BR112019016555A2 - Composição antisséptica que compreende unitiol e dimetilsulfóxido, uso da composição e método de tratamento de feridas com seu uso - Google Patents

Composição antisséptica que compreende unitiol e dimetilsulfóxido, uso da composição e método de tratamento de feridas com seu uso Download PDF

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Abstract

a invenção se refere a composições antissépticas coloidais inovadoras para tratar feridas e/ou para uso em operações cirúrgicas, sendo que as ditas composições que formam um filme biodegradável permeável ao ar e à água elástico na superfície da ferida e que tem efeitos antissépticos, hemostáticos, anti-inflamatórios, de cura de feridas e, especialmente, anestésicos e antitóxicos. as composições de acordo com a invenção compreendem um hidrolisato de colágeno, um ou mais sais de ácido algínico e um ou mais antissépticos, e são caracterizadas pelo fato de que as mesmas compreendem adicionalmente unitiol e dimetilsulfóxido. as composições de acordo com a invenção também podem incluir opcionalmente um ou mais anestésicos, de preferência, anestésicos locais.

Description

COMPOSIÇÃO ANTISSÉPTICA QUE COMPREENDE UNITIOL E DIMETILSULFÓXIDO, USO DA COMPOSIÇÃO E MÉTODO DE TRATAMENTO DE FERIDAS COM SEU USO
Campo da invenção [0001] A invenção pertence ao campo da medicina, em particular, ao campo do cuidado de feridas e tratamento de superfícies de feridas. Especificamente, a invenção se refere a composições antissépticas para o tratamento de feridas e/ou para uso em operações cirúrgicas, sendo que as ditas composições têm efeitos antissépticos, hemostáticos, anti-inflamatórios, de cura de feridas, anestésicos e antitóxicos. Além disso, a invenção se refere ao uso das ditas composições para tratar feridas e/ou durante as operações cirúrgicas, assim como métodos para tratar feridas com o uso dessas composições.
Antecedentes da invenção [0002] Atualmente, na prática médica, várias composições são amplamente usadas para o tratamento de feridas, sendo que as ditas composições são projetadas para acelerar os processos de cura, prevenir a infecção da ferida por microrganismos e proteger fisicamente a superficie da ferida do ambiente.
[0003] Dependendo do local da ferida, sua contaminação, a natureza da lesão e outros fatores, a técnica anterior revela meios da técnica e composições de vários tipos úteis para o tratamento de feridas.
[0004] Em particular, para tratar feridas contaminadas por microrganismos, as formulações na forma de pomadas e soluções são amplamente usadas, sendo que as ditas
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2/39 formulações se baseiam em complexos de polivinilpirrolidona-iodo (ver Patente US n° 2.739.922 A), que tem um espectro suficientemente amplo de atividade antimicrobiana. Exemplos de tais formulações incluem algumas bem conhecidas como Betadine e Wocadin. No entanto,
o uso de composições à base de iodo é limitado devido às
possíveis reações alérgicas, assim como no caso de
hipertireoidismo.
[0005] Na técnica anterior, as pomadas à base de
sulfadiazina de prata caras também são conhecidas, sendo que as ditas pomadas são usadas para tratar feridas de queimadura (ver Patente US n° 3.7 61.590 A) . Exemplos das formulações à base de sulfadiazina de prata são Dermazin, Silvadene, Silvederma e Sulfargin. As contraindicações para seu uso são hipersensibilidade a fármacos de sulfanilamida, assim como transtornos severos no fígado e rins.
[0006] Na técnica anterior, um creme Bepanthen-plus é conhecido para o tratamento de feridas superficiais, que é um creme opalescente macio homogêneo que tem uma cor branca a amarelada, com um odor característico fraco. 0 creme Bepanthen-Plus compreende dexapantenol e clorexidina como componentes ativos, assim como substâncias auxiliares: pantolactona, álcool cetílico, álcool estearílico, lanolina, parafina branca macia, parafina líquida, estearato de macrogol e água purificada. 0 creme Bepanthenplus não é recomendado para uso no caso de feridas grandes, profundas e muito contaminadas (Livro de referência eletrônico de formulações médicas VIDAL, 2016; https://www.vidal.ru/drugs/bepanthen plus 6796).
[0007] Além disso, na técnica anterior, uma ampla gama
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3/39 de bandagens de filme é conhecida compreendendo agentes antimicrobianos em sua camada adesiva. Os filmes que compreendem iodo e clorexidina são amplamente usados para a proteção da pele ao redor de feridas cirúrgicas e nos lugares de perfurações ao redor dos cateteres venosos centrais e periféricos.
[0008] Em particular, a técnica anterior revela um adesivo curativo antisséptico para feridas que compreende miramistina antisséptica, álcool etilico e polímero BF-6 (ver o resumo do documento RU 2185155 C2). Esse adesivo tem ação antibacteriana e antifúngica, intensifica os processos regenerativos nos feridas e protege feridas limpas de infecção. Ao mesmo tempo, o adesivo antisséptico que compreende miramistina tem inúmeras desvantagens significativas, conforme a mesma contém etanol e polímero impermeável ao ar BP-6. 0 campo de seu uso se limita a danos epidérmicos menores (amidos, abrasões), isto é, as feridas que não penetram na espessura toda da derme. Um adesivo com miramistina não é usado no tratamento de feridas no tecido mole.
[0009] A técnica anterior também revela bandagens de esponja combinados que combinam os efeitos positivos de proteínas e polissacarídeos no tratamento de feridas: criar um ambiente para a cura (alginatos e quitosanos) e para formar uma matriz para o crescimento de tecido de granulação recentemente formada (colágeno).
[0010] Por exemplo, Algicol é uma bandagem esponjosa doméstica original que compreende 25 % a 75 % de colágeno reticulado e 75 % a 25 % de alginato (cálcio) , respectivamente. A fim de garantir as propriedades
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4/39 antimicrobianas da bandagem, a mesma pode compreender 0,5 % a 5 % de furagina de potássio. Constatou-se que um aumento na quantidade de colágeno no complexo leva a um aumento em sua estabilidade e resistência estrutural. A inclusão de antissépticos (furagina e shikonin) e anestésicos (trimecaina) na bandagem fornece a preparação de uma bandagem esponjosa de composite biologicamente ativo. Algicol é bem comprovado no tratamento de feridas infectadas e purulentas, estimulando o processo de formação e maturação de granulações e fornecendo um efeito antisséptico moderado. Presentemente, o Algicol não é mais produzido. [0011] Fibracol é uma esponja liofilizada que compreende as fibras de colágeno reticulado com uma adição de 10 % de uma mistura de sal de ácido alginico de cálcio-sódio, semelhante àquele descrito na Patente US n° 4.614.794 A. Quando aplicada a uma ferida, o filme rapidamente se torna úmido e é facilmente modelado, enquanto retém suas propriedades estruturais. 0 mesmo requer uma bandagem de pressão e secundária e uma camada de retenção. Fibracol é um análogo estranho de Algicol (ver Nazarenko G.I., Sugurova I.Yu.., Glancev S.P. Wound. Bandage. Patient., M.: Medicine, 2002, páginas 174-175', publicado no idioma russo). [0012] Es sas bandagens para feridas têm inúmeras desvantagens: as mesmas compreendem colágeno reticulado que desacelera a biodegradação do revestimento da ferida, que, por sua vez, reduz a taxa da formação de uma matriz para crescimento de tecido de granulação recentemente formada. Além disso, Algicol sem antisséptico não tem atividade
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5/39 antimicrobiana, e na presença de furagina e shikonin o mesmo tem apenas um efeito bactericida fraco.
[0013] Para o tratamento de feridas, dois tipos principais (formas) de bandagens de hidrogel são atualmente usados. Um tipo de tais produtos tem uma macroestrutura tridimensional (firmemente reticulada) fixa e é uma placa transparente elástica de espessura variada. As bandagens desse tipo não alteram normalmente seu formato físico durante a absorção de exsudato da ferida, embora as mesmas possam expandir e aumentar em volume. 0 processo de expansão continua até que o gel se torne completamente saturado, isto é, um equilíbrio é obtido entre a bandagem e o ambiente circundante da ferida.
