CN106937942A - 一种医用皮肤伤口镇痛凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用耗材技术领域，公开了一种医用皮肤伤口镇痛凝胶及其制备方法，该皮肤伤口镇痛凝胶由氧化海藻酸盐与二胺或二肼发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆5~10份、低聚麦芽糖10~20份、镇痛剂0.1~5份、透皮吸收促进剂5‑20份、保湿剂5~20份、纯化水40~70份。本发明的海藻酸盐经特定工艺氧化，可激活海藻酸中的羧基活性基团，加速交联反应的发生，提高凝胶的生产效率；其所形成的复合海藻酸盐凝胶具有较高的内聚能，可以适用于任何部位的伤口。该皮肤伤口镇痛凝胶主要用于干燥结痂或有腐烂组织的伤口，并且能抑制体内有害菌的繁殖和有毒腐败物质的产生，发挥其镇痛、止血、抗菌、清创的功效，加速伤口的愈合。

Description

一种医用皮肤伤口镇痛凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用耗材技术领域，具体涉及一种医用皮肤伤口镇痛凝胶及其制备方法。
背景技术
皮肤及粘膜损伤时应选择合适的敷料覆盖在伤口上，它可发挥保持伤口湿润环境、吸收分泌物、缓解疼痛并控制出血的作用，从而促进伤口快速愈合。有研究证明，在湿性环境下，伤口愈合速度是干性环境下的两倍，使得人们对伤口愈合的过程有了新的认识。由于疼痛是伴随皮肤受损而来出现的症状，一些伤口对疼痛的治疗是伤口护理主要考虑的因素。因此，新型复合镇痛功能材料的研发对护理伤口及缓解治疗疼痛具有重要意义，是创面敷料发展的新趋势。
藻酸盐（alginate），也称为褐藻胶（algin）、海藻酸（alginic acid），是一种在褐藻细胞壁广泛分布的阴离子多糖,通过与水结合形成粘性胶体。藻酸盐敷料的主要成份是藻酸钙，是一种不溶于水的物质。当其遇到富含钠离子的液体（如渗液和血液等）时，钙钠离子会发生交换，钙离子被释放出来，而钠离子则与海藻酸结合，形成了亲水的凝胶状物质，帮助伤口维持湿性环境和加强自溶性清创，以及促进肉芽组织的生长。藻酸盐具有很强的液体吸收能力，可以吸收达到其自身重量20倍的液体。因此，藻酸盐敷料可以用于中至重度渗出的伤口，对于有坏死组织的伤口还可以加速清创，故其甚至可以应用于感染伤口。
随着技术的发展，人们对敷料的性能有了更高的要求。一般凝胶敷料需满足一定强度、控制和吸收渗出物、保湿、阻菌、消炎、无毒无害无刺激等性能要求，然而现有医用水凝胶，尤其是藻酸盐水凝胶难以同时满足这些要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种具有预防和控制感染并能保湿、清创、镇痛以及物理隔离作用的医用皮肤伤口镇痛凝胶；同时提供一种医用皮肤伤口镇痛凝胶的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，由氧化海藻酸盐与二胺或二肼发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆5~10份、低聚麦芽糖10~20份、镇痛剂0.1~5份、透皮吸收促进剂5-20份、保湿剂5~20份、纯化水40~70份。
卡波姆，是以季戊四醇等与丙烯酸交联得到的丙烯酸交联树脂，是一类非常重要的流变调节剂，有增稠、悬浮等重要用途，工艺简单，稳定性好，被广泛应用于乳液、膏霜、凝胶中。
低聚麦芽糖可以抑制体内有害菌的繁殖和有毒腐败物质的产生。
镇痛剂对于创伤及手术伤口的止痛具有明显优势：(1)起效快(2～5min)、作用强并具有较强穿透能力；(2)对组织几乎无刺激性，且不良反应相对较小，不会引起血管扩张而造成失血过多；(3)研究表明，局部应用镇痛剂后，血药浓度低于中毒浓度(>5mg/L)的数十倍，安全性高；(4)1％～3％的镇痛剂可抑制不同环境下大量细菌和真菌的生长；(5)镇痛剂具有强大的抗炎作用；(6)镇痛剂耐高温且经济实用。因此，将镇痛剂应用于敷料中安全、有效，并可赋予敷料止痛作用，提高敷料的适用性。
透皮吸收促进剂是一种可以促进皮肤上药物吸收的药物。
保湿剂不仅可以增加皮肤水份含量，改善皮肤干燥状况，对外界刺激还具有保护作用，并且可以促进受损皮肤的修复。
优选的，所述的氧化海藻酸盐通过如下步骤制备：取重量份为1~10份的海藻酸盐并配成质量分数为1~5%的水溶液，用1~5份的0.2~0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24~48h后，再加入0.1~1份乙二醇终止氧化反应，然后加入0.1~0.5份NaCl充分混合后加入50~100份乙醇，将其沉淀析出，即为氧化海藻酸盐。
优选的，所述的海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸铵。
优选的，所述的二胺为乙二胺、丙二胺或已二胺；所述的二肼为己二酰二肼或联硫二丙酰二肼。
优选的，所述的镇痛剂为利多卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、布比卡因或其盐、罗哌卡因或其盐中的一种；所述的透皮吸收促进剂为合成龙脑、聚乙二醇、二甲基亚砜、丙二醇或丁香油；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、甘露醇、丁二醇或山梨醇。
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶的制备方法，其制备步骤具体如下：
（1）A液制备：按重量份称取卡波姆、低聚麦芽糖、镇痛剂、透皮吸收促进剂、保湿剂，再加入纯化水至所需计量，于室温下搅拌至完全润湿，最后热滤去除不溶物，即可得A液；
