CN106806893A - 含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明开发了含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂，本发明公开了贴剂以药物储库层、背衬层和保护层为贴剂的必须成分，同时还可以添加其他要学生可接受的赋形剂。本发明的贴剂经皮肤给药避免了肝脏的首过效应和对胃肠道的刺激，有效降低了药物的不良反应，使患者用药更为安全，同时本发明的贴剂与口服片剂相比药效更持久，生物利用度得到了显著提高。

Description

含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂

技术领域

本发明属于医药制剂领域，主要涉及含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂及其制备方法。

背景技术

继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism, SHPT）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）常见的并发症，随着CKD的进展患病率增高。主要导致患者矿物质和骨代谢异常，近年来认识到其严重性主要是导致心血管钙化，与透析患者的生存预后密切相关。活性维生素D类药物用于临床治疗SHPT有近30年的历史，因为治疗中常常伴发高血钙、高血磷而增加心血管钙化的危险从而使其临床应用受限。多数药物治疗无效的SHPT患者只能接受甲状旁腺切除术治疗，钙敏感受体(calcium—sensing receptor，CaSR)激动剂的问世改变了SHPT药物治疗的难题，使多数重症SHPT患者避免了手术风险。

钙敏感受体激动剂 (calcimimetics)属苯烷基胺类化合物，能模仿甚至增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，其以NPS R-467 和NPS R-568为代表。NPS R-467 和NPS R-568是第一代CaSR激动剂，盐酸西那卡塞（cinacalcet）是第2代CasR激动剂，cinacalcet具有比上一代更高的生物活性，对CaSR可以产生变构激活作用，还发现其对长期培养的人类甲状旁腺细胞有直接抑制作用，可以调控甲状旁腺细胞增殖周期，从而影响甲状旁腺腺体的体积，因此cinacalcet目前也被称为“可逆性化学性切除甲状旁腺”，成为近年临床研究热点，现在认为cinacalcet不仅可以有效降低甲状旁腺激素，同时也可以减小增生的甲状旁腺的体积，达到甲状旁腺切除术目的。

盐酸西那卡塞（Cinacalcet Hydrochlorid）化学名为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，其结构式为：

盐酸西那卡塞有一个手性中心，活性成份为R构型。盐酸西那卡塞为白色或类白色的无引湿性结晶性粉末，在常温下有一个稳定的晶型。本品水溶解性非常低，但极易溶于某些有机溶剂，例如甲醇和乙醇。同时原料的粒度和晶型对制剂的溶出和生物利用度影响较大。

盐酸西那卡塞由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的钙敏感受体激动剂， 2004年3月8日FDA批准Amgen公司(NPS制药公司该产品的许可权受让人)生产的盐酸西那卡塞片上市，商品名为Sensipar；同年10月在欧盟批准上市；2008年1月，协和麒麟公司生产的盐酸西那卡塞片在日本上市，商品名为REGPARA，规格为25mg、75mg(以西那卡塞计)。目前上市品种均为口服剂型，而相关文献也大多为其固体口服制剂的报道。专利CN200480032795揭露了含有钙受体活性化合物的速溶制剂，该化合物以片剂、胶囊剂及散剂的形势存在，WO2007US85191揭露了含有钙受体活性化合物的缓释制剂，其剂型为口服给药，CN201110128239报道了盐酸西那卡塞片剂或胶囊制备工艺 ，CN201210385915也公开了盐酸西那卡塞的口服固体速释制剂。口服Cinacalcet的一般耐受性良好，但其有两个最常见的不良反应--低钙血症和严重的胃肠道副作用。低钙血症一般无症状，需要监测血钙水平，通过调整透析液钙含量或使用含钙的磷结合剂、活性维生素D或降低cinacalcet的剂量可以得到缓解。但是其对胃肠道的副作用临床上目前还没有有效的办法可以预防及缓解。

发明内容

针对以上不足，本发明人员经过大量的研究，开发了钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂，与传统口服给药相比，本发明的贴剂有其不可忽视的优势，首先，贴剂中药物经皮肤给药而发挥全身治疗的作用，其次，贴剂经皮肤给药避免了肝脏的首过效应及药物对胃肠的刺激作用，减少了胃肠副反应的发生，其次，口服给药在患者给药后，患者体内的血药浓度会迅速上升，血药浓度过快的变化对人身体会产生极大的负担，贴剂可维持稳定的血药浓度，降低不良反应的发生，如果发生不良反应可以及时中断给药，大大提高患者的用药安全性，再次，贴剂使用更方便，对于不宜口服给药的人群，如老人、婴幼儿或吞咽困难者，贴剂给药可大大提高病人用药的顺应性，最后，本贴剂经过大量的试验研究，该配方能有效防止药物析晶，可有效提高生物利用度。