[0014] Os produtos do segundo tipo não têm uma estrutura fixa e são substâncias amorfas (em particular, géis) com capacidade de expandir mediante o contato com líquidos. À medida que a absorção intensifica, a viscosidade desses géis diminui, e os mesmos se espalham sobre a ferida, tomando a forma de todas as suas depressões. Tal hidrogel amorfo continua a absorver o liquido até que o mesmo perca todas as suas propriedades coesivas e se torne uma solução de polímero na ferida. 0 mecanismo principal de ação terapêutica de hidrogéis é a criação de um ambiente úmido na ferida sob os mesmos promovendo, assim, a cura de feridas.
[0015] No estágio I do processo da ferida, o ambiente úmido fornece um estímulo de autólise e limpeza de feridas; no estágio II, o mesmo cria condições para o crescimento e a maturação de granulações; no estágio III, o mesmo cria condições para a formação de uma cicatriz macia e elástica.
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6/39 [0016] A capacidade dos géis amorfos de liberar rapidamente substâncias biologicamente ativas (BAS) no meio da ferida os torna insubstituíveis no tratamento de feridas crônicas. As possibilidades de obter bandagens depot que compreendem BAS, incluindo antissépticos, de revestimentos de hidrogel, não são totalmente reveladas. No entanto, fica claro que a menos que os hidrogéis que têm propriedades antimicrobianas sejam desenvolvidos, seu uso em feridas infectadas e purulentas só é possível em uma variedade limitada de casos ou deve ocorrer juntamente com uma terapia antibiótica sistêmica.
[0017] 0 mecanismo de ação terapêutica de hidrogéis é associado a sua habilidade de hidratar a ferida e absorver o exsudato da ferida. Um aumento na concentração de hidrolases (colagenases) sob bandagens de hidrogel estimula a rejeição a necrose devido à autólise, e o envolvimento de fatores de crescimento solúveis, interleucinas e citocinas na superfície da ferida promove a migração de queratinócitos e epitelização da ferida.
[0018] Um dos géis para a bandagem de ferida é o Solcoseryl-gel (Medical drugs, Mashkovsky M.D., 1993, volume 2, página 139). Essa formulação compreende 8,3 mg de hemodializato química e biologicamente padronizado obtido a partir do sangue de bezerros leiteiros, assim como sal sódico de carboximetilcelulose, propileno glicol, lactato de cálcio e parabenos E216 e E218. Solkoseril-gel é usado para o tratamento de cura lenta, especialmente feridas exsudativas de várias origens, queimaduras térmicas, químicas e por radiação. Ao mesmo tempo, Solcoseryl-gel tem inúmeras desvantagens. 0 mesmo tem uma baixa atividade
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7/39 antimicrobiana, é propensa à biodegradação muito rápida na superficie da ferida, é facilmente absorvido na bandagem de gel, o que leva a uma diminuição na capacidade antimicrobiana e tem capacidade absorvente do fármaco, requer aplicação mais frequente do gel e leva a um aumento significativo no custo do tratamento.
[0019] A Patente RU 2284824 (Cl), totalmente incorporada no presente documento a título de referência, revela uma composição antisséptica para uso em cirurgia, que é o análogo mais próximo da invenção reivindicada. A composição conhecida compreende hidrolisato de colágeno (50,0 a 80,0 % em peso), alginato de sódio (1,0 a 10,0 % em peso), glicerol (1,0 a 3,0 % em peso), cloreto de benzalcônio (Catapol, 0,5 a 1,0 % em peso), dioxidina (0,5 a 2,0 % em peso), Poviargol (0,5 a 2,0 % em peso), metilparabeno (Nipagin, 0,002 % em peso), propilparabeno (Nipazol, 0,002 % em peso) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (equilíbrio). Mostrou-se que essa composição tem um efeito antimicrobiano significativo contra os agentes causadores de complicações infecciosas de feridas (estafilococos, estreptococos, bactérias gram-negativas, anaeróbios formadores de esporo e não formadores de esporo, fungos da Cândida, etc.), propriedades anti-inflamatórias e de cura de feridas. A mesma fornece condições de cura antisséptica, protege a ferida de influências mecânicas externas, contaminação e infecção. O uso combinado de antissépticos que têm mecanismos diferentes de ação leva a um efeito antimicrobiano significativo, e a razão entre concentrações de biopolímero (ou seja, colágeno e alginato de sódio) garante a habilidade de controlar a biodegradação do
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8/39 adesivo fornecendo, assim, uma aceleração de cura de feridas como resultado. Desvantagens importantes da composição conhecida são as seguintes:
- a composição conhecida não tem qualquer ação antitóxica em relação às toxinas microbianas e do tecido, a presença das quais agrava a afecção do paciente drasticamente;
a composição conhecida não tem qualquer efeito anestésico, o que reduz sua eficácia nos pacientes no momento do trauma devido ao desenvolvimento de choque traumático, ruptura subsequente da circulação sanguínea na
área do trauma, que, por sua vez, leva à intoxicação
adicional do organismo do paciente devido à produção de
toxinas por tecidos danificados, e uma deterioração
adicional da afecção do paciente.
[0020] Na técnica anterior, é conhecido que : no caso de
danos mecânicos severos, o impacto negativo de impulsos de dor neural, endotoxicose e outros fatores soma inevitavelmente aos efeitos patológicos da hemorragia, assim, sempre tornando a afecção do paciente com um choque traumático mais pesado em comparação com a perda de sangue pura de volume igual. Com a agravação adicional do choque traumático devido ao déficit crescente na distribuição de oxigênio para os tecidos, a produção de energia muda para o percurso de glicólise anaeróbica, e o corpo acumula produtos ácidos (ácido láctico, etc.) e substâncias tóxicas de vários tipos: aminas tóxicas (histamina, serotonina, prostaglandina), polipeptídeos (bradiquinina, calidina), enzimas (aminas lisossomais), metabólitos de tecido (eletrólitos, compostos de adenila, ferritina) . Todas inibem a circulação sanguínea, respiração, contribuem para
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9/39 a quebra de barreiras antimicrobianas e o desenvolvimento de alterações irreversíveis nas células. A acidose metabólica se desenvolve, a qual desempenha um papel patogenético importante no último período do choque traumático (estimulação de função de medula adrenal, desequilíbrio de eletrólito, volume de fluido intravascular). A inundação autocatalítica do corpo com substâncias tóxicas agrava a crise de microcirculação, distorce as funções de vários órgãos e sistemas. No estágio final do choque traumático, devido à deficiência de oxigênio, a endotoxicose, a função do fígado e outros órgãos prejudicada, morte irreversível de estruturas celulares (choque refratário) se desenvolve; a morte do paciente se torna inevitável (Medical Encyclopedia, www.dic.academic.ru).
[0021] Apesar da grande quantidade de informações disponíveis na técnica anterior em várias composições usadas para o tratamento de feridas e/ou durante as operações cirúrgicas, ainda há uma demanda significativa por novas composições que têm propriedades antissépticas, hemostáticas, anti-inflamatórias, de cura de feridas, anestésicas e antitóxicas na técnica.
[0022] Portanto, um objetivo da presente invenção consiste em fornecer composições antissépticas inovadoras com capacidade de superar as desvantagens das composições conhecidas a partir da técnica anterior, em particular, que exibem, adicionalmente, propriedades antitóxicas e anestésicas.
Sumário da invenção [0023] Para solucionar o problema da técnica acima, os
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10/39 inventores desenvolveram composições antissépticas coloidais inovadoras para tratar feridas e/ou para uso em operações cirúrgicas, sendo que as ditas composições formam um filme biodegradável permeável ao ar e à água elástico na superfície da ferida e exibem efeitos antissépticos, hemostáticos, anti-inflamatórios, de cura de feridas e, especialmente, anestésicos e antitóxicos.
