JPWO2008108209A1

JPWO2008108209A1 - 経皮吸収製剤、その製造方法及び経皮吸収方法

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Publication number: JPWO2008108209A1
Application number: JP2009502519A
Authority: JP
Inventors: 文男神山; 英淑権
Original assignee: CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-01
Filing date: 2008-02-26
Publication date: 2010-06-10
Anticipated expiration: 2028-02-26
Also published as: WO2008108209A1; JP5517339B2; EP2116266A1; US20100113348A1

Abstract

本発明は、高濃度の皮膚有価物層を有し、経皮吸収促進効果に優れた経皮吸収製剤及びその製造方法を提供する。水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に、分子量が１, ０００ダルトンより大きく、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物層が積層されている経皮吸収製剤及び分子量が１, ０００ダルトンより大きく、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物を水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させた水溶液若しくは懸濁液を、水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に滴下し、水及び／又は含水アルコールを基剤中に吸収させることにより、皮膚有価物が濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に積層する経皮吸収製剤の製造方法。

Description

本発明は、経皮吸収製剤、その製造方法及び経皮吸収方法に関する。

従来、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、テープ剤等の経皮吸収製剤（皮膚外用剤）においては、経皮吸収により種々の薬効を発揮する成分が配合されている。ところが、通常の経皮吸収製剤（皮膚外用剤）の基剤中の薬効成分（皮膚有価物）の配合濃度は低く、且つ、皮膚は本来体外からの異物の侵入を防ぐための機能を有するので、充分な経皮吸収が得られず、充分な薬効が得られない場合が多かった。特に皮膚有価物が高分子の場合、その経皮吸収はきわめて困難であった。

そこで、薬効成分の経皮吸収性を向上させるべく、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド等の非プロトン溶媒（例えば、特許文献１参照）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（例えば、特許文献２参照）、ｌ−カルボン，メントン，ピペリトン等のテルペンケトン（例えば、特許文献３参照）、ｄ−リモネン（例えば、特許文献４参照）、ラウリン酸ジエタノールアミド（例えば、特許文献５参照）等を経皮吸収促進剤として基剤に添加することが開示されている。

しかしながら、これらの経皮吸収促進剤は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激などの安全性、強烈な臭いがない等の使用性等の３点を全て満足させるものはなく、安全で、使用性に優れ、且つ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。一方において、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、ソノフォレシス等の物理化学的皮膚有価物経皮吸収促進法も種々提案されているが、皮膚刺激、皮膚損傷等の欠点も多く、今だ十分な方法とはなっていない。
米国特許第３，５５１，５５４号公報特開昭５２−１０３５号公報特開平２−１９３９３２号公報特開平２−２０７０２４号公報特開２００１−５８９６１号公報

本発明の目的は、上記欠点に鑑み、高濃度の皮膚有価物層を有し、経皮吸収促進効果に優れた経皮吸収製剤、その製造方法及びそれを用いた経皮吸収方法を提供することにある。

本発明の経皮吸収製剤は、水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に、分子量が１, ０００ダルトンより大きく、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物層が積層されていることを特徴とする。

上記皮膚有価物は、分子量が１, ０００ダルトンより大きく、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物である。皮膚有価物の分子量が１, ０００ダルトン以下であると、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁した皮膚有価物を基剤表面に積層した際に、皮膚有価物は水及び／又は含水アルコールと共に基剤中に吸収されてしまい、基剤表面に濃縮された皮膚有価物層が形成されにくくなるので皮膚有価物の分子量は１, ０００ダルトンより大きいことが必要である。従って、上記皮膚有価物は高分子物質であり、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、多糖類等が挙げられる。

上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。又、オリゴヌクレオチドとしては、例えば、ｓｉ−ＲＭＡ等が挙げられ、多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、免疫増強性多糖類等が挙げられる。

上記基剤は、水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である。上記皮膚有価物は水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能なので、その水溶液若しくは懸濁液を水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質からなる基剤に滴下すると親水性高分子物質が水及び／又は含水アルコールを吸収するので基剤表面に濃縮された皮膚有価物層が積層される。

