CN103520115A - 盐酸维拉帕米缓释微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸维拉帕米缓释微球的制备方法，其主要包括原料的准备、微球成型辅料准备、缓释微球制备三大步骤，采用低温喷雾干燥的方法，不破坏药物的特性，制备可一步完成，操作方便、快捷、经济，适用于工业化大生产。本发明还涉及由所述方法制得的盐酸维拉帕米缓释微球。

Description

盐酸维拉帕米缓释微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂制备领域，特别地，涉及盐酸维拉帕米缓释微球制剂的制备

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病之一，也是人类的重要致死、致残原因之一。有效治疗治疗高血压可显著降低心血管事件的发病率、并发症发生率和病死率。在国内外，高血压都是导致死亡的第一位危险因素。预计到2025年，全世界高血压患病率将达到29%，意味着全球将有15亿高血压病人，这是一个很可怕的数字。在高血压发病原因尚不清晰的情况下，预防就显得苍白无力，治疗就成为了唯一有效的手段。目前临床常用的抗高血压药物有：利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂、β受体阻滞剂。抗高血压药物的研究正朝着长效、安全化的方向发展,通过改换剂型等方法来增加其临床疗效和安全性。今后研发的重点应该是可以平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易耐受、而且有较好效应和价格比的长效抗高血压药物。

钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。降压机制是阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常、脑血管病的治疗。目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有重要地位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）：在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。盐酸维拉帕米的强适应症为原发性高血压、心绞痛、心律失常等。

盐酸维拉帕米(vera，milhydrochloride，vR)又名异搏定、戊脉安，由于其普通制剂吸收特性造成血药浓度的谷峰现象，导致血药浓度波动太大而发生毒副反应；缓释制剂则释药缓慢，血药浓度平稳，顺应性强，较普通制剂有较大的优越性。故制成每日给药1-2次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用,避免耐药性的产生。此外，生物利用度过低也一直是盐酸维拉帕米普通片剂在科研上难以突破的问题，因为其肝脏首过效应显著，生物利用度只有10%—25%左右，目前国内仅有关于该缓释片制备和临床应用的研究，但还未有人对该缓释微球的制备进行系统研究。缓释微球制剂具备了缓释制剂和微球的共同优点。一方面可以减少服药次数，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，从而降低药物毒副作用，另一方面，也就是其特点在于每个微球都是独立释药，不存在崩释现象，故比普通的缓控释制剂更具安全性。同时也解决了普通制剂分剂量困难的问题。本法通过最前沿的新技术所制备的盐酸维拉帕米缓释微球粒径只有3～5μm,可以不经过肝门静脉的P450酶的酶解而直接入血；又由于它的体积较小，故在小肠中具有更长的滞留和吸收时间；从而有效的提高该药的生物利用度，这将在科学研究历史上获得一个突破性的进展。由此可见，缓释微球使药物安全性、有效性、适应性有了很大提高，是一种极具开发潜力的新剂型。

微球（microsphere）是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。制备微球的载体材料很多,主要分为天然高分子(如淀粉，白蛋白，明胶，壳聚糖等)和合成聚合物(如聚乳酸、乙基纤维素等)。目前药剂学上制备微球的途径是将药物溶解或分散于高分子材料中形成微小球状实体，球形或类球形，粒径范围一般为1～500μm，小的可以是几纳米，大的可达800μm，具有骨架结构或膜透功能。球膜具有透膜或半透膜性质，药物可借压力、pH值、温度或提取等方法释出。添加缓控释辅料使微球长效化，可制得缓控释微球。缓释微球制剂技术首先用天然的或合成的高分子材料作为球膜壁壳将固体药物包裹或镶嵌于骨架结构制成缓释微球，再将缓释微球与辅料均匀混合填装胶囊或者压制成片剂。与传统缓释剂型相比，它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的释放系统，弥补传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度。同时弥补传统缓释制剂分剂量难的缺点，提供个性化用药选择。

据调查，应用此技术研发的药物仅有2002年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球上市，国内并无应用该技术开发的药物，也无盐酸维拉帕米缓释微球制剂的相关研究与开发。当前虽然抗高血压药物的缓控释制剂临床应用已经较为普遍。但出于安全服药的宗旨，此缓释微球制剂很好地解决了高血压患者日常用药中遇到的“整片吞服，不能掰开服用”这种矛盾状况的发生。从而可根据自身特点自行调整用药剂量，以达到个体化用药。

现有技术制备盐酸维拉帕米缓释微球已经有这方面的报道，例如，CN1245956C，但其使用的是二次喷雾干燥方法制备，制备工艺较为复杂，制得微球的缓释性能一般。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种盐酸维拉帕米缓释微球的制备方法，包括步骤：