[0024] As composições de acordo com a invenção compreendem um hidrolisato de colágeno, um ou mais sais de ácido algínico e um ou mais antissépticos, e são caracterizadas pelo fato de que as mesmas compreendem adicionalmente unitiol e dimetilsulfóxido.
[0025] As composições de acordo com a invenção também podem compreender opcionalmente um ou mais anestésicos, de preferência, um ou mais anestésicos locais.
[0026] Al ém disso, a invenção se refere ao uso das composições de acordo com a invenção como um agente para o tratamento de feridas.
[0027] A presente invenção também se refere a métodos para tratar feridas com o uso das composições de acordo com a invenção, sendo que o dito método compreende a etapa de aplicar a composição de acordo com a invenção a uma superfície da ferida.
[0028] Outros aspectos da presente invenção serão evidentes àqueles versados na técnica a partir da descrição a seguir e das reivindicações anexas.
[0029] Os inventores constataram que as composições de acordo com a invenção formam um filme biodegradável permeável ao ar e à água elástico na superfície da ferida, que, se necessário, é facilmente removido com água ou
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11/39 solução salina, fornece uma combinação vantajosa de propriedades antissépticas, hemostáticas, antiinflamatórias, de cura de feridas, anestésicas e antitóxicas e tem um efeito antimicrobiano significativo contra vários patógenos que causam complicações à ferida.
[0030] As composições de acordo com a invenção são caracterizadas por um tempo de formação de filme ideal, taxa de biodegradação controlada, por ter boa adesão à pele, membranas e tecidos mucosos, e por fornecer fixação adicional das bandagens na superfície da pele ao redor da ferida.
[0031] Em particular, uma propriedade vantajosa das composições de acordo com a invenção é sua capacidade de exercer um efeito de desintoxicação significativa quando aplicadas à superfície da ferida, o que pode levar a uma aceleração significativa do processo de cura e um aprimoramento na condição geral do paciente.
Descrição detalhada da invenção [0032] 0 termo ferida na presente invenção se entende como um trauma de qualquer parte do corpo de um ser humano ou animal com uma violação da integridade da pele e/ou membrana mucosa. De preferência, na presente invenção, a ferida se destina a representar um dano causado por um impacto físico, no entanto, o dano causado por outros fatores danificantes também está incluído no significado da ferida na presente invenção.
[0033] As feridas na presente invenção incluem tanto feridas acidentais (lesões domésticas e industriais, lesões de acidentes e desastres naturais, etc.), e feridas que são infligidas deliberadamente (como feridas de operações
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12/39 cirúrgicas, como resultado de brigas e/ou ações ilegais de um terceiro, etc.).
[0034] As feridas podem ser classificadas como assépticos, isto é, aplicadas em condições estéreis, e infectadas. As feridas infectadas podem ser principalmente infectadas, isto é, causadas por um objeto não estéril, e infectadas após a lesão ter ocorrido (infecção secundária). [0035] 0 termo hidrolisato de colágeno na presente invenção é compreendido para significar um produto de hidrólise enzimática de colágeno. 0 hidrolisato de colágeno é tipicamente obtido a partir da pele de porcos, cago, da pele de peixe, ossos e cartilagem, etc. Na presente invenção, o hidrolisato de colágeno de qualquer origem ou uma mistura de tais hidrolisatos pode ser usada. Por exemplo, o hidrolisato de colágeno derivado de pele bovina, o hidrolisato de colágeno de peixe ou misturas dos mesmos podem ser usados nas composições de acordo com a invenção.
[0036] 0 termo sais de ácido alginico na presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de ácido alginico, como, por exemplo, alginato de sódio, alginato de potássio e alginato de cálcio. Os sais de ácido alginico não são limitados, de qualquer modo na presente invenção, contanto que esses sais tenham capacidade de formar soluções coloidais viscosas em água.
[0037] Unitiol, na presente invenção, significa sal de sódio de ácido de 2,3-bis(sulfanil)propano-l-sulfônico (ácido de 2,3-bis(sulfanil)propano-l-sulfônico também pode ser referido como unitiol). Unitiol é conhecido na técnica anterior como um agente quelante capaz de se ligar por meio de seus grupos sulfidila ativa a compostos arsênicos e sais
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13/39 de metais pesados no sangue e tecidos, inativando, desse modo, os mesmos e facilitando sua remoção do sangue (Encyclopedia of medicines, https ://www.rlsnet.ru/tn index id 5313.htm, publicado no idioma russo). 0 antídoto e a ação de desintoxicação de unitiol são garantidos pela presença de dois grupos sulfidila (-SH), capazes de formar ligações complexas, que podem formar um complexo razoavelmente estável com metais pesados, tendo, então, um efeito de antídoto. 0 uso de unitiol como um antídoto no caos de compostos arsênicos e envenenamento de sais de metal pesado resulta na ligação desses metais pesados no sangue e tecidos e na restauração da função dos sistemas da enzima afetada do corpo. 0 mesmo mecanismo de ação se manifesta quando trata distrofia hepatocerebral (doença de Wilson) com o uso de unitiol, em cujo caso, dentre outros sintomas, há anormalidades da troca de cobre e acúmulo de cobre nos núcleos subcorticais do cérebro. Em comparação com esse análogo, dimercaprol ou 2,3-bis(sulfanil)propan-1ol, unitiol é menos tóxico, e sua boa solubilidade em água o torna mais conveniente para uso e fornece sus rápida absorção. Unitiol está incluído na lista de fármacos vitais e essenciais. As principais indicações para seu uso são envenenamento agudo e crônico por compostos orgânicos e inorgânicos de arsênio, mercúrio, ouro, cromo, cádmio, cobalto, cobre, zinco, níquel, bismuto, antimônio; intoxicação com glicosídeos cardíacos, distrofia hepatocerebral (doença de Wilson). Também é usada para ligar produtos de oxidação incompleta de álcool etílico que causa ressaca. 0 uso de unitiol em envenenamento agudo não exclui outras medidas terapêuticas (lavagem gástrica,
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14/39 inalação de oxigênio, administração de glicose e outros). Além disso, o uso de unitiol foi relatado no caso de alguns outros envenenamentos e doenças. Há dados em relação ao efeito benéfico de unitiol em polineuropatias diabéticas. Talvez isso se deva ao fato de que os pacientes com diabetes mellitus têm um teor reduzido de grupos sulfidila no sangue.
[0038] Considerando o conhecimento dos inventores, o unitiol não foi usado anteriormente como um antídoto para as toxinas microbianas e de tecido, e não foi usado no tratamento de feridas.
[0039] Na presente invenção, as expressões compreende e inclui e seus derivados são usados de modo intercambiável e são compreendidos como sendo não limitantes, isto é, permitindo uma presença/uso de outros componentes, estágios, condições, etc., além daqueles explicitamente listados. Do contrário, a expressão consiste em, é composto de e seus derivados se destina a significar que os componentes, estágios, condições e semelhantes listados após isso são abrangentes.
[0040] Na presente invenção, quando uma faixa de valores possíveis for fornecida para qualquer valor, deve-se compreender que os limites superior e inferior da faixa estão incluídos no escopo da invenção. Deve-se compreender também que todas as subfaixas dentro das faixas fornecidas também estão incluídas no escopo da presente invenção como se fossem reveladas explicitamente. No caso de diversas faixas de valores possíveis serem fornecidas para qualquer valor, todas as faixas obtidas combinando-se diferentes pontos finais dessas faixas também estão incluídas na
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15/39 presente invenção como se fossem explicitamente reveladas. [0041] No caso de quaisquer recursos da invenção serem revelados no presente documento para uma dentre as modalidades possíveis, os mesmos recursos também podem ser usados em todas as outras modalidades da invenção, contanto que isso não contradiga o espírito e o sentido técnico da invenção.