上記親水性高分子物質としては、例えば、ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質、でんぷん- アクリル酸グラフト系高分子物質、ポリアクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルアルコール系高分子物質、酢酸ビニル- アクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルピロリドン系高分子物質、イソブチレン- マレイン酸系高分子物質、Ｎ−ビニルアセトアミド系高分子物質等があげられる。

親水性高分子物質は架橋していると、水及び／又は含水アルコールの吸収によって膨潤しても高分子物質の強度の低下は全くないか、あっても少ないので架橋されているのが好ましい。架橋方法は、従来公知の任意の方法が採用されればよく、例えば、公知の多官能性イソシアネート、アルミニウムアセチルアセトネートなどの金属錯体を架橋剤として親水性高分子物質に添加すればよい。

又、親水性高分子物質として、ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質である、アクリル酸メトキシエチル４０〜６０重量％、（メタ）アクリル酸ラウリル３０〜４０重量％及び極性モノマー１０〜２５重量％よりなる共重合体１００重量部と、乳酸オクチルドデシル２〜１５重量部、グリセリン２〜１０重量部及びヒアルロン酸０．０１〜０．１重量部からなる組成物が好適に使用できる。

上記極性モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、（メタ）アクリル酸、アクリル酸２−ヒドロキシエチル等があげられる。共重合体中のアクリル酸メトキシエチルの含有量は多くなると、重合中にゲル化を起こし不溶性になりやすく、得られた粘着剤の粘着性が低下する傾向がある。又、（メタ）アクリル酸ラウリルの含有量は少なくなると、得られた粘着剤の粘着性が低下する傾向がある。更に、極性モノマーの含有量は少なくなると、得られた粘着剤の凝集力が低下する傾向があり、多くなると、皮膚に貼付するのに適当な粘着性が得られなくなる傾向があるので、アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アクリル酸ラウリル及び極性モノマーの比率は上記範囲が好ましい。乳酸オクチルドデシル、グリセリン及びヒアルロン酸は上記親水性高分子物質の親水性をさらに向上し水の吸収性を高めるとともに皮膚への接着性を良好にして皮膚貼付性を上げる効果を有するものであり、少量では効果が小さく多量になると親水性高分子物質が柔らかくなりすぎて実用性が低下するので上記範囲が好ましい。

更に、親水性高分子物質として、ポリビニルアルコール系高分子物質であるポリビニルアルコールハイドロゲルが好適に使用できる。ポリビニルアルコールハイドロゲルシートの製造は従来公知の方法が採用されればよく、例えば、５〜５０重量％程度のポリビニルアルコール水溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム等の基材フィルム上に流延してポリビニルアルコール水溶液層を形成し、−１０〜−２℃程度で１日程度凍結した後常温に戻すことにより、架橋したポリビニルアルコールハイドロゲルシートが得られる。

本発明の経皮吸収製剤は基剤表面に皮膚有価物層が積層されているが、基剤の厚さは特に限定されるものではないが、薄すぎると皮膚有価物の水及び／又は含水アルコール水溶液若しくは懸濁液の水及び／又は含水アルコールを充分に吸収できなくなり、厚すぎると柔軟性が失われて皮膚への接触性が低下するので２０〜５，０００μｍが好ましく、より好ましくは５０〜２，０００μｍである。経皮吸収製剤の形状は特に限定されるものではないが、パッチ状であるのが好ましい。又、基剤及び皮膚有価物層の表面には、離型シートやポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ウレタンフィルム等の支持フィルムが積層されていてもよい。

上記基剤は、水及び／又は含水アルコールの吸収性を向上させるために親水性高分子物質と相溶する可塑剤を含有することが好ましい。可塑剤は親水性であればよく、液体可塑剤が好ましく、例えば、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、乳酸ドデシルオクチル、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等があげられる。

又、上記基剤は皮膚有価物の経皮吸収を促進させるために、化学吸収促進剤を含有するのが好ましい。上記化学的吸収促進剤は、従来公知の任意の化学的吸収促進剤が使用可能であり、例えば、メンソール、カンフル、セチルアルコール等のアルコール類；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル；モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等のグリセリンエステル；ラウリン酸ジエタノールアミド等の酸アミド；ポリエチレングリコールジラウリルエーテル等の中性界面活性剤などがあげられる。化学的経皮吸収促進剤の添加量は、少なすぎると経皮吸収効果が向上せず、多すぎると基剤の粘着性が低下するので、基剤１００重量部に対して３〜４０重量部が好ましい。