（2）交联反应：取重量份为0.1~0.5份的氧化海藻酸盐，加入5~15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40~50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2~0.6份的二胺或二肼继续于40~50℃下恒温搅拌后，最后加入A液继续搅拌至反应完全；
（3）制备凝胶：将上述步骤（2）得到的混合物静置、真空脱泡，将热凝胶灌装在推托盘内，再在25-30kGy辐射剂量下辐照灭菌即可得凝胶。
进一步的，所述步骤（2）中加入二胺或二肼后搅拌反应40~80min，再继续后续制备步骤，可制备得到无定形的医用皮肤伤口镇痛凝胶。
更进一步的，所述步骤（2）中加入二胺或二肼后搅拌反应20~40min；所述步骤（3）中灌装热凝胶的推托盘封装于-20℃下极冷，37-60℃解冻20-30min，重复3~6次，再灭菌，可制备得到固体片状的医用皮肤伤口镇痛凝胶。
由于海藻酸盐上有羧基活性基团，可以同二胺、二肼发生交联反应，通过-NH2和COO-的脱水缩合反应形成酰胺键，从而得到强度稳定的海藻酸钠共价交联水凝胶。这种凝胶无色透明、清创保湿、柔软，经冷冻干燥后呈层状结构，吸水后变得透明。然而，由于反应需要较长时间，工业化生产效率一般不高。一般可通过采用活化体系（诸如EDC/NHS体系）来提高交联速率，使凝胶速率加快。本发明中，通过过碘酸钠氧化，海藻酸盐顺式邻二醇结构中的C-C键断裂，部分糖醛酸单元的羟基转变成反应活性高于羧基的醛基基团，从而使海藻酸盐以更快的速率与二胺、多胺发生席夫碱交联反应，进而可加快水凝胶的生产效率。
本发明的有益效果：
（1）海藻酸盐经特定工艺氧化，可激活海藻酸中的羧基活性基团，加速交联反应的发生，提高凝胶的生产效率。
（2）本发明所形成的复合海藻酸盐凝胶具有有较高的内聚能，可以适用于任何部位的伤口，主要用于干燥结痂或有腐烂组织的伤口。
（3）低聚麦芽糖有抑制体内有害菌繁殖和有毒腐败物质产生的作用；透皮吸收促进剂是一种可以促进皮肤上药物吸收的药物，凝胶中含有透皮吸收促进剂，可促进低聚麦芽糖、镇痛剂等功能药物的透皮吸收，从而能更好地抑制体内有害菌的繁殖和有毒腐败物质的产生，发挥其镇痛、止血、抗菌、清创的功效，加速伤口的愈合。
（4）卡波姆，是一类非常重要的流变调节剂，有增稠、悬浮等用途；保湿剂不仅可以增加皮肤水份含量，改善皮肤干燥状况，对外界刺激还具有保护作用，并且可以促进受损皮肤的修复；加入保湿剂和卡波姆，除了增强凝胶的保湿作用外，还有较好的增塑作用，使得凝胶涂布于伤口上之后的肤感更加柔软，并且在凝胶水分蒸发之后不会产生伤口的紧绷感，舒适性好。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述；以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的目的、技术方案及优点，并不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1：
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，由氧化海藻酸钠与联硫二丙酰二肼发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆8份、低聚麦芽糖12份、利多卡因0.1份、合成龙脑5份、甘油20份、纯化水50份。
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶为无定形凝胶时的制备方法，其制备步骤依次如下：
（1）氧化海藻酸钠的制备：取重量份为5份的海藻酸钠并配成质量分数为1%的水溶液，用3份的0.28mol/L过碘酸钠溶液避光氧化36h后，再加入0.8份乙二醇终止氧化反应，然后加入0.1份NaCl充分混合后加入75份乙醇，待沉淀析出即可得到氧化海藻酸钠；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆8份、低聚麦芽糖12份、利多卡因0.1份、合成龙脑5份、甘油20份，再加入纯化水50份后于室温下搅拌至完全润湿，最后热滤去除不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述（1）制备的重量份为0.5份的氧化海藻酸钠，加入10份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，45℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2份的联硫二丙酰二肼继续于40℃下恒温搅拌40min后，最后加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）无定形凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡，将热凝胶灌装在推托盘内，再在25kGy辐射剂量下辐照灭菌即可得无定形凝胶。
实施例2：
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，由氧化海藻酸钾与丙二胺发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆6份、低聚麦芽糖10份、丙胺卡因5份、聚乙二醇20份、丙二醇5份、纯化水50份。
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶为无定形凝胶时的制备方法，其制备步骤依次如下：