[0042] Com a exceção da parte experimental da descrição, todos os valores numéricos que definem quaisquer quantidades e condições na presente invenção são aproximações e devem ser lidos como precedidos pela palavra cerca de, mesmo quando a dita palavra não for diretamente mencionada. Do contrário, todos os valores numéricos citados na parte experimental da descrição são dados com tanta precisão quanto possível. No entanto, deve-se compreender que qualquer valor experimentalmente encontrado compreende um determinado erro devido a sua própria natureza. Desse modo, todos os valores numéricos dados na parte experimental da descrição devem ser lidos levando-se em consideração a existência do dito erro experimental e, por último, o número dos dígitos significativos disponíveis e técnicas de arredondamento padrão.
[0043] As composições de acordo com a invenção compreendem um hidrolisato de colágeno, um ou mais sais de ácido algínico e um ou mais ant issépticos, e são caracterizadas pelo fato de que as mesmas compreendem adicionalmente unitiol e dimetilsulfóxido.
[0044] Sem desejar se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que o unitiol (2,3bis(sulfanil)propano-l-sulfonato), quando a composição de
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16/39 acordo com a invenção for aplicada à superfície da ferida, liga toxinas microbianas e de tecido e, então, exerce diretamente o efeito de desintoxicação na ferida. Esse efeito é altamente esperado, uma vez que a técnica anterior não relatou anteriormente a habilidade de o unitiol se ligar às toxinas microbianas e de tecido. Além do mais, nada foi conhecido sobre a habilidade do unitiol se ligar toxinas microbianas e de tecido quando aplicado topicamente na superfície da ferida. Na presente invenção, os inventores mostraram que o uso de unitiol em uma composição antimicrobiana para tratar feridas resulta em uma aceleração significativa dos processos de cura de feridas. Além disso, os inventores constataram surpreendentemente que o uso de unitiol em uma composição antimicrobiana para tratar feridas leva a uma diminuição na contaminação microbiana da ferida.
[0045] A quantidade de unitiol nas composições de acordo com a invenção pode variar dependendo da contaminação da ferida, da natureza dos danos, da intensidade do processo inflamatório e outros fatores. Uma pessoa versada na técnica, com base em seu próprio conhecimento, usando a técnica anterior e experimentos de rotina, terão capacidade de determinar facilmente a quantidade de unitiol a ser usada em cada caso específico. Em algumas modalidades, a composição de acordo com a invenção pode compreender cerca de 0,1 % em peso a cerca de 10 % em peso de unitiol, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade de unitiol na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,5 a cerca de 9 % em peso, cerca de 1 a cerca de 8 % em peso, cerca de 1 a cerca de 7
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17/39 % em peso, cerca de 2 a cerca de 7 % em peso, cerca de 3 a cerca de 6 % em peso, de preferência, cerca de 3 a cerca de 5 % em peso ou cerca de 4 a cerca de 5 % em peso, com base no peso total da composição.
[0046] As composições de acordo com a invenção também compreendem dimetilsulfóxido. Sem desejar se ater à qualquer teoria, os inventores acreditam que o dimetilsulfóxido, quando usado nas composições da invenção, contribui para a penetração dos ingredientes ativos da composição na pele e tecidos moles fornecendo, dessa vez, uma intensificação da eficácia dos componentes ativos na composição.
[0047] A quantidade de dimetilsulfóxido nas composições de acordo com a invenção pode variar em uma ampla gama. Uma pessoa versada na técnica, com base em seu próprio conhecimento, na técnica anterior, e nos experimentos de rotina, terá capacidade de determinar facilmente a quantidade de dimetilsulfóxido a ser usada em cada caso específico. Em algumas modalidades, a composição de acordo com a invenção pode compreender cerca de 0,05 a cerca de 5 % em peso de dimetilsulfóxido, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade de dimetilsulfóxido na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,07 a cerca de 3 % em peso, cerca de 0,1 a cerca de 2 % em peso, cerca de 0,1 a cerca de 1 % em peso, cerca de 0,2 a cerca de 0,8 % em peso, de 0,3 a cerca de 0,7 % em peso, de 0,4 a cerca de 0,6 % em peso, de preferência, cerca de 0,5 % em peso, com base no peso total da composição.
[0048] As quantidades de um hidrolisato de colágeno e
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18/39 sais de ácido alginico na composição de acordo com a invenção podem variar em amplas faixas e são determinadas com base na análise de usabilidade prática, como pela espessura desejada e elasticidade do filme resultante, sua permeabilidade ao ar e à água, biodegradabilidade, tempo de formação de filme e semelhantes. Uma quantidade adequada de hidrolisato de colágeno e sais de ácido alginico pode ser determinada por uma pessoa versada na técnica com base no
conhecimento geral e na técnica anterior que usa
experimentos [0049] Em de rotina. algumas modalidades, a quantidade de
hidrolisato de colágeno na composição de acordo com a
invenção pode ser cerca de 40 a cerca de 80 % em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade do hidrolisato de colágeno na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 45 a cerca de 80 % em peso, cerca de 50 a cerca de 80 % em peso, cerca de 50 a cerca de 75 % em peso, cerca de 50 a cerca de 70 % em peso, cerca de 50 a cerca de 65 % em peso, cerca de 50 a cerca de 60 % em peso, ou cerca de 50 a cerca de 55 % em peso, com base no total peso da composição.
[0050] Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais sais de ácido alginico na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 1 a cerca de 10 % em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade do um ou mais sais de ácido alginico na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 1,5 a cerca de 9 % em peso, cerca de 2 a cerca de 8 % em peso, cerca de 2 a cerca de 7 % em peso, cerca de 2,5 a cerca de 7 % em peso, cerca de 3 a cerca de 6 % em peso, ou cerca de
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19/39 a cerca de 5 % em peso, com base no peso total da composição .
[0051] Em uma modalidade, um sal preferencial de ácido algínico adequado para uso nas composições de acordo com a invenção é alginato de sódio.
[0052] Conforme indicado acima, as composições de acordo com a invenção compreendem um ou mais antissépticos. É bem conhecido por um indivíduo com habilidade comum na técnica, a partir do conhecimento geral e da técnica anterior, quais antissépticos podem ser usados nas composições para tratamento de feridas e bandagens para feridas. Em particular, a escolha dos antissépticos pode depender do tipo de agentes infecciosos suspeitos. Se for necessário obter um amplo espectro de atividade antimicrobiana contra uma ampla gama de agentes infecciosos, é preferencial usar diversos antissépticos na composição de acordo com a invenção, sendo que os ditos antissépticos têm mecanismos de ação diferentes, resultando, então, em um efeito antimicrobiano significativo contra a maioria dos agentes infecciosos principais conhecidos por causar complicações na ferida (estafilococos, estreptococos, bactérias gramnegativas, anaeróbicos formadores de esporo e não formadores de esporo, fungos do gênero Candida, etc.). Por exemplo, os antissépticos a seguir são antissépticos exemplificativos adequados para uso na presente invenção: derivados de oxiquinolina, como dioxidina (quinoxilindióxido de hidroximetila); compostos de amônio quaternário, como miramistina e cloreto de benzalcônio; antissépticos à base de prata, como poviargol (nanoagrupamentos de prata estabilizados com
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20/39 polivinilpirrolidona de baixo peso molecular, http://sktbtechnolog.ru/category/pharmaceutics/poviargolum; ARGAKOL. Collected materials on the use of wound coating, ed. de Afinogenov G.E., St. Petersburg, Borey Art Publishing House, 2008, página 30; ver também o documento RU 2088234 Cl, todos publicados no idioma russo); biguanidas, como clorexidina, derivados de poli-hexametileno-biguanida; bisfenóis, como triclosan; parabenos, como metilparabeno e propilparabeno; álcoois como glicerol; compostos de cloro como hipoclorito de sódio; compostos de iodo como povidonaiodo (complexo de iodo com polivinilpirrolidona) e semelhantes .
