸树脂，胃溶型IV号丙烯酸树脂，高渗透型和低渗透型丙烯酸树脂。

12.按权利要求1所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述的背衬层是复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布中的一种。

13.按权利要求1所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征是所述的保护层为经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和防粘纸，或含氟材料。

14.一种权利要求1所述的川芎嗪透皮贴剂的制备方法，其特征是涂膜复合制备方法、充填热合制备方法、骨架粘合制备方法、巴布剂制备方法和或橡皮膏制备方法中的一种。