（1）氧化海藻酸钾的制备：取重量份为7份的海藻酸钾并配成质量分数为4%的水溶液，用4份的0.25mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24h后，再加入1份乙二醇终止氧化反应，然后加入0.3份NaCl充分混合后加入100份乙醇，待沉淀析出即可得到氧化海藻酸钾；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆6份、低聚麦芽糖10份、丙胺卡因5份、聚乙二醇20份、丙二醇5份，再加入纯化水40份后于室温下搅拌至完全润湿，最后热滤去除不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述（1）制备的重量份为0.4份的氧化海藻酸钾，加入5份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.4份的丙二胺继续于50℃下恒温搅拌80min后，最后加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）无定形凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡，将热凝胶灌装在推托盘内，再在30kGy辐射剂量下辐照灭菌即可得无定形凝胶。
实施例3：
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，由氧化海藻酸铵与己二酰二肼发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆10份、低聚麦芽糖15份、布比卡因3份、剂丙二醇10份、甘露醇10份、纯化水60份。
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶为固体片状凝胶时的制备方法，其制备步骤依次如下：
（1）氧化海藻酸铵的制备：取重量份为10份的海藻酸铵并配成质量分数为5%的水溶液，用1份的0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化48h后，再加入0.1份乙二醇终止氧化反应，然后加入0.5份NaCl充分混合后加入60份乙醇，待沉淀析出即可得到氧化海藻酸铵；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆10份、低聚麦芽糖15份、布比卡因3份、剂丙二醇10份、甘露醇10份，再加入纯化水60份后于室温下搅拌至完全润湿，最后热滤去除不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述（1）制备的重量份为0.3份的氧化海藻酸铵，加入15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.5份的己二酰二肼继续于45℃下恒温搅拌30min后，最后加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）固体片状凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡，并将热凝胶灌装在推托盘内，封装于-20℃下极冷，37℃解冻30min，重复6次，后在25kGy辐射剂量下辐照灭菌即得固体片状凝胶。
实施例4：
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，由氧化海藻酸钠与乙二胺发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆5份、低聚麦芽糖20份、罗哌卡因0.8份、丁香油15份、山梨醇15份、纯化水70份。
一种医用皮肤伤口镇痛凝胶为固体片状凝胶时的制备方法，其制备步骤依次如下：
（1）氧化海藻酸钠的制备：取重量份为1份的海藻酸钠并配成质量分数为3%的水溶液，用5份的0.2mol/L过碘酸钠溶液避光氧化36h后，再加入0.5份乙二醇终止氧化反应，然后加入0.4份NaCl充分混合后加入50份乙醇，待沉淀析出即可得到氧化海藻酸钠；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆5份、低聚麦芽糖20份、罗哌卡因0.8份、丁香油15份、山梨醇15份，再加入纯化水70份后于室温下搅拌至完全润湿，最后热滤去除不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述（1）制备的重量份为0.1份的氧化海藻酸钠，加入12份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，45℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.6份的乙二胺继续于45℃下恒温搅拌20min后，最后加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）固体片状凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡，并将热凝胶灌装在推托盘内，封装于-20℃下极冷，60℃解冻20min，重复3次，后在30kGy辐射剂量下辐照灭菌即得固体片状凝胶。
实施例5：内聚能密度的测试
以普通海藻酸盐水凝胶为对照组，将实施例1~4得到的凝胶样与对照组样品进行聚合物最大溶比法测试各自的内聚能密度，其结果如下表所示：
表1 各组内聚能密度情况
内聚能是指1mol凝聚态克服分子间相互作用力变为气态所需的能量，内聚能密度是单位体积的内聚能，是对物质分子间相互作用力大小的度量。从上述表述的实验数据可以看出，本发明的凝胶样品其内聚能密度显著高于普通水凝胶，这主要是因为海藻酸盐上有羧基活性基团，可以同二胺、二肼发生交联反应，通过-NH2和COO-的脱水缩合反应形成酰胺键，从而得到强度稳定的海藻酸盐共价交联水凝胶。
