CN101780059A - 一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂及其制备方法。含磷酸川芎嗪的透皮制剂包括背衬层、骨架型药物储库层、胶粘层和保护层，其中骨架型药物储库层部分为生物高分子材料与海藻酸钠的复合体系在氯化钙水溶液的交联作用下得到，包括以下组分及其质量份数为：磷酸川芎嗪1-20、生物高分子材料和海藻酸钠75-95、氯化钙0.5-5、透皮促进剂0.5-10；其制备方法为生物高分子材料与海藻酸钠的复合体系在氯化钙水溶液的混合体系充分交联后，加入透皮促进剂制备骨架型药物储库层，在按照现有技术制备透皮制剂。本发明能起到缓释、控释的作用，使药效持久、稳定，基本不引起过敏反应，无毒性反应。

Description

一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂及其制备方法，尤其涉及采用天然高分子材料制备透皮制剂的方法，属于生物材料制备领域和药物制剂领域。

背景技术

川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，是中药川芎中的主要活性生物碱，2，3，5，6-四甲基吡嗪，当前市售的川芎嗪存在两种盐的形式，即盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪。

现代研究表明川芎嗪具有扩张血管、增强冠脉血流、脑血流和改善循环、增加心肌收缩力、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用，临床上被广泛用于缺血性脑血管病、冠心病、心绞痛的治疗并取得较好疗效。然而药动学研究表明，川芎嗪以口服或肌注方式给药具有吸收、代谢快、半衰期短(2.8小时)的特点，需频繁给药以维持有效血浓，故有必要研制长效经皮给药制剂。

经皮给药具有避免肝脏的首过效应、缓释、降低毒副反应、使用方便等特点，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的人群。

目前，针对川芎嗪透皮制剂的研究成果有：侯惠民、杞晓红、王浩发明的含有川芎嗪的组合物以及川芎嗪透皮贴剂及其制备方法(申请号：02137757.X，公开号：CN1415296A)；沈腾、徐惠南、翁伟宇、张建芳发明的含川芎嗪的透皮贴剂及其制备方法(申请号：200310116764.9，公开号：CN1509717A)；沈腾等人发明的川芎嗪透皮贴剂及其制备方法(申请号：02157693.9，公开号：CN1432363A)。但上述透皮制剂都存在不足，如生产工艺比较繁琐，且所用材料对皮肤存在刺激性。

发明内容

本发明以生物高分子材料、海藻酸钠为主要原料制备透皮制剂，提供一种安全、有效、副作用小的磷酸川芎嗪新剂型，且制备工艺简便。

本发明所述的一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂由以下各层组成参见图1：由背衬层(1)承载骨架型药物储库层(2)，骨架型药物储库层(2)敷设在背衬层上并作为活性药物和上述各组分的载体，同时起到控制药物释放速度的作用；胶粘层(3)是由压敏胶制成的，覆盖在储库层(2)上以黏附于保护层；保护层(4)采用常用方法，可以为经过石蜡或者有机硅隔离剂表面处理的聚酯膜，覆盖在胶粘层上以防止储库层在使用前的粘连并防止储库层中组分遗失。本发明中，背衬层与保护层等均采用工业生产中已经成熟的技术。

本发明的一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂，包括背衬层、骨架型药物储库层、胶粘层和保护层，其特征在于，所述骨架型药物储库层部分为生物高分子材料与海藻酸钠的复合体系在氯化钙水溶液的交联作用下得到，包括以下组分及其质量份数为：

磷酸川芎嗪                   1-20

生物高分子材料和海藻酸钠     75-95

氯化钙                       0.5-5

透皮促进剂               0.5-10

其中上述磷酸川芎嗪、生物高分子材料和海藻酸钠、氯化钙和透皮促进剂的总质量为100份；海藻酸钠占生物高分子材料和海藻酸钠总质量的5-90％；所述的高分子材料为壳聚糖、羟乙基纤维素、壳寡糖的一种或几种；采用的透皮促进剂可以为氮酮、脂肪酸及其酯、醇、胺、磷脂等促透剂中的一种或是几种的复合物，具体物质包括氮酮、聚乙二醇脂肪酸酯、1，3-丙二醇、薄荷油、桉叶油、尿素等。

