CN1586460A - 口服延时——控释药物微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口服延时——控释药物微球的制备方法，属于制药领域。该方法的特征是将药物及适宜辅料溶解或混悬在起缓/控释作用的微囊化材料溶液中，经喷雾干燥法制成药物微粒，再对药物微粒进行包衣制成延时——控释药物微球。本发明通过适宜的制剂方法，可制成各种口服制剂。它具有药物进入人体并不立即释放，而是经过一段预先设定的延时后，再以预定的速率平稳持续释放的特点，可达到择时控释给药的目的。针对某些具有昼夜节律性的疾病，采用与生理节律同步的释药技术，将速度控释系统与择时控制释药系统相结合，可达到最佳疗效和最小不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切的说它是利用喷雾干燥结合包衣工艺制备口服延时——控释药物微粒(微囊或微球)的一种方法。
背景技术
近年来发现某些疾病显示出节律性特点，如哮喘患者的呼吸困难发作呈白天-夜晚变化，大量临床观察发现凌晨是哮喘的高发期；高血压和心肌梗死发病的情况也类似。择时给药系统通过控制药物在适当时间释放并起效，可预防和治疗哮喘和心肌梗死等疾病的发作。择时给药制剂一般在进入人体后并不立即释放药物，而是经过一段预先设定的时间(时滞)。时滞是该技术的关键，处方设计中最常用的方法是通过基质或外层控释膜来达到时滞的目的。择时释药技术近十年来取得了很大的发展，从最早的膜控释制剂，包括：包衣胶囊、包衣片、双层骨架片、渗透泵，以及后来的定时塞脉冲胶囊、脉冲贴剂和皮下植入脉冲剂，控制时滞的方式越来越多样化。但除了包膜渗透泵外，多数择时给药系统采用脉冲式给药，即经过一段时间的延迟后，药物以脉冲的形式突然释放出来，在时滞期后无法达到控制给药的目的，血药浓度起伏很大，有“峰谷”现象。当血药浓度高时(峰)，可能超出治疗窗(指药物发挥疗效的血药浓度区间)的最大浓度而产生副作用，甚至引起中毒；血药浓度低时(谷)，可能低于有效的最低治疗浓度，以致不能显现疗效，限制了该技术在这方面的广泛研究和应用。应用微囊化技术制备延时——控释药物制剂具有广阔的应用前景，目前药物微粒制备方法的研究很多，有关药物微粒包衣的研究也有报道，但尚无口服延时——控释药物微球制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的是：将时间控制给药和速度控制给药结合起来，采用一种工艺简单、易与控制的新方法制备口服延时——控释药物微粒(微囊或微球)，这将有利于某些具有昼夜节律性的疾病，可达到最佳疗效和最小不良反应。加入药物辅料，通过适宜的制剂方法，可制成各种口服控缓释制剂。
本发明的特征在于，它依次含有以下步骤：
(1)按以下重量百分比对组成所述口延时——控释药物微球的各组分进行配料：
药物：2.5～7.0％
微囊化材料：15～32％
包衣材料：65～80％；
辅料，致孔剂、或增塑剂、或润湿剂或抗粘剂：余量；
(2)按以下步骤及工艺条件，用喷雾干燥法制备药物微粒：
把粒径为1～90μm的药物颗粒和适宜辅料按上述配比和下述料液的总固体含量溶解或混悬在起缓/控释作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均匀分散的喷雾干燥料液；然后在75kPa～250kPa雾化器压力，55℃～140℃进口温度，45℃～95℃出口温度，4～12ml/min的进料速度，2.2～6.0％(重量/体积)的料液的总固体含量的条件下喷雾干燥造粒，制成药物微粒；
(3)按以下步骤及工艺条件，用喷雾干燥法对药物微粒进行包衣，制成口服延时——控释药物微球：
在高速搅拌的条件下，把步骤(2)制得的药物微粒加入包衣材料溶液中分散均匀，得到喷雾干燥料液；然后在20kPa～50kPa雾化器压力，55℃～140℃进口温度，45℃～95℃出口温度，4～8ml/min的进料速度，3.0～12％(重量/体积)的料液的总固体含量的条件下，用喷雾干燥法制得口服延时——控释药物微球。
本发明的特征还在于，它依次含有以下步骤：
(1)按以下重量百分比对组成所述口延时——控释药物微球的各组分进行配料：
药物：2.5～7.0％
微囊化材料：15～32％
包衣材料：65～80％；
辅料，致孔剂、或增塑剂、或润湿剂或抗粘剂：余量；
(2)按以下步骤及工艺条件，用喷雾干燥法制备药物微粒：
把粒径为1～90μm的药物颗粒和适宜辅料按上述配比和下述料液的总固体含量溶解或混悬在起缓/控释作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均匀分散的喷雾干燥料液；然后在20kPa～75kPa雾化器压力，55℃～140℃进口温度，45℃～95℃出口温度，4～12ml/min的进料速度，5.0～12％(重量/体积)的料液的总固体含量的条件下喷雾干燥造粒，制成药物微粒；