[0053] A quantidade de antisséptico (ou antissépticos) usada nas composições de acordo com a invenção depende do tipo de antisséptico (ou antissépticos), do tipo de patógeno, da natureza da ferida, e outros fatores. Uma pessoa versada na técnica, com base em seu próprio conhecimento, a técnica anterior e experimentos de rotina, podem determinar facilmente a quantidade de antisséptico (ou antissépticos) a ser usada em cada caso específico. Em algumas modalidades, a quantidade de antisséptico (ou antissépticos) na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,01 a cerca de 20 % em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade de antisséptico (ou antissépticos) na composição de acordo
com a invenção pode ser cerca de 0,05 a cerca de 15 % em
peso, cerca de 0,1 a cerca de 12 % em peso, cerca de 0,1a
cerca de 10 % em peso, cerca de 0,15 a cerca de 10 % em
peso, cerca de 0,2 a cerca de 9 ' % em peso, cerca de 0,3 a
cerca de 8 % em . peso, cerca de 0, 4 a cerca de 7 % em peso,
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21/39 cerca de 0,5 a cerca de 6 % em peso, cerca de 0,5 a cerca de 5 % em peso, cerca de 0,6 a cerca de 5 % em peso, cerca de 0,7 a cerca de 4 % em peso, cerca de 0,8 a cerca de 3 % em peso, ou de 1 a cerca de 2 % em peso, com base no peso total da composição.
[0054] Em uma modalidade preferida, a composição de acordo com a invenção compreende dioxidina como um antisséptico ou um dos antissépticos. A quantidade de dioxidina na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, por exemplo, cerca de 0,2 a cerca de 7 % em peso, como cerca de 0,5 a cerca de 5 % em peso, como cerca de 1 a cerca de 4 % em peso, como cerca de 1 a cerca de 3 % em peso ou cerca de 1,5 a cerca de 2 % em peso, com base no peso total da composição.
[0055] Em uma modalidade preferida, a composição de acordo com a invenção compreende poviargol como um antisséptico ou um dos antissépticos. A quantidade de poviargol na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, por exemplo, cerca de 0,2 a cerca de 7 % em peso, como cerca de 0,5 a cerca de 5 % em peso, como cerca de 1 a cerca de 4 % em peso, como cerca de 1 a cerca de 3 % em peso ou cerca de 1,5 a cerca de 2 % em peso, com base no peso total da composição.
[0056] Em uma modalidade preferida, a composição de acordo com a invenção compreende cloreto de benzalcônio como um antisséptico ou um dos antissépticos. A quantidade de cloreto de benzalcônio na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,01 a cerca de 2 % em peso, por exemplo, cerca de 0,02 a cerca de 1 % em peso, como cerca de 0,05 a cerca de 0,7 % em peso, como cerca de 0,05 a
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cerca de em peso, 0,5 % em peso, como como cerca de 0,1 cerca de 0,07 a cerca % em de 0,5 % peso, de
a cerca de 0,3
preferência, cerca de 0,15 total da composição. % em peso, com base no peso
[0057] Em uma modalidade preferida, a compo sição de
acordo com a invenção compreende glicerol como um antisséptico ou um dos antissépticos. A quantidade de glicerol na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,1 a cerca de 15 % em peso, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 10 % em peso, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 8 % em peso, por exemplo, cerca de 1,5 a cerca de 5 % em peso, por exemplo, cerca de 2 a cerca de 3 % em peso, de preferência, cerca de 2,5 % em peso, com base no peso total da composição.
[0058] Em uma modalidade preferida, a composição de acordo com a invenção compreende metilparabeno como um antisséptico ou um dos antissépticos. A quantidade de metilparabeno na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,001 a cerca de 2 % em peso, por exemplo, cerca de 0,01 a cerca de 1 % em peso, como cerca de 0,05 a cerca de 0,5 % em peso, como cerca de 0,05 a cerca de 0,2 % em peso, como cerca de 0,07 a cerca de 0,15 % em peso, de preferência, cerca de 0,1 % em peso, com base no peso total da composição.
[0059] Em uma modalidade preferida, a composição de acordo com a invenção compreende propilparabeno como um antisséptico ou um dos antissépticos. A quantidade de propilparabeno na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,001 a cerca de 2 % em peso, por exemplo, cerca de 0,005 a cerca de 1 % em peso, como cerca de 0,01 a
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23/39 cerca de 1 % em peso, como cerca de 0,01 a cerca de 0,5 % em peso, como cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 % em peso, com base no peso total da composição.
[0060] Em uma modalidade preferida da invenção, a composição de acordo com a invenção compreende uma combinação de dioxidina, poviargol, cloreto de benzalcônio, glicerol, metilparabeno e propilparabeno, tomados nas quantidades indicadas acima, como um antisséptico.
[0061] A composição de acordo com a invenção pode compreender adicionalmente um ou mais anestésicos para reduzir o limite da síndrome de dor e aprimorar a microcirculação nos vasos sanguíneos. Uma adição de anestésico (ou anestésicos) na composição de acordo com a invenção pode impedir o início de um choque traumático, subsequentes transtornos circulatórios na área da lesão, que, por sua vez, pode levar à intoxicação adicional devido à produção de toxinas pelos tecidos danificados e piora adicional da afecção do ser humano ou animal afetado. Um versado na técnica estará ciente de que os anestésicos podem ser usados em composições para tratamento de feridas e bandagens. Por exemplo, lidocaína, trimecaína, tetracaína, novocaína, etc., podem ser listadas como exemplos não limitantes dos anestésicos adequados para uso nas composições de acordo com a invenção. Em uma modalidade, um anestésico preferencial adequado para uso nas composições de acordo com a invenção é a lidocaína.
[0062] A quantidade de anestésico (ou anestésicos) nas composições de acordo com a invenção pode variar dentro de uma ampla gama de acordo com o tipo de anestésico, e a natureza e a contaminação da ferida, a intensidade da
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24/39 inflamação e outros fatores. Uma pessoa versada na técnica, com base em seu próprio conhecimento, a técnica anterior e experimentos de rotina, podem determinar facilmente a quantidade de anestésico (ou anestésicos) a ser usada em cada caso especifico. Em algumas modalidades, a quantidade de anestésico (ou anestésicos) na composição de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,01 a cerca de 10 % em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade de anestésico (ou anestésicos) na composição de acordo com a invenção pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 8 % em peso, cerca de 0,1 a cerca de 7 % em peso, cerca de 0,5 a cerca de 6 % em peso, cerca de 0,5 a cerca de 5 % em peso, cerca de 1 a cerca de 5 % em peso, cerca de 1,5 a cerca de 4 % em peso ou cerca de 2 a cerca de 3 % em peso, com base no peso total da composição.
[0063] Al ém disso, as composições de acordo com a invenção podem compreender um carreador adequado. O carreador nas composições de acordo com a invenção é selecionado dentre carreadores farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente usados na técnica para a preparação de composições e bandagens para tratamento de feridas. Em algumas modalidades, o carreador na composição de acordo com a invenção pode ser um carreador aquoso, de preferência, água. Em uma modalidade preferida, o carreador também exibe propriedades antissépticas. Por exemplo, em uma modalidade, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio é usada como um carreador nas composições da presente invenção. A concentração da solução de hipoclorito de sódio pode ser selecionada por uma pessoa versada na técnica com base nas informações disponiveis na técnica anterior (ver,
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25/39 por exemplo, a Ordem do Ministério da Saúde da Federação Russa n° 178 de 20 de junho de 1995, n° de registro 95/178/10; A diretriz para usar a solução de EDO é aprovada pelo Comitê Farmacológico do Ministério da Saúde da Federação Russa em 12 de abril de 1995) . Por exemplo, a concentração da solução de hipoclorito de sódio usada para preparar as composições de acordo com a invenção pode estar na faixa de 0,01-1 % em peso. Em particular, tal solução pode ter uma concentração de 0,06 % em peso convencionalmente usada no campo da medicina para desinfecção, ou uma concentração de 0,1 % em peso.