含磷酸川芎嗪的透皮制剂采用以下方法制备：按照上述磷酸川芎嗪透皮制剂骨架型药物储库层的组分及含量，将生物高分子材料加入到水-丙酮混合溶液中，其中水∶丙酮的体积比为1∶4-9∶1，对于水溶性不好的材料滴加入无水乙酸以促进溶解溶解，而水溶性大的材料，直接溶解，得到生物高分子材料质量浓度为1-6％的水-丙酮溶液，加入中和剂，调节体系pH5.5-6.5，使得体系能够混合稳定；将磷酸川芎嗪溶解到质量浓度为1-6％的海藻酸钠水溶液中，将含有磷酸川芎嗪的海藻酸钠溶液缓慢滴加到上述生物高分子材料溶液中，搅拌均匀，使其充分混合，再加质量浓度为1.5-5％CaCl₂水溶液进行交联，静置过夜，在混合体系充分交联后，加入透皮促进剂充分混合；将体系铺膜于聚四氟乙烯模具上，最后在室温下自然干燥，从而得到高分子复合膜，即为该种透皮制剂的骨架型药物储库层。

按照现在工业上的现有技术，将压敏胶涂于上述骨架型储库层上，烘干冷却后，在压敏胶上覆盖经过表面处理的聚酯保护层，将上述骨架型药物储库覆盖背衬层，热压密封，冲切即得磷酸川芎嗪透皮制剂。

本发明中和剂是氢氧化钠或碳酸氢钠。

本发明所述及的压敏胶为丙烯酸压敏胶，背衬层为含铝聚乙烯复合膜，可与药物储库热压密封从而包装储库，保护层是覆盖在储库层表面上经过氟碳处理的聚酯膜，起到防粘和保护制剂的作用。

本发明能起到缓释、控释的作用，使药效持久、稳定。依据2005版药典通过药动学计算及试验确定释药面积为5-20cm²，透皮速率为100-850μg/h.cm²，可持续释药时间为1天。经过皮肤过敏、急性毒性及刺激性试验证实：磷酸川芎嗪透皮制剂对皮肤的刺激极轻，基本不引起过敏反应，无毒性反应。

附图说明

图1骨架型磷酸川芎嗪透皮制剂的结构示意图

1-背衬层  2-骨架型药物储库层  3-胶粘层  4-保护层

图2实施例2透皮制剂的磷酸川芎嗪的累积释放曲线图

具体实施方式

下面以本发明的实施例子为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。

实施例1

将1.2g磷酸川芎嗪溶于22.5ml重量百分数为1％的海藻酸钠水溶液中，将4.275g壳聚糖加入到71.25ml体积比为9∶1的水-丙酮混合溶液中，逐滴缓慢加入无水乙酸溶解，用氢氧化钠调节溶液pH＝5.5，将含有药物的海藻酸钠溶液缓慢滴加入上述壳聚糖溶液中，搅拌均匀，使其充分混合，再加入10ml 1.5％CaCl₂溶液进行交联，静置过夜，加入0.15g1，3-丙二醇，充分混合均匀，铺膜于聚四氟乙烯模具上，室温下自然干燥，从而得到高分子复合膜，即为该种透皮制剂的药物储库层。然后按照现在工业上的现有技术，将压敏胶涂于上述骨架型储库层上，烘干冷却后，在压敏胶上覆盖经过表面处理的聚酯保护层，将上述骨架型药物储库覆盖背衬层，热压密封，冲切即得磷酸川芎嗪透皮制剂。

实施例2

将0.6g磷酸川芎嗪溶于67.5ml 6％的海藻酸钠水溶液中。将0.45g壳聚糖加入到45ml体积比为9∶1水-丙酮混合溶液中，逐滴缓慢加入无水乙酸溶解，氢氧化钠调节溶液pH＝5.5。将含有药物的海藻酸钠溶液缓慢滴加入上述壳聚糖溶液中，搅拌均匀，使其充分混合，再加入6ml 5％CaCl₂溶液进行交联，静置过夜。加入0.6g聚乙二醇脂肪酸酯，充分混合均匀，同实施例1方法制备透皮剂型。

实施例3

将0.06g磷酸川芎嗪溶于60ml 5％的海藻酸钠水溶液中。将2.7g羟乙基纤维素加入到45ml体积比为1∶4水-丙酮混合溶液中溶解，氢氧化钠调节溶液pH＝6.5。将含有药物的海藻酸钠溶液缓慢滴加入上述羟乙基纤维素溶液中，搅拌均匀，使其充分混合，再加入1.5ml 2％CaCl₂溶液进行交联，静置过夜。加入0.21g薄荷油，充分混合均匀，同实施例1方法制备透皮剂型。

实施例4

将0.6g磷酸川芎嗪溶于80ml 5％的海藻酸钠水溶液中，将1.07g壳寡糖加入到40ml体积比为2∶3水-丙酮混合溶液中，氢氧化钠调节溶液pH＝6.0。将含有药物的海藻酸钠溶液缓慢滴加入上述壳寡糖溶液中，搅拌均匀，使其充分混合，再加入6ml 5％CaCl₂溶液进行交联，静置过夜。加入0.03g桉叶油，充分混合均匀，同实施例1方法制备透皮剂型。