更に、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等の酵素を基剤中に含有させることによりそれらの酵素が皮膚角質層に作用し、皮膚有価物の経皮透過を更に促進することができる。しかしながら、生理活性ペプチド類とその誘導体は酵素によって分解されるので、生理活性ペプチド類及びその誘導体と酵素を基剤中に共存させるのは好ましくない。上記プロテアーゼとしては、例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、コラゲナーゼ、エラスターゼ、エンドプロテナーゼ、プロナーゼ等が挙げられ、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン及びコラゲナーゼが挙げられる。リパーゼは動物すい臓から抽出精製して使用できるが、市販品を用いてもよい。

上記経皮吸収製剤を皮膚に貼付することにより皮膚有価物が皮膚を通って体内に吸収される。しかしながら、生理活性ペプチド類とその誘導体は酵素によって分解されるので、皮膚有価物が生理活性ペプチド類及びその誘導体の場合には、皮膚を酵素処理した後、生理活性ペプチド類及びその誘導体を皮膚有価物として含有するが酵素は含有しない経皮吸収製剤を皮膚に貼付するのが好ましい。尚、皮膚有価物が生理活性ペプチド類及びその誘導体以外の場合にも皮膚を酵素処理した後、経皮吸収製剤を皮膚に貼付してもよいことは言うまでもない。この場合経皮吸収製剤の基剤が酵素を含有していてもよいし、含有していなくてもよい。

即ち本発明の経皮吸収方法のある特定の局面では、皮膚を酵素処理した後、上記の経皮吸収製剤を皮膚に適用することを特徴とする経皮吸収方法が提供される。

まず皮膚を酵素に接触させて酵素処理した後に経皮吸収製剤を皮膚に貼付する。皮膚を酵素処理するには、酵素を適切なｐＨに調整した精製水等に溶解させた酵素溶液を経皮吸収製剤を貼付しようとする皮膚部位に適用するのが好ましい。その際、酵素溶液をろ紙やその他多孔質単体にしみ込ませて適用すると実用上便利である。又、異なる皮膚の酵素処理方法として、酵素を前もって軟膏基剤に溶解させた酵素軟膏を皮膚に適用する方法、水性ゲル中に酵素を溶解させた酵素入り水性ゲルを皮膚に貼付する方法が挙げられる。

又、酵素処理をより効果的にするために、酵素溶液、軟膏を適用した皮膚を水不透過性フィルムで被うことは有効である。酵素処理時間は５分〜６０分が適当である。酵素処理終了後はその部位の皮膚を清浄にして皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤を貼付する。皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤を皮膚に貼付することにより皮膚有価物が皮膚を通って体内に吸収される。

本発明の経皮吸収製剤の製造方法の他の特定の局面では、分子量が１, ０００ダルトンより大きく、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物を水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させた水溶液若しくは懸濁液を、水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に滴下し、水及び／又は含水アルコールを基剤中に吸収させることにより、皮膚有価物が濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に積層することを特徴とする上記の経皮吸収製剤の製造方法が提供される。

本発明においては、先ず、皮膚有価物を水又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させて水溶液若しくは懸濁液を作成する。水又は含水アルコールとしては、水、水を含有するメタノール、エタノール等のアルコールがあげられ、これらの緩衝液が好適に用いられる。緩衝液としては、例えば、Ｃａ++／Ｍｇ++の無いリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、正常な食塩水（１５０ｍＭＮａＣｌ水溶液）、トリス緩衝液等があげられる。

水又は含水アルコール及びその緩衝液に溶解する皮膚有価物はそのまま溶解すればよいが、溶解しない皮膚有価物は、１０ｍＭの酢酸で可溶化し、次に中性の水、含水アルコール、緩衝液等で所望の容量に希釈すればよい。又、酸性ｐＨでのみ溶解する抗原の場合は、希酢酸で可溶化した後、酸性ｐＨで酢酸−ＰＢＳを希釈剤として希釈すればよい。又、不溶性である皮膚有価物（例えば、膜を横切るドメインを含有するポリペプチド等）は界面活性剤で懸濁化してもよい。