本发明提供了一种安全、有效、副作用小且用药方便的含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂。

本发明所述的钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂，该贴剂中含有药物储库层、背衬层和保护层，其中药物储库层含有药物活性成分、储库基质及其他药学上可接受的赋形剂，药物活性成分含有钙敏感受体激动剂。

上述所述的贴剂还可以含有控释膜、粘贴层或者二者皆有。

本发明所述的药物储库层中的药物活性成分还可以含有活性维生素D或者活性维生素D类药物，例如骨化三醇、阿法骨化醇、帕里骨化醇或者马沙骨化醇，活性维生素D类药物单独使用时发生临床副反应的概率较高，在含有钙敏感受体激动剂的贴剂中，加入适量的活性维生素D类药物，二者可以产生协同效应，增加治疗效果的同时，减少了不良反应的发生。

上述所述的钙敏感受体激动剂可以是第一代钙敏感受体激动剂，例如NPS R-568或者NPS R-467，还可以是第二代钙敏感受体激动剂，例如西那卡塞及其药学上可接受的盐，如盐酸西那卡塞。

储库基质可以是聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶中的一种或几种。此外制备储库基质的材料可以选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚安酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、环氧树脂等，或者可选用的材料还可以是聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、热熔压敏胶中一种或几种组合，例如聚丁烯压敏胶和硅酮压敏胶、聚丁烯压敏胶和丙烯酸酯压敏胶、硅酮压敏胶和丙烯酸酯压敏胶、热熔压敏胶和聚丁烯压敏胶或者丙烯酸酯压敏胶，其含量为30% ~95%，可进一步优选为34.06% ~92.44%。

控释膜分均质膜和微孔膜两种，可选用的材料有乙烯- 醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜等。

药物储库如有必要还可以加入促渗剂、软化剂、抗氧化剂、遮光剂、增粘剂、填充剂等其他药学上可接受的添加剂，本发明所采用的促渗剂可以是亚砜类、吡咯酮类、Azone及其类似物、脂肪酸、及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类中的一种或几种，如丙二醇、Azone、油酸、月桂醇、桉叶油、桉树脑、薄荷醇、癸基甲基亚砜或者二甲基甲酰胺，其含量为0 ~1%（重量比）。本发明中软化剂可以是石蜡类油、硅油、高级脂肪酸或者植物油，其含量为0 ~ 35%（重量比），进一步可优化为0 ~32.5% （重量比）。本发明中所采用的抗氧化剂是叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、焦倍酸、维生素E、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸铁，其含量为0 ~2%（重量比）。遮光剂可以采用阿伏苯宗、对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物或者氨基酸类衍生物，其含量为0 ~2%（重量比）。增粘剂可选自松香类树脂、萜烯类树脂、氢化松香甘油树脂、氢化石油树脂聚丁烯、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯中的一种或几种，其含量为0 ~40%（重量比），可进一步优选为0-35%。填充剂可选自硬酯酸金属盐、二氧化钛、二氧化硅、氧化锌、碳酸钙或者高岭土，其中选优硬脂酸金属盐，例如硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸镁等，其含量为0 ~1%。药物储库层除药物活性成分及储库基质外，其他赋形剂的总含量不超过60%。

背衬层用以支撑药物储库和压敏胶，并具有一定的密闭性和柔软性。可用的材料有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯、无纺布或者针织布等。

保护层可用表面自由能低的材料，如经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸等；或含氟材料，如聚四氟乙烯等。

本发明还提供所述的含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂的制备方法。根据贴剂组成采用不同的制备方法，如涂膜复合工艺，充填热合工艺，骨架粘合工艺。涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜上加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，亦可制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。充填热合工艺是在定型机械中，于背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，切割成片，粘帖于背衬膜上，加保护膜即成。

本发明所制备的贴剂根临床的不同需求，可以裁剪成不同的规格大小，例如30.5mm×50mm、70mm×100mm或者100mm×140mm等，相应的由于贴剂的规格不同，贴剂的含药量也随之不同，该贴剂中的含药量1.0% ~ 15%，进一步优选为1.5% ~ 12.5%。