[0064] As composições de acordo com a invenção também podem compreender outros componentes auxiliares selecionados dentre aqueles convencionalmente usados na técnica. Tais componentes auxiliares podem ser, por exemplo, agentes farmacêuticos, agentes umectantes, tensoativos, modificadores de viscosidade, estabilizadores, substâncias que promovem a regeneração e crescimento do tecido, citocinas, vitamina K, fibrinogênio, trombina, fator VII, fator VIII, corantes, agentes saborizantes adicionais e semelhantes. Em uma modalidade, tal componente auxiliar pode ser, por exemplo, glicerol.
[0065] As quantidades adequadas de tais componentes auxiliares podem ser determinadas por uma versada na técnica com base no conhecimento geral e na técnica anterior. Por exemplo, os componentes auxiliares podem estar presentes na composição de acordo com a invenção em uma quantidade de 20 % em peso ou menos, por exemplo, 10 % em peso ou menos, 5 % em peso ou menos, 2,5 % em peso ou menos, 2 % em peso ou menos, 1,5 % em peso ou menos, 1 % em
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26/39 peso ou menos, 0,5 % em peso ou menos, ou mesmo 0,1 % em peso ou menos.
[0066] Uma composição de acordo com a invenção pode ser preparada misturando-se os ingredientes da composição em um carreador farmaceuticamente aceitável adequado. Em uma modalidade preferida, as composições de acordo com a invenção estão na forma de um gel amorfo.
[0067] Em uma modalidade, para produzir uma composição de acordo com a invenção, um hidrolisato de colágeno, um sal de ácido alginico, antissépticos, unitiol e dimetilsulfóxido podem ser dissolvidos em um carreador farmaceuticamente aceitável em temperatura ambiente sob condições de agitação. A ordem da adição de componentes não se limitada de qualquer modo específico e pode ser selecionada por uma pessoa versada na técnica com base na análise de usabilidade prática.
[0068] A composição preparada de acordo com a invenção pode ser aplicada a uma superfície da ferida. De acordo com a presente invenção, a composição pode ser aplicada em uma ou mais camadas com o uso de métodos convencionalmente usados na técnica. Se necessário, os meios convencionais usados na técnica com essa finalidade podem ser usados par aplicar a composição, como, por exemplo, lenços estéreis, seringa, espátulas, e semelhantes.
[0069] A aplicação da composição pode ser precedida por um tratamento de feridas primário, que é visado na parada do sangramento, limpeza da ferida, prevenção de infecção, e semelhantes.
[0070] Al ém disso, a composição de acordo com a invenção pode ser aplicada à ferida durante ou depois da conclusão
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27/39 de uma operação cirúrgica, por exemplo, imediatamente antes ou depois da sutura da ferida.
[0071] Se necessário, a composição aplicada pode ser adicionalmente fixada na superfície da ferida com o uso de meios convencionais usados na técnica com essa finalidade, como, por exemplo, uma bandagem de gaze estéril e semelhantes.
[0072] A composição aplicada a uma superfície da ferida é um filme biodegradável que, se necessário, pode ser facilmente removida por água ou solução salina.
[0073] A invenção será ilustrada agora com o uso de modalidades exemplificativa específica. Esses exemplos não se destinam a limitar o escopo da invenção e se destinam somente a ilustrar os princípios principais da presente invenção. Recursos específicos revelados nos exemplos não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção por esses recursos específicos. Do contrário, deve ser observado por um versado na técnica que os recursos específicos da invenção ilustrados nos exemplos são apenas diversas das modalidades preferidas e ainda simples e claras dos princípios gerais em que a invenção reivindicada se baseia, sendo que as ditas modalidades se destinam a ajudar uma pessoa versada na compreensão do escopo da invenção reivindicada em sua totalidade conforme definido nas reivindicações anexas.
Exemplos [0074] 0 efeito antitóxico e anestésico do gel antisséptico de acordo com a invenção foi estudado em ratos machos híbridos brancos que pesam 220-280 g (ver Experimental Toxicology ed. de Sofronov G.A., Shilova
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V.V., St. Petersburg: Medkniga ELBI-SPb, 2011, página 272; esse documento está incluído em sua totalidade no presente documento a título de referência).
[0075] Cinco séries de experimentos foram realizadas em 10 ratos em cada série, em um modelo de uma ferida recente contaminada com Staphylococcus aureus 209 P Oxford em uma dose de 109 CFU/cm2.
[0076] Na primeira série de experimentos, a composição ARGAKOL foi investigada, sendo que a dita composição é o análogo mais próximo da invenção - o adesivo corresponde ao documento RU 2284824 e tem a seguinte composição:
Ingredientes % em peso
Hidrolisato de colágeno Belkozin tipo A (pó, 100 %) 50
Alginato de sódio 4
Cloreto de benzalcônio a 100 % 0, 15
Poviargol 2
Dioxidina 2
Glicerol 2,5
Metilparabeno 0, 1
Propilparabeno 0, 05
Solução aquosa de hipoclorito de sódio a 0,1 % (1000 mg/l) Até 100
[0077] Na segunda série de experimentos, a composição ARGAKOL-L foi investigada, correspondendo à composição ARGAKOL da primeira série de experimentos e compreendendo, adicionalmente 2 % em peso de lidocaína e 0,5 % em peso de dimetilsulfóxido:
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Ingredientes % em peso
Hidrolisato de colágeno de peixe (pó 100 %) 50
Alginato de sódio 4
Cloreto de benzalcônio a 100 % 0, 15
Poviargol 2
Dioxidina 2
Glicerol 2,5
Dimetilsulfóxido 0,5
Lidocaina 2
Metilparabeno 0, 1
Propilparabeno 0, 05
Solução aquosa de hipoclorito de sódio a 0,1 % (1000 mg/1) Até 100
[0078] Na terceira série de experimentos, a composição ARGAKOL-U-3 foi investigada, correspondendo à composição ARGAKOL da primeira série de experimentos e compreendendo, adicionalmente 3 % em peso de unitiol e 0,5 % em peso de dimetilsulfóxido:
Ingredientes % em peso
Hidrolisato de colágeno de peixe (pó 100 %) 50
Alginato de sódio 4
Cloreto de benzalcônio a 100 % 0, 15
Poviargol 2
Dioxidina 2
Glicerol 2,5
Dimetilsulfóxido 0,5
Unitiol 3
Metilparabeno 0, 1
Propilparabeno 0, 05
Solução aquosa de hipoclorito de sódio a 0,1 % (1000 mg/1) Até 100
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30/39 [0079] Na quarta série de experimentos, a composição ARGAKOL-U-5 foi investigada, correspondendo à composição ARGAKOL da primeira série de experimentos e compreendendo, adicionalmente 5 % em peso de unitiol e 0,5 % em peso de dimetilsulfóxido:
Ingredientes % em peso
Hidrolisato de colágeno de peixe (pó 100 %) 50
Alginato de sódio 4
Cloreto de benzalcônio a 100 % 0, 15
Poviargol 2
Dioxidina 2
Glicerol 2,5
Dimetilsulfóxido 0,5
Unitiol 5
Metilparabeno 0, 1
Propilparabeno 0, 05
Solução aquosa de hipoclorito de sódio a 0,1 % (1000 mg/1) Até 100
[0080] Na quinta série de experimentos, a composição ARGAKOL-LU foi investigada, correspondendo à composição ARGAKOL-U-5 da quarta série de experimentos e compreendendo adicionalmente 2 % em peso de lidocaína:
Ingredientes % em peso
Hidrolisato de colágeno de peixe (pó 100 %) 50
Alginato de sódio 4
Cloreto de benzalcônio a 100 % 0, 15
Poviargol 2
Dioxidina 2
Glicerol 2,5
Dimetilsulfóxido 0,5
Lidocaína 2
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Ingredientes % em peso
Unitiol 5
Metilparabeno 0, 1
Propilparabeno 0, 05
Solução aquosa de hipoclorito de sódio a 0,1 % (1000 mg/1) Até 100
[0081] Cada composição foi preparada por meio de dissolução sequencial e mistura dos ingredientes em uma solução a 0,1 % de hipoclorito de sódio em temperatura ambiente. 0 método para preparar as composições reivindicadas e o método para obter o adesivo análogo mais próximo eram essencialmente os mesmos. Em uma solução de hipoclorito de sódio, o seguinte foi dissolvido sucessivamente: hidrolisato de colágeno, alginato de sódio, cloreto de benzalcônio, poviargol, glicerol, dimetilsulfóxido, dioxidina, metilparabeno, propilparabeno, e, se usado, lidocaína e unitiol. Os componentes foram misturados com um agitador âncora de laboratório. As composições preparadas eram um gel.