次に、得られた水溶液若しくは懸濁液を、前記基剤表面に滴下し、水又は含水アルコールを基剤中に吸収させる。上記基剤は水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質からなるので、水溶液若しくは懸濁液中の水及び／又は含水アルコールは容易に基剤（親水性高分子物質）に吸収され、基剤（親水性高分子物質）表面に皮膚有価物が取り残され濃縮した皮膚有価物層が形成される。
（発明の効果）

本発明の経皮吸収製剤の構成は上述の通りであるから、基剤の表面に高濃度の皮膚有価物層が形成されており、この高濃度の皮膚有価物層を直接皮膚に適用するのであるから、経皮吸収効果が優れている。又、本発明の経皮吸収製剤の製造方法は上述の通りであるから、濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に有する経皮吸収製剤を容易に製造方法することができる。更に、本発明の経皮吸収方法は上述の通りであるから、皮膚有価物の経皮吸収性が優れている。

次に実施例を説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
薬物経皮吸収性試験
ラットの摘出皮膚を３７℃の水を循環させたフランツ型拡散セルに挟み、レシーバー（真皮）側に水とポリエチレングリコール４００の混合液（７０：３０）を供給し、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー（角質）側には薬物入り各種製剤を適用し、２４時間薬物の透過試験を行った。２４時間後にレシーバー中の混合液を採取して、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により測定し、皮膚を透過した薬物量（２４時間累積透過量）を求めた。

（実施例１）
攪拌機付きの５００ｍｌ反応容器に、酢酸エチル２００ｇ、アクリル酸メトキシエチル４３ｇ、アクリル酸ラウリル３６ｇ、ビニルピロリドン６ｇ、アクリル酸３ｇ、ヒドロキシエチルアクリレート１０ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．００５ｇを仕込み、反応容器内を窒素置換した後、７５℃で１５時間重合を行った。

得られた重合溶液（固形分換算）１００ｇ、グリセリン３ｇ、乳酸オクチルドデシル１０ｇ及びヒアルロン酸ナトリウム０．０２ｇを良く混合し、得られた溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に、乾燥後の厚さが２００μｍになるよう設定したナイフコーターを使用して塗膜をつくり、温度５０℃で２４時間溶媒を乾燥させて基剤シートを得た。得られたシートを直径１ｃｍの円形に打ち抜いてパッチ状の基剤を得た。

分子量５，７３３ダルトンの牛由来インシュリン（ナカライテクス社製）１，０００μｇをＣａ++／Ｍｇ++の無いリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１ｍｌに溶解した溶液１００μｌを上記基剤に滴下し、基剤にＰＢＳを吸収させ基剤表面に１００μｇの牛由来インシュリン層が積層されたインシュリンパッチを得た。トリプシン（ナカライテクス社製）の０．０１重量％水溶液に浸したガーゼをラット皮膚角質側に密着させて３６℃で１時間に保持して角質処置した。次に、皮膚を精製水により洗浄し、ガーゼで水をぬぐった後、得られたインシュリンパッチを貼付して薬物経皮吸収性試験を行ったところ、牛由来インシュリンの２４時間累積透過量は３．２μｇ／ｃｍ²であった。

（実施例２）
角質処置しなかった以外は実施例１で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、牛由来インシュリンの２４時間累積透過量は１．７μｇ／ｃｍ²であった。

（比較例１）
実施例１で得られた重合溶液（固形分換算）１．００ｇ、グリセリン０．０３ｇ、乳酸オクチルドデシル０．１０ｇ、ヒアルロン酸ナトリウム０．０００２ｇ及び分子量５，７３３ダルトンの牛由来インシュリン（ナカライテクス社製）１０，０００μｇを良く混合し得られた溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に、乾燥後の厚さが２００μｍになるよう設定したナイフコーターを使用して塗膜をつくり、温度５０℃で２４時間溶媒を乾燥させて基剤シートを得た。得られたシートを直径１ｃｍの円形に打ち抜いてインシュリンパッチを得た。得られたインシュリンパッチを用いて実施例１で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、牛由来インシュリンの２４時間累積透過量は０．０１μｇ／ｃｍ²であった。