本发明所制备的贴剂减少了给药次数，长时间持续稳定的释放药物，且血药浓度平稳，避免了口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副作用；避免了口服给药的肝脏首过效应和胃肠道的不良反应，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少了用药的个体差异；方便了老年人、婴幼儿及吞咽苦难者的使用，撕去保护层，将贴剂贴于身体指定部位的皮肤上，用药结束后，撕下贴剂即可；如果用药过程中出现不良反应需临时终止给药，可立即撕下贴剂，确保了用药的安全性，同时在用药过程中可多次撕下后再贴上使用，不影响药效。本发明的贴剂明显优于现有的口服给药，具有明确的疗效，同时质量稳定、安全性好、使用方便、副作用小等特点。

说明书附图

图1 贴剂与口服片剂血药浓度比较曲线。

图2 贴剂与口服片剂甲状旁腺激素比较曲线。

具体实施方式

实施例 1

处方组成

物料	加入量（g）	百分比%
			盐酸西那卡塞	2.5	1.39
活性维生素D	0.2	0.11
			SIS	84.3	46.83
液体石蜡	47.8	26.55
			高分子聚异丁烯	10．0	5.56
低分子聚异丁烯	10.0	5.56
			萜烯树脂	18.0	10.00
薄荷醇	0.9	0.50
			Azone	0.9	0.50
二丁基羟基甲苯	3.6	2.00
			硬脂酸锌	1.8	1.00
批量	100贴

制备方法：将处方量的SIS、部分液体石蜡、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯、萜烯树脂、二丁基羟基甲苯加热搅拌；将薄荷醇、Azone加入到上述液体中混合均匀；加入硬脂酸锌和部分液体石蜡混合均匀后，加入到上述液体中，搅拌均匀；待膏体降温后，将处方量的盐酸西那卡塞、活性维生素D加入搅拌均匀；将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的外用贴剂。

实施例 2

处方组成

物料	加入量（g）	百分比%
			盐酸西那卡塞	10.0	5.56
维生素D	5.0	2.78
			SIS	61.3	34.06
液体石蜡	37.6	20.89
			氢化石油树脂	63.0	35.00
Azone	0.4	0.21
			二丁基羟基甲苯	1.8	1.00
二氧化钛	0.9	0.50
			批量	100贴

制备方法：将处方量的SIS、部分液体石蜡、氢化石油树脂、二丁基羟基甲苯加热溶解，混合均匀；将Azone加入到上述混合液体中；将剩余液体石蜡和二氧化钛混合均匀后加入到上述溶液中；将待膏体降温后，将处方量的盐酸西那卡塞、维生素D加入搅拌均匀，将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的外用贴剂。

实施例3

处方组成：

物料	加入量（g）	百分比%
			盐酸西那卡塞	5.0	5.56
SIS	34.0	37.78
			液体石蜡	19.7	21.89
聚丁烯	4.5	5.00
			萜烯树脂	10.8	12.00
氢化松香甘油酯	13.5	15.00
			薄荷醇	0.3	0.33
油酸	0.1	0.11
			阿伏苯宗	1.8	2.00
硬脂酸锌	0.3	0.33
			批量	100贴

制备方法：将处方量的SIS、部分液体石蜡、聚丁烯、萜烯树脂、氢化松香甘油酯、阿伏苯宗加热溶解，混合均匀；将薄荷醇、油酸加入到上述混合液体中；将剩余液体石蜡和硬脂酸锌混合均匀后加入到上述溶液中；将待膏体降温后，将处方量的盐酸西那卡塞加入搅拌均匀，将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的外用贴剂。

实施例4

处方组成：

物料	加入量（g）	百分比%
			盐酸西那卡塞	10.0	11.11
DURO-TAK 87-2074	39.3	43.67
			DURO-TAK 387-2516	39.3	43.67
月桂醇	0.4	0.45
			维生素E	1.0	1.10
批量	100贴

制备方法：将处方量的DURO-TAK 87-2074、DURO-TAK 387-251月桂醇、维生素E搅拌溶解，加入盐酸西那卡塞，搅拌均匀，将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的外用贴剂。

实施例5

处方组成：

物料	加入量（g）	百分比%
			盐酸西那卡塞	2.50	12.50
Dow Corning T4500	8.75	43.75
			Dow Corning T4200	8.75	43.75
批量	100贴

制备方法：将处方量的Dow Corning T4500、Dow Corning T4200搅拌溶解，加入盐酸西那卡塞，搅拌均匀，将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的外用贴剂。