[0082] Quando aplicadas a uma superfície da ferida, as composições de acordo com a invenção formaram filmes biodegradáveis elásticos na superfície da ferida que, em suas propriedades mecânicas, eram semelhantes aos filmes obtidos de acordo com o documento RU 2284824. As composições de acordo com a invenção mostraram uma boa adesão à pele e aos tecidos e garantiu a fixação de bandagens na superfície da pele ao redor das feridas.
[0083] Em cada série de experimentos, duas feridas simétricas foram feitas na traseira (entre as escápulas) de cada rato sob anestesia com o uso de uma bolsa tubular com
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32/39 um diâmetro de borda de corte de 10 mm. Ambos as feridas foram infectadas (com a cepa Staphylococcus aureus 209 P Oxford) em uma dose de 109 CFU/cm2 e imediatamente preenchidas com a composição correspondente e fixadas com uma bandagem de gaze estéril. Um estudo experimental do efeito antitóxico e anestésico foi realizado com o uso de métodos padrão para avaliar a função comportamental e motora de animais: com o estudo de atividade motora vertical em um espaço confinado; com o uso do método de uma área aberta (teste de tábua de buracos); teste de campo aberto (MR 2166-80, Methodological recommendations on the use of behavioral reactions of animals in toxicological studies for the purposes of hygienic rationing, 1980, publicado no idioma russo). A avaliação foi realizada diariamente a partir do momento da operação por 3 dias, sendo que o primeiro dia do estudo é iniciado 6 horas antes de as feridas serem feitas e as bandagens serem fixadas.
[0084] A determinação do componente motor vertical da reação de orientação se baseia no cálculo do número dos animais que se apoiam nas patas traseiras (postura ereta em ratos) em um espaço confinado - em uma instalação de 400 mm de altura, 200 mm de diâmetro, por um tempo predefinido de
1 minuto. 0 resultado normal para ratos machos é 5,6 ±
0, 65. [0085] No teste de tábua de buracos, o rato é colocado
no centro da plataforma montada horizontalmente que tem um
tamanho de 60 x 60 cm, em que há 16 buracos espaçados uniformemente com um diâmetro de 4 cm. A altura da plataforma é de 20 cm. Por 3 minutos, o número de animal
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33/39 que olha no buraco é visualmente contado. 0 resultado normal para ratos machos é 8,5 ± 0,75.
[0086] 0 teste de campo aberto se baseia na avaliação de atividade horizontal de ratos em uma arena, em uma sala escura. A observação de animai é realizada estritamente na mesma hora do dia por 2 minutos com uma iluminação local constante da arena durante o experimento com uma lâmpada de 500 W com um refletor de espelho. O piso da arena é separado com linhas pretas em 16 quadrados (setores) que têm um tamanho de 20x20 cm. O número de quadrados cruzados (por 4 patas) durante o movimento horizontal espontâneo do animal é visualmente contado e a distância em metros é calculada de acordo com a fórmula:
i = k x n, em que i - comprimento de corrida em metros;
k - fator de conversão 0,15 (calculado com base no tamanho e número dos quadrados);
n - o número de quadrados cruzados durante o movimento. [0087] 0 resultado normal para ratos machos é 5,21 ±
0,29 m.
[0088] Os resultados dos resultados são fornecidos na Tabela 1.
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35/39 [0089] Conforme pode ser visto a partir da tabela acima, os animais tratados com a composição ARGACOL estavam imóveis durante o tempo de observação no Io dia após a operação, não mostraram qualquer atividade vertical e horizontal. No 2o e 3o dias após a operação, os animais exibiram uma atividade vertical que era 5,1 e 2,9 vezes abaixo dos valores normais, respectivamente.
[0090] Quando se usa a composição ARGAKOL-L com lidocaína, a atividade motora dos animais foi observada no experimento 6 horas após a operação, o número de posturas eretas em ratos que é 2,9 vezes menor que o valor normal no Io dia, 1,9 vez menor que o valor normal no 2o dia, 1,4 vez menor que o valor normal no 3o dia.
[0091] No grupo em que a composição ARGAKOL-U-3 que compreende unitiol foi usada, o número de posturas eretas
em ratos era 3,1 vezes menor que o valor normal no 1° dia,
1,9 vezes menor que o valor normal no 2o dia, 1,5 vezes
menor que o valor normal no 3 ° dia.
[0092] Nos grupos em que a composição ARGAKOL-U-5 que
compreende unitiol e composição ARGAKOL-LU que compreende lidocaína e unitiol foram usadas, o parâmetro de atividade vertical foi melhor em todos os tempos de observação em comparação com os grupos anteriores, e o mesmo chegou à faixa normal no 3o dia (as diferenças fora insignificantes, P>0,05).
[0093] No 2o e 3o dias após a operação, os animais tratados com a composição ARGAKOL mostraram uma atividade horizontal, mas a mesma era 5,9 e 4,8 vezes menor que o valor normal, respectivamente.
[0094] Quando a composição ARGAKOL-L que compreende
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36/39 lidocaina foi usada, a atividade horizontal dos animais era 5,3 vezes menor que o valor normal no primeiro dia, 2,7 vezes menor que o valor normal no 2o dia, 1,8 vez menor que o valor normal no terceiro dia.
[0095] No grupo em que a composição ARGAKOL-U-3 que compreende unitiol foi usada, a atividade horizontal em ratos era 5,1 vezes menor que o valor normal no Io dia, 2,8 vezes menor que o valor normal no 2o dia, 1,8 vez menor que o valor normal no 3o dia.
[0096] Nos grupos em que a composição ARGAKOL-U-5 que compreende unitiol e a composição ARGAKOL-LU que compreende lidocaina e unitiol foram usadas, a atividade horizontal era melhor que nos grupos anteriores em todos os tempos de observação, e a mesma chegou na faixa normal no 3o dia (as diferenças eram insignificantes, P> 0,05).
[0097] No grupo de animais tratados com a composição ARGAKOL, o número de visualizações nos buracos era 7,7 vezes menor que o valor normal no primeiro dia da observação, o mesmo era 4,5 vezes menor que o valor normal no 2o dia, e o mesmo era 2,2 vezes menor que o valor normal no 3o dia.
[0098] Quando se usa a composição ARGKOL-L que compreende lidocaina, o número de visualizações nos buracos pelos animais era 4,5 vezes menor que o valor normal no primeiro dia, 2,1 vezes menor que o valor normal no 2o dia, e 1,4 menor que o valor normal no 3o dia.
[0099] Quando se usa a composição ARGAKOL-U-3 com um unitiol, os índices de teste de tábua com buracos de animais eram 4,7 vezes menor que o normal no primeiro dia, 2,2 vezes no segundo dia, 1,5 vezes no terceiro dia.