(3)用流化床造粒方法按以下步骤及工艺条件，对步骤(2)制得的药物微粒进行包衣，制得口服延时——控释药物微球：
按上述配比配置包衣材料溶液；再把载药微粒置于微型流化床中，用底喷法在喷嘴直径为0.5mm～1mm，流化风量为100～150m3/h，进风温度为35～55℃，床内温度为30℃～40℃，雾化压力为150kPa～200kPa，喷液速率1.2～2.4g/min工艺条件下，对载药微粒进行包衣，制得口服延时——控释药物微球。
本发明可在体外胃肠道模型中延时——控释药物，通过适宜的制剂方法，可制成各种口服制剂。
本发明的优点是：将时间控制给药和速度控制给药结合起来，应用该方法制备的延时——控释药物微粒(微囊或微球)，具有延时时间可控，药物释放速率可控的特点，且工艺简单、易与控制，可大量成批生产。
附图说明：
图1a为实施例1的扫描电镜照片。
图1b实施例2的扫描电镜照片
图2实施例1、2的体外累积释放曲线
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进行进一步阐明，实施例以盐酸维拉帕米为模型药物，通过采用不同的微囊化处方和工艺来阐明本发明提供的延时——控释药物微粒的制备方法，但不仅局限于所列出的实施例。
实施例1：
盐酸维拉帕米的壳聚糖-Eudragit RS100微球(VPH/CS/RS100)
成分
盐酸维拉帕米 0.2g
壳聚糖 2.0g
Eudragit RS100 4.4g
0.1mol/L的醋酸溶液 100ml
乙酸乙酯 220ml
工艺
1.将药物和壳聚糖溶解在0.1mol/L的醋酸溶液中，配成均一溶液作为喷雾干燥的料液。喷雾干燥的操作参数为：热空气进口温度140℃，热风量0.7m3/min，出口温度95℃，进料速率12mL/min，喷雾压力250kPa。
2.将Eudragit RS100溶解在乙酸乙酯中配成2％的溶液。在高速搅拌的条件下，将盐酸维拉帕米的壳聚糖微球加入溶液中，分散均匀。将得到的料液喷雾干燥，操作参数为：热空气进口温度80℃，热风量0.5m3/min，出口温度65℃，进料速率8mL/min，喷雾压力50kPa。
体外释放度测定
采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第二法)的装置，照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，以水900ml为溶剂，转速为100r/min，对制得的微球进行释放度测定。在各时间点采样，采用紫外分光光光度法在268nm的波长分别测定吸收度，并计算释放量。
体外释放结果
延时时间4h
控释时间20h
控释阶段线性相关系数R2＝0.9973
实施例2：
盐酸维拉帕米醋酸纤维素-Eudragit RS100微球(VPH/CA/RS100)
成分
盐酸维拉帕米 0.6g
醋酸纤维素 2.4g
PEG1500 0.06g
Eudragit RS100 6.0g
乙酸乙酯 50ml
乙醇 75ml
工艺
1.将醋酸纤维素及PEG1500溶解在乙酸乙酯中，配成均匀溶液。在高速搅拌的条件下将盐酸维拉帕米加入到醋酸纤维素的乙酸乙酯溶液中，制成喷雾干燥的料液。喷雾干燥的操作参数为：热空气进口温度55℃，热风量0.7m3/min，出口温度45℃，进料速率4mL/min，喷雾压力75kPa。
2.将Eudragit RS100溶解在乙醇中配成8％的溶液。在高速搅拌的条件下，将盐酸维拉帕米的醋酸纤维素微囊加入溶液中，分散均匀。将得到的料液喷雾干燥，操作参数为：热空气进口温度70℃，热风量0.5m3/min，出口温度55℃，进料速率4mL/min，喷雾压力20kPa。
体外释放度测定
同实施例1
体外释放结果
延时时间4h
控释时间20h
控释阶段线性相关系数R2＝0.9985
实施例3：
盐酸维拉帕米的壳聚糖-Eudragit RS100微球(VPH/CS/RS100)
成分
盐酸维拉帕米 0.5g
壳聚糖 2.0g
Eudragit RS100 10.0g
柠檬酸三乙酯 0.5g
0.1mol/L的醋酸溶液 50ml
丙酮 200ml
工艺
1.将药物和壳聚糖溶解在0.1mol/L的醋酸溶液中，配成均一溶液作为喷雾干燥的料液。喷雾干燥的操作参数为：热空气进口温度140℃，热风量0.7m3/min，出口温度95℃，进料速率12mL/min，喷雾压力75kPa。