（1）取粘度为7-100CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使质量浓度为1:10-1:30,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在25-50℃下加入聚乙二醇（PEG）:PEG400-PEG8000，搅拌均匀后，乳化10-30min，得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为2:1-5:1，与85%乙醇溶液质量浓度为1:5-1:25的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中，充分搅拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在250-400rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌30-120min，在喷雾干燥机出风温度为40-70℃，进风温度为75-105℃下喷雾干燥后即得。

本发明的另一个目的是提供由上述制备方法制得的盐酸维拉帕米缓释微球。

本发明的另一个目的是提供了上述制备方法制得的盐酸维拉帕米缓释微球进一步制备的药物制剂，所述药物制剂包括散剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、咀嚼片、含片、洗剂、埋植片、软膏剂、涂剂、栓剂、膜剂、敷料等

本发明的另一个目的是：上述制备方法制得的盐酸维拉帕米缓释微球可进一步制备成胶囊剂、片剂、混悬剂等药物制剂，（由于粒径所限无法制得上述所有的药物剂型）

本发明的优点在于：

1、本发明用低温喷雾干燥的方法，不破坏药物的特性，制备可一步完成，操作方便、快捷、经济，适用于工业化大生产。

2、制备制剂所用唯一溶剂85%乙醇，可以很好的将药物、辅料等完全溶解，这样可以使药物均匀的镶嵌于骨架结构当中，提高微球当中药物分布均匀度和粒径均匀度，确保每个微球缓慢释放药物的能力，从而增加其控制药物释放的能力。

3、制备过程中不添加有机毒性试剂，无需做有机残留检验，从而更好地保证了药物制剂的安全性。

4、粒径小于10μm的缓释微球制剂能很好的避免肝脏的首过效应，使药物的吸收更完全，从而提高生物利用度。同时保护肠胃系统和胃粘膜。

5、由本发明制备的盐酸维拉帕米缓释微球制得的药物制剂结构独特，可以根据患者需要，掰开服用自主调节剂量，提高患者服药的依从性，实现个体化用药。

附图概要说明

附图1显示了本发明所述微球的制备流程图。

附图2-6显示了不同放大比例下的微球照片，其显示所制备的微球质地均匀，粒径分布较好。

附图7为盐酸维拉帕米缓释微球体外的溶出度，根据实验结果，说明该微球有明显的缓释性能，能使药物长时间缓慢释放，达到了缓释目的。

具体实施方式

实施例1

（1）取粘度为7CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使质量浓度为1:10,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在25℃下加入PEG400，搅拌均匀后，乳化10min，得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为2:1，与85%乙醇溶液质量浓度为1:5的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中，充分搅拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在250rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌30min，在喷雾干燥机出风温度为40℃，进风温度为75℃下喷雾干燥后即得。

实施例2

（1）取粘度为50CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使质量浓度为1:20,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在40℃下加入PEG600，搅拌均匀后，乳化20min，得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为3.5:1，与85%乙醇溶液质量浓度为1:15的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中，充分搅拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在300rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌80min，在喷雾干燥机出风温度为55℃，进风温度为90℃下喷雾干燥后即得。

实施例3

（1）取粘度为100CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使质量浓度为1:30,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解。

（2）上述溶液在50℃下加入聚乙二醇PEG8000，搅拌均匀后，乳化30min，得溶液a。

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为5:1，与85%乙醇溶液质量浓度为1:25的盐酸维拉帕米（粉碎过300目筛）加入其中，充分搅拌均匀得溶液b。

（4）将溶液b在400rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌120min，在喷雾干燥机出风温度为70℃，进风温度为105℃下喷雾干燥后即得。

Claims (5)

1.一种盐酸维拉帕米缓释微球的制备方法，包括步骤：

（1）取粘度为7-100CP的乙基纤维素（EC），加入85%乙醇，使质量浓度为1:10-1:30,静置浸泡过夜，使充分溶胀，然后搅拌溶解；

（2）上述溶液在25-50℃下加入聚乙二醇（PEG）搅拌均匀后，乳化10-30min，得溶液a；

（3）称取EC与盐酸维拉帕米质量比为2:1-5:1，与85%乙醇溶液质量浓度为1:5-1:25的盐酸维拉帕米加入其中，充分搅拌均匀得溶液b；

（4）将溶液b在250-400rpm的搅拌状态下加入到溶液a中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，完全搅拌30-120min，在喷雾干燥机出风温度为40-70℃，进风温度为75-105℃下喷雾干燥后即得。

2.根据权利要求1的制备方法，其中PEG为PEG400-PEG8000。

3.根据权利要求1的制备方法，其中步骤（3）加入的盐酸维拉帕米粉碎过300目筛。

4.根据权利要求1的制备方法制得的盐酸维拉帕米缓释微球。

5.根据权利要求2的盐酸维拉帕米缓释微球，其可进一步制备成散剂、注射剂、混悬剂、咀嚼片、含片、洗剂、埋植片、软膏剂、涂剂、栓剂、膜剂、敷料、胶囊剂、片剂或混悬剂。

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