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37/39 [0100] Nos grupos em que a composição ARGAKOL-U-5 que compreende unitiol e a composição ARGAKOL-LU que compreende lidocaína e unitiol foram usadas, a atividade exploradora era melhor que nos grupos anteriores em todos os tempos de observação, e a mesma chegou na faixa normal no 3o dia (as diferenças eram insignificantes, P> 0,05) . [0101] Como se pode observar a partir dos resultados obtidos, a composição de acordo com a invenção que compreende 3 % em peso de unitiol e 0,5 % em peso de dimetilsulfóxido foi significativamente mais eficaz do que a composição de acordo com o documento RU 2284824. A adição de uma combinação de unitiol e dimetilsulfóxido à composição conhecida levou inesperadamente a um aprimoramento significativo na afecção dos animais testados, conforme evidenciado pelos valores aumentados da atividade motora. É importante notar que os valores de atividade motora observados no caso de uso da composição ARGAKOL-U-3 eram próximos daqueles observados no caso de uso da composição ARGAKOL-L, isto é, a composição conhecida adicionada com 0,5 % em peso de dimetilsulfóxido e 2 % em peso de um anestésico bem conhecido (lidocaína) . Desse modo, o efeito de desintoxicação de unitiol, quando usado na quantidade de 3 % em uma composição para aplicação tópica à superfície da ferida, em relação à atividade motora dos animais, fornece um efeito comparável ao efeito anestésico direto da lidocaína. Tal alta eficiência de unitiol nas composições de acordo com a invenção é altamente inesperada.
[0102] Além do mais, um aumento na concentração de unitiol na composição de acordo com a invenção para 5 % em
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38/39 peso levou a um aprimoramento ainda mais significativo na afecção dos animais testados, para que no terceiro dia de observação a atividade motora do rato fosse quase normal. A partir dos dados acima, segue-se também que nos experimentos acima, uma adição de lidocaina à composição ARGAKOL-U-5 que compreende 5 % de unitiol não resultou em qualquer aprimoramento significativo dos resultados, o que comprova um processo de cura rápido nos ratos testados quando se usa a composição ARGAKOL-U-5 e que pode provavelmente ser explicado pela ausência de sensações de dor substancial nos animais que poderíam ser suprimidas pela lidocaina nesse caso.
[0103] Também, os inventores investigaram a dinâmica da contaminação da ferida com uma cepa de teste de Staphylococcus aureus.
[0104] Para quantificar o número de bactérias em 1 ml do biossubstrato, o método de inoculações setoriais foi usado (Manual on Medical Microbiology. General and Sanitary Microbiology. Book I, editado por Labinskaya A.S., Volina E.G. M.: BINOM Publishing, 2008, página 1080, publicado no idioma russo; esse documento é incorporado ao presente a titulo de referência em sua totalidade). Para esse fim, um conteúdo da ferida foi coletado com o uso de um laço bacteriano calibrado padrão (diâmetro de 2 mm, capacidade de 0, 005 ml) . O conteúdo de ferida coletado foi colocado em 1 ml de solução salina estéril. Então, o mesmo laço foi usado para semear o material de teste no setor A de uma placa de Petri com um ágar simples, produzindo cerca de 40 faixas. Então, o laço foi recozido e 4 inoculações de faixa foram produzidas a partir do setor A para o setor I, do
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39/39 setor I para o setor II, e do setor II para o setor III, o laço foi recozido após cada etapa. As placas foram incubadas a 37 °C por 18 a 24 horas, após isso, o número de colônias crescendo em diferentes setores foi contado e o número de bactérias em 1 ml foi determinado com base na tabela fornecida no documento citado.
[0105] No 3o dia de observação após remoção da bandagem com gel ARGACOL, a contaminação microbiana das feridas nos animais experimentais descritos acima era 105 CFU/cm2. No caso de composições ARGAKOL-L e ARGAKOL-U-3, a contaminação das feridas em animais era 105 CFU/cm2 também, mas no caso de composições ARGAKOL-U-5 e ARGAKOL-LU, a mesma era 104 CFU/cm2.
[0106] Assim, pode-se concluir que o uso de unitiol em uma concentração de 5 % em peso e maior em combinação com dimetilsulfóxido levou inesperadamente a uma cura de feridas acelerada, conforme evidenciado, em particular, por uma diminuição na contaminação microbiana da ferida por uma ordem de grandeza em comparação com outras composições investigadas.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição antisséptica caracterizada por compreender um hidrolisato de colágeno, um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis de ácido alginico, um ou mais antissépticos, unitiol, dimetilsulfóxido, e um carreador aquoso farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de unitiol é de cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, de preferência, cerca de 1 a cerca de 7 % em peso, de preferência, cerca de 3 a cerca de 5 % em peso, com base no peso total da composição.
  3. 3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de dimetilsulfóxido é de cerca de 0,05 a cerca de 5 % em peso, de preferência, cerca de 0,1 a cerca de 1 % em peso, de preferência, de 0,4 a cerca de 0,6 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 0,5 % em peso, com base no peso total da composição.
  4. 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais anestésicos, de preferência, um ou mais anestésicos locais.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que um ou mais dos anestésicos são lidocaina, trimecaina, tetracaina, novocaina ou uma combinação das mesmas, de preferência, lidocaina.
  6. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-5, caracterizada pelo fato de que a quantidade de um ou mais anestésicos é de cerca de 0,01 a
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    2/5 cerca de 10 % em peso, de preferência, cerca de 0,5 a cerca de 5 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 2 a cerca de 3 % em peso, com base no peso total da composição.
  7. 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada por compreender adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável, de preferência, carreador aquoso.
  8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o carreador
    farmaceuticamente aceitável é uma solução aquosa de hipoclorito de sódio. 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada pelo fato de que o dito
    um ou mais antissépticos são selecionados dentre derivados de oxiquinolina, compostos de amônio quaternário, antissépticos à base de prata, biguanidas, bisfenóis, parabenos, álcoois, compostos de cloro, compostos de iodo e combinações dos mesmos.
  9. 10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o dito um ou mais antissépticos são selecionados dentre dioxidina, cloreto de benzalcônio, miramistina, poviargol, clorexidina, triclosan, metilparabeno, propilparabeno, glicerol, hipoclorito de sódio, povidona-iodo e combinações dos mesmos.
  10. 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizada pelo fato de que a quantidade de um ou mais antissépticos é de cerca de 0,01 a cerca de 20 % em peso, de preferência, cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 0,5 a
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    3/5 cerca de 5 % em peso, com base no peso total da composição.
  11. 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizada pelo fato de que uma combinação de dioxidina, cloreto de benzalcônio, poviargol, metilparabeno, propilparabeno e glicerol é usada como um ou mais antissépticos.
  12. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que:
    - a quantidade de dioxidina é de cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, de preferência, cerca de 0,5 a cerca de 5 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 1,5 a cerca de 2 % em peso, com base no peso total da composição;
    - a quantidade de poviargol é de cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, de preferência, cerca de 0,5 a cerca de 5 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 1,5 a cerca de 2 % em peso, com base no peso total da composição;
    - a quantidade de cloreto de benzalcônio é de cerca de 0,01 a cerca de 2 % em peso, de preferência, de 0,05 a cerca de 0,5 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 0,1 a cerca de 0,3 % em peso, com base no peso total da composição;
    - a quantidade de glicerol é de cerca de 0,1 a cerca de 15 % em peso, de preferência, cerca de 1 a cerca de 8 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 2 a cerca de 3 % em peso, com base no peso total da composição,
    - a quantidade de metilparabeno é de cerca de 0,001 a cerca de 2 % em peso, de preferência, cerca de 0,01 a cerca de 1 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 0,05 a cerca de 0,2 % em peso, com base no peso total da composição; e
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    4/5
    - a quantidade de propilparabeno é de cerca de 0,001 a cerca de 2 % em peso, de preferência, cerca de 0,01 a cerca
    de 1 % em peso , ainda com mais preferência, cerca de 0,05 a cerca de 0,1 composição. % em peso, com base no peso total da 14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizada pelo fato de que a quantidade de hidrolisato de colágeno é de cerca de 40 a cerca de 80 % em peso, com base no peso total da composição, de preferência, cerca de 50 a cerca de 80 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 50 a cerca de 60
    % em peso, com base no peso