实施例6

处方组成：

物料	加入量（g）	百分比%
			盐酸西那卡塞	5.0	5.56
Dow Corning T4500	41.6	46.22
			DURO-TAK 87-2074	41.6	46.22
焦亚硫酸钠	1.8	2.00
			批量	100贴

制备方法：将处方量的Dow Corning T4500、DURO-TAK 87-2074、焦亚硫酸钠搅拌溶解，加入盐酸西那卡塞，搅拌均匀，将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的外用贴剂。

实施例7

处方组成：

物料	加入量（g）	百分比%
			NPS R-568	8.00	4.44
活性维生素D	1.00	0.56
			SIS	85.86	47.70
液体石蜡	58.50	32.50
			高分子聚异丁烯	3.60	2.00
低分子聚异丁烯	3.60	2.00
			松香类树脂	5.40	3.00
萜烯树脂	10.80	6.00
			薄荷醇	0.18	0.10
Azone	0.36	0.20
			叔丁基对羟基茴香醚	1.80	1.00
硬脂酸锌	0.90	0.50
			贴剂	100贴

制备方法：将处方量的SIS、部分液体石蜡、高分子聚丁烯、低分子聚丁烯、松香类树脂、萜烯树脂、叔丁基对羟基茴香醚加热搅拌；将薄荷醇、Azone加入到上述液体中混合均匀；加入硬脂酸锌和部分液体石蜡混合均匀后，加入到上述液体中，搅拌均匀；待膏体降温后，将处方量的盐酸西那卡塞、活性维生素D加入搅拌均匀；将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的外用贴剂。

实施例8 贴剂与口服片剂血药浓度比较试验

30只活体大鼠，随机分为5组，第一组与第二组分别进行口服给药，第一组剂量10mg/kg，每日一次给药，第二组剂量为30mg/kg，每日一次给药，第三、四、五组的大鼠背部去毛，分别给与实施例1、3、5组所制备的贴剂，5组大鼠同时给药，检测0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、35、40小时时大鼠体内的血药浓度。检测结果显示，口服片剂在给药2.5小时时会出现血药浓度峰谷，之后，血药浓度快速下降，在给药20小时后，血药浓度下降至10%以下，而贴剂给药没有出现血药浓度峰谷现象，在5小时后血药浓度到达20%左右，随后药物持续释放，血药浓度长时间维持在平稳状态，贴剂的有效血药浓度时间明显长于口服片剂，同时给药后不会出现血药浓度的极大波动，减轻了患者的身体负担，用药更为安全。

实施例9 贴剂与口服片剂甲状旁腺激素比较试验

36只活体大鼠，随机分为6组，第一组为空白对照试验，第二组与第三组分别进行口服给药，第二组剂量10mg/kg，每日一次给药，第三组剂量为30mg/kg，每日一次给药，第四、五、六组的大鼠背部去毛，分别给与实施例1、3、5组所制备的贴剂，6组大鼠同时给药，检测0、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、35小时时大鼠体内的甲状旁腺激素。检测结果显示，口服片剂在给药1.0小时后甲状旁腺激素快速下降，在2.5小时之后，甲状旁腺激素开始上升，而贴剂给药后1小时，甲状旁腺激素显著降低，之后激素水平都维持在一定的低浓度，在25小时后激素水平开始升上，贴剂能有效降低甲状旁腺激素的水平，同时使其长时间维持在低浓度状态下，效果明显优于片剂，贴剂与口服片剂相比，药效更加的持久有效。

实施例10 皮肤过敏性试验

家兔18只，随机分成三组，每组各6只，给予实施例1、3、5的贴片，每一组再分为两小组( 各3 只)，完整皮肤组和破损皮肤组，于给药前24h 背部去毛，将受试物(贴片) 和对照空白贴片分别贴于家兔背部受试物区和对照物区，每日1 次，连续7 天，于末次给药后24 小时用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试物1、24、48、72 小时敷贴部位的红斑和水肿情况以及上述变化的回复情况和时间，按指导原则进行评价，结果本品经家兔皮肤刺激性试验，完整皮肤组及破损皮肤组给药均未见刺激反应。