（実施例３）
ポリビニルアルコールの４０％水溶液をポリエチレンテレフタレートフィルムに厚さ４００μｍに流延し、−６０℃で２４時間保存して凍結成型し、しかる後常温に戻すことによって架橋されたポリビニルアルコールハイドロゲルシートを得、得られたシートを直径１ｃｍの円形に打ち抜いてパッチ状の基剤を得た。

分子量３５，０００ダルトンの鮭カルシトニン（シグマ社製）１，０００μｇをＣａ++／Ｍｇ++の無いリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１ｍｌに溶解した溶液１００μｌを上記基剤に滴下し、基剤にＰＢＳを吸収させ基剤表面に１００μｇの鮭カルシトニン層が積層された鮭カルシトニンパッチを得た。リパーゼ（ナカライテクス社製）の０．０１重量％水溶液に浸したガーゼをラット皮膚角質側に密着させて３６℃で１時間に保持して角質処置した。次に、皮膚を精製水により洗浄し、ガーゼで水をぬぐった後、ハイドロゲル貼付剤を塗布して薬物経皮吸収性試験を行ったところ、鮭カルシトニンの２４時間累積透過量は５．２μｇ／ｃｍ²であった。

（比較例２）
ポリビニルアルコールの４０％水溶液１ｍｌに分子量３５，０００ダルトンの鮭カルシトニン（シグマ社製）１，０００μｇを添加し、ポリエチレンテレフタレートフィルムに厚さ４００μｍに流延し、−６０℃で２４時間保存して凍結成型し、しかる後常温に戻すことによって架橋されたポリビニルアルコールハイドロゲルシートを得、得られたシートを直径１ｃｍの円形に打ち抜いて鮭カルシトニンパッチを得た。実施例２で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、鮭カルシトニンの２４時間累積透過量は０．０３μｇ／ｃｍ²であった。

（実施例４）
角質処置しなかった以外は実施例２で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を行ったところ、鮭カルシトニンの２４時間累積透過量は２．３μｇ／ｃｍ²であった。

本発明の経皮吸収製剤は基剤の表面に高濃度の皮膚有価物層が形成されており、この高濃度の皮膚有価物層を直接皮膚に適用するのであるから、経皮吸収効果が優れており、医学的用途に好適に使用できる。

Claims

水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に、分子量が１, ０００ダルトンより大きく、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物層が積層されていることを特徴とする経皮吸収製剤。
親水性高分子物質が、ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質、でんぷん- アクリル酸グラフト系高分子物質、ポリアクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルアルコール系高分子物質、酢酸ビニル−アクリル酸塩系高分子物質、ポリビニルピロリドン系高分子物質、イソブチレン−マレイン酸系高分子物質又はＮ−ビニルアセトアミド系高分子物質であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
親水性高分子物質が架橋されていることを特徴とする請求項２記載の経皮吸収製剤。
ポリアクリル酸アルコキシアルキル系高分子物質が、アクリル酸メトキシエチル４０〜６０重量％、（メタ）アクリル酸ラウリル３０〜４０重量％及び極性モノマー１０〜２５重量％よりなる共重合体１００重量部、乳酸オクチルドデシル２〜１５重量部、グリセリン２〜１０重量部及びヒアルロン酸０．０１〜０．１重量部からなることを特徴とする請求項２記載の経皮吸収製剤。
ポリビニルアルコール系高分子物質が、ポリビニルアルコールハイドロゲルからなることを特徴とする請求項２記載の経皮吸収製剤。
基剤が、可塑剤を含有することを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
基剤が、化学的吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
皮膚を酵素処理した後、請求項１記載の経皮吸収製剤を皮膚に適用することを特徴とする経皮吸収方法。
分子量が１,０００ダルトンより大きく、水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁可能な皮膚有価物を水及び／又は含水アルコールに溶解若しくは懸濁させた水溶液若しくは懸濁液を、水及び／又は含水アルコールを吸収し膨潤する親水性高分子物質である基剤表面に滴下し、水及び／又は含水アルコールを基剤中に吸収させることにより、皮膚有価物が濃縮された皮膚有価物層を基剤表面に積層することを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の製造方法。