实施例6：动物实验
取雄性新西兰兔，72只，每只2~3kg，随机分为六组，每组12只。各兔子均按照临床动物实验烧伤标准模型制备方法均造成30%TBSA浅II度烧伤，其中A组兔子不使用任何敷料，B组兔子敷用一般凝胶样品，C、D、E、F组敷用本发明实施例1~4的皮肤镇痛凝胶，每天更换两次，直到C、D、E、F组的创面愈合便结束本次动物实验。
从动物实验的结果上看，C~F组兔子创面敷用各自的敷料后，创面均无感染现象、无红肿发生。而从愈合时间上看，C~F组兔子创面的愈合时间明显少于B组，时间差异具有显著意义，见表2：
表2 各组动物创面感染及愈合情况(%)
从六组实验的整体结果上看，一般凝胶样品和本发明制备的敷料对创面的愈合能起到加速的作用，而C~F组敷料因为含抑菌、保湿及透皮吸收剂等功能成分，在保湿剂的作用下有效护理伤口，显著改善了创面局部的微环境，促进创面愈合并缩短愈合时间。
实施例7：镇痛试验
将实施例1~4所制得的镇痛凝胶对309例不同关节部位挫损伤的疼痛患者进行治疗，1个月1个疗程，治疗1~2个疗程，治愈244例，占80.0%；显效50例，占16.2%；有效9例，占2.9%；无效6例，占1.9%。临床试验表明，治疗各关节部位跌打损伤收效快，且疗效较巩固，经随访其远期效果较好；通过镇痛凝胶的敷贴，能明显改善患者各关节部位的临床症状，改善神经根型颈椎病患者的病变局部组织的微循环，促进炎症吸收，缓解肌痉挛；能通过改善血压，促进血液循环通畅，达到镇痛的作用。病变部位与疗效情况详见下表所示：
表3 温感理疗镇痛剂对各关节部位疼痛的治疗效果

Claims (8)

1.一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，其特征在于，由氧化海藻酸盐与二胺或二肼发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆5~10份、低聚麦芽糖10~20份、镇痛剂0.1~5份、透皮吸收促进剂5-20份、保湿剂5~20份、纯化水40~70份。
2.根据权利要求1所述的一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，其特征在于，所述的氧化海藻酸盐通过如下步骤制备：取重量份为1~10份的海藻酸盐并配成质量分数为1~5%的水溶液，用1~5份的0.2~0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24~48h后，再加入0.1~1份乙二醇终止氧化反应，然后加入0.1~0.5份NaCl充分混合后加入50~100份乙醇，将其沉淀析出，即为氧化海藻酸盐。
3.根据权利要求2所述的一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，其特征在于，所述的海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸铵。
4.根据权利要求1所述的一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，其特征在于，所述的二胺为乙二胺、丙二胺或已二胺；所述的二肼为己二酰二肼或联硫二丙酰二肼。
5.根据权利要求1所述的一种医用皮肤伤口镇痛凝胶，其特征在于，所述的镇痛剂为利多卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、布比卡因或其盐、罗哌卡因或其盐中的一种；所述的透皮吸收促进剂为合成龙脑、聚乙二醇、二甲基亚砜、丙二醇或丁香油；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、甘露醇、丁二醇或山梨醇。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种医用皮肤伤口镇痛凝胶的制备方法，其特征在于，所述的制备步骤依次如下：
（1）A液制备：按重量份称取卡波姆、低聚麦芽糖、镇痛剂、透皮吸收促进剂、保湿剂，再加入纯化水至所需计量，于室温下搅拌至完全润湿，最后热滤去除不溶物，即可得A液；
（2）交联反应：取重量份为0.1~0.5份的氧化海藻酸盐，加入5~15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40~50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2~0.6份的二胺或二肼继续于40~50℃下恒温搅拌后，最后加入A液继续搅拌至反应完全；
（3）制备凝胶：将上述步骤（2）得到的混合物静置、真空脱泡，将热凝胶灌装在推托盘内，再在25-30kGy辐射剂量下辐照灭菌即可得凝胶。
7.根据权利要求6所述的一种医用皮肤伤口镇痛凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入二胺或二肼后搅拌反应40~80min，再继续后续制备步骤，可制备得到无定形的医用皮肤伤口镇痛凝胶。
8.根据权利要求6所述的一种医用皮肤伤口镇痛凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入二胺或二肼后搅拌反应20~40min；所述步骤（3）中灌装热凝胶的推托盘封装于-20℃下极冷，37-60℃解冻20-30min，重复3~6次，再灭菌，可制备得到固体片状的医用皮肤伤口镇痛凝胶。
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