实施例11 皮肤刺激性试验

健康豚鼠30只，分成5组，雌雄各半，给药前背部左侧( 致敏)或右侧( 激发) 脱毛，去毛面积5×5cm。第一组空白贴片，第二组每侧给予阳性致敏物2，4- 二硝氯苯的1％乙醇溶液0.2mL，第三、四、五组贴敷实施例1、3、5 的贴片，取实施例 的贴片敷在动物左侧脱毛区，持续6 小时，第7 天和第14 天以同样的方法各重复一次，阴性对照组和阳性对照组方法同受试物组。于末次致敏后14 天，将受试物敷贴于动物右侧脱毛区，6 小时后揭去受试物，即刻观察，然后于24、48、72 小时再次观察皮肤过敏反应情况，阴性对照组和和阳性对照组方法同受试物组。对每只动物实验结果按指导原则进行过敏反应评分及过敏强度评价。结果表明本品经豚鼠皮肤过敏试验，无致敏性。

实施例12 临床试验

将30例患者随机分为2组，比较盐酸西那卡塞贴剂与口服片剂用药后不良反应的发生情况，将第一组给予盐酸西那卡塞片（25mg/片），每人一日一次，给药30min后，15例患者均出现不同程度的恶心、呕吐症状，停止用药。随后进行第二次试验，先给予第一组患者在用药前注射格拉司琼3mg/人，注射用药30min后，给予患者盐酸西那卡塞片，出现恶心、呕吐患者5例，将第二组患者给予盐酸西那卡塞贴剂（实施例1），使用12小时后，未发现患者出现恶心、呕吐的不良反应。试验结果表面，口服片剂对胃肠道的刺激作用严重，在使用西那卡塞片剂前必须使用止吐药物才可到达西那卡塞的治疗效果，不良反应率极高，在贴剂使用中，患者的顺应性良好，有效降低了不良反应的发生率，同时还到达了治疗效果，因此本发明所制备的盐酸西那卡塞贴剂用药更为安全、不良反应显著降低。

实施例13 稳定性试验

对实施例1 ~ 7的贴剂，进行可酷试验（60℃，RH75%），保存2个月的稳定性试验，测定残存药物量，结果如表1所示：

表1 稳定性试验结果

例	残存药物量%
		实施例1	99.15
实施例2	99.83
		实施例3	99.70
实施例4	99.50
		实施例5	99.42
实施例6	99.18
		实施例7	98.67

表1结果显示，本发明经过可酷试验，通过HPLC检测其药物含量，药物含量损失小，含药量高，无析晶现象出现，有效提高了生物利用度，同时使得患者用药更为安全。

Claims (10)

1.含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用贴剂，该贴剂中含有药物储库层、背衬层和保护层，其中药物储库层含有药物活性成分、储库基质及其他药学上可接受的赋形剂，药物活性成分含有钙敏感受体激动剂。

2.根据权利要求1所述的皮肤外用贴剂，其特征在于该贴剂中药物储库层中药物活性成分含量为1% ~12.5%（重量比），储库基质的含量为30% ~90%（重量比），其他赋形剂的含量总和不超过60%（重量比）。

3.根据权利要求1所述的皮肤外用贴剂，其特征在于所述的药物储库层中的药物活性成分还可以含有活性维生素D或者活性维生素D类药物。

4.根据权利要求1所述的皮肤外用贴剂，其特征在于钙敏感受体激动剂可以是第一代钙敏感受体激动剂，选自NPS R-568或者NPS R-467，第二代钙敏感受体激动剂西那卡塞及其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1或3所述的皮肤外用贴剂，其特征在于钙敏感受体激动剂可以是盐酸西那卡塞。

6.根据权利要求1所述的皮肤外用贴剂，其特征在于储库基质可以是聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶中的一种或几种，储库基质的材料可以选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚安酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、环氧树脂、聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、热熔压敏胶、聚异丁烯类压敏胶中一种或者几种组合。

7.根据权利要求1或2所述的皮肤外用制剂，其特征在于该贴剂还可以含有控释膜、粘贴层或者二者组合，其中控释膜为均质膜或者微孔膜，可选用的材料有乙烯- 醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜。

8.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于药物储库层中还可以含有促渗剂、软化剂、抗氧化剂、遮光剂、增粘剂、填充剂等其他药学上可接受的添加剂。

9.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于背衬层的材料可以选自复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯、无纺布或者针织布，保护层材料使用表面自由能第低的材料，可以是经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸或者含氟材料。

10.含有钙敏感受体激动剂的皮肤外用制剂，其特征在于制备工艺可以选自涂膜复合工艺，充填热合工艺或者骨架粘合工艺。