实施例5

将0.9g磷酸川芎嗪溶于60ml 3％的海藻酸钠水溶液中，将3g壳聚糖加入到100ml体积比为3∶2水-丙酮混合溶液中，逐滴缓慢加入无水乙酸溶解，碳酸氢钠调节溶液pH＝5.5。将含有药物的海藻酸钠溶液缓慢滴加入上述壳聚糖溶液中，搅拌均匀，使其充分混合，再加入6ml3％CaCl₂溶液进行交联，静置过夜。加入0.12g质量比为1∶1薄荷油-尿素复合促透剂，充分混合均匀，同实施例1方法制备透皮剂型。

实施例6

按照实施例2的制备方法，向混合均匀的体系中加入0.6g氮酮，制备透皮剂型。

将按实施例2得透皮剂型，切割成横截面积为圆形(S＝2.190cm²)的样品进行透皮试验。试验选取SD小鼠(体重20g)。取腹部皮肤，小心分离皮下组织和脂肪，选用无破损的皮肤浸入生理盐水中洗涤，于-20℃保存。使用前需在生理盐水中浸泡备用。将处理好的皮肤固定于Franz扩散池上，角质层面向外。扩散池面积为2.190cm²，接收池装满模仿人体环境的生理盐水，整个装置置于32℃恒温水浴中，在规定时间取样并补充新鲜生理盐水，接收池磁力搅拌设定为300转/分钟。将所取样品稀释一定倍数后，用紫外分光光度计分析样品在295nm处的吸收，作其累积释放曲线图。

由曲线计算得到稳态透皮吸收速率(296μg/cm².h)为，表明本发明得到的药物透皮贴剂储库层可以显著提高磷酸川芎嗪稳态透皮释放速率。

Claims (5)

1.一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂，包括背衬层、骨架型药物储库层、胶粘层和保护层，其特征在于，所述骨架型药物储库层部分为生物高分子材料与海藻酸钠的复合体系在氯化钙水溶液的交联作用下得到，包括以下组分及其质量份数为：

磷酸川芎嗪                  1-20

生物高分子材料和海藻酸钠    75-95

氯化钙                      0.5-5

透皮促进剂                  0.5-10

其中上述磷酸川芎嗪、生物高分子材料和海藻酸钠、氯化钙和透皮促进剂的总质量为100份；海藻酸钠占生物高分子材料和海藻酸钠总质量的5-90％；高分子材料为壳聚糖、羟乙基纤维素、壳寡糖的一种或几种。

2.按照权利要求1的含磷酸川芎嗪的透皮制剂，其特征在于，所述的透皮促进剂为氮酮、脂肪酸及其酯、醇、胺、磷脂促透剂中的一种或是几种的复合物。

3.按照权利要求1的含磷酸川芎嗪的透皮制剂，其特征在于，所述的透皮促进剂为氮酮、聚乙二醇脂肪酸酯、1，3-丙二醇、薄荷油、桉叶油、尿素中的一种或是几种的复合物。

4.权利要求1的一种含磷酸川芎嗪的透皮制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照上述磷酸川芎嗪透皮制剂骨架型药物储库层的组分及含量，将生物高分子材料加入到水-丙酮混合溶液中，其中水∶丙酮的体积比为1∶4-9∶1，对于水溶性不好的材料滴加入无水乙酸以促进溶解溶解，而水溶性大的材料，直接溶解，得到生物高分子材料质量浓度为1-6％的水-丙酮溶液，加入中和剂，调节体系pH5.5-6.5，使得体系能够混合稳定；将磷酸川芎嗪溶解到质量浓度为1-6％的海藻酸钠水溶液中，将含有磷酸川芎嗪的海藻酸钠溶液缓慢滴加到上述生物高分子材料溶液中，搅拌均匀，使其充分混合，再加质量浓度为1.5-5％CaCl₂水溶液进行交联，静置过夜，在混合体系充分交联后，加入透皮促进剂充分混合；将体系铺膜于聚四氟乙烯模具上，最后在室温下自然干燥，从而得到高分子复合膜，即为该种透皮制剂的骨架型药物储库层。

按照现在工业上的现有技术，将压敏胶涂于上述骨架型储库层上，烘干冷却后，在压敏胶上覆盖经过表面处理的聚酯保护层，将上述骨架型药物储库覆盖背衬层，热压密封，冲切即得磷酸川芎嗪透皮制剂。

5.按照权利要求4的含磷酸川芎嗪的透皮制剂的制备方法，其特征在于，所述的中和剂为氢氧化钠或碳酸氢钠。

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