2.将Eudragit RS100及柠檬酸三乙酯溶解在丙酮中配成含聚合物5％的溶液。将载药微球置于微型流化床中，包衣采用底喷法，喷嘴直径0.5mm，流化风量150m3·h-1，进风温度35℃，床内温度30℃，雾化压力150kPa，喷液速率2.4g·min-1。
体外释放结果
延时时间6h
控释时间8h
控释阶段线性相关系数R2＝0.9987
实施例4：
盐酸维拉帕米醋酸纤维素-Eudragit RS100微球(VPH/CA/RS100)
成分
盐酸维拉帕米 1.2g
醋酸纤维素 4.8g
PEG1500 0.12g
Eudragit RS100水分散体(聚合物含量30％) 40ml
乙酸乙酯 50ml
蒸馏水 80ml
工艺
1.将醋酸纤维素及PEG1500溶解在乙酸乙酯中，配成均匀溶液。在高速搅拌的条件下将盐酸维拉帕米加入到醋酸纤维素的乙酸乙酯溶液中，制成喷雾干燥的料液。喷雾干燥的操作参数为：热空气进口温度55℃，热风量0.7m3/min，出口温度45℃，进料速率4mL/min，喷雾压力20kPa。
2.将载药微球置于微型流化床中，将Eudragit RS100水分散体(聚合物含量30％)用水稀释成聚合物含量为10％的包衣液，包衣采用底喷法，喷嘴直径0.5mm，流化风量100m3·h-1，进风温度55℃，床内温度40℃，雾化压力200kPa，喷液速率1.2g·min-1。
体外释放度测定
同实施例1
体外释放结果
延时时间6h
控释时间18h
控释阶段线性相关系数R2＝0.9998
Claims (2)
1.口服延时——控释药物微球的制备方法，其特征在于，它依次含有以下步骤：
(1)按以下重量百分比对组成所述口延时——控释药物微球的各组分进行配料：
药物：2.5～7.0％
微囊化材料：15～32％
包衣材料：65～80％；
辅料，致孔剂、或增塑剂、或润湿剂或抗粘剂：余量；
(2)按以下步骤及工艺条件，用喷雾干燥法制备药物微粒：
把粒径为1～90μm的药物颗粒和适宜辅料按上述配比和下述料液的总固体含量溶解或混悬在起缓/控释作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均匀分散的喷雾干燥料液；然后在75kPa～250kPa雾化器压力，55℃～140℃进口温度，45℃～95℃出口温度，4～12ml/min的进料速度，2.2～6.0％重量/体积的料液的总固体含量的条件下喷雾干燥造粒，制成药物微粒；
(3)按以下步骤及工艺条件，用喷雾干燥法对药物微粒进行包衣，制成口服延时——控释药物微球：
在高速搅拌的条件下，把步骤(2)制得的药物微粒加入包衣材料溶液中分散均匀，得到喷雾干燥料液；然后在20kPa～50kPa雾化器压力，55℃～140℃进口温度，45℃～95℃出口温度，4～8ml/min的进料速度，3.0～12％重量/体积的料液的总固体含量的条件下，用喷雾干燥法制得口服延时——控释药物微球。
2.口服延时——控释药物微球的制备方法，其特征在于，它依次含有以下步骤：
(1)按以下重量百分比对组成所述口延时——控释药物微球的各组分进行配料：
药物：2.5～7.0％
微囊化材料：15～32％
包衣材料：65～80％；
辅料，致孔剂、或增塑剂、或润湿剂或抗粘剂：余量；
(2)按以下步骤及工艺条件，用喷雾干燥法制备药物微粒：
把粒径为1～90μm的药物颗粒和适宜辅料按上述配比和下述料液的总固体含量溶解或混悬在起缓/控释作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均匀分散的喷雾干燥料液；然后在20kPa～75kPa雾化器压力，55℃～140℃进口温度，45℃～95℃出口温度，4～12ml/min的进料速度，5.0～12％重量/体积的料液的总固体含量的条件下喷雾干燥造粒，制成药物微粒；
(3)用流化床造粒方法按以下步骤及工艺条件，对步骤(2)制得的药物微粒进行包衣，制得口服延时——控释药物微球：
按上述配比配置包衣材料溶液；再把载药微粒置于微型流化床中，用底喷法在喷嘴直径为0.5mm～1mm，流化风量为100～150m3/h，进风温度为35～55℃，床内温度为30℃～40℃，雾化压力为150kPa～200kPa，喷液速率1.2～2.4g/min工艺条件下，对载药微粒进行包衣，制得口服延时——控释药物微球。
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-
2004
- 2004-07-09 CN CN 200410068840 patent/CN1245956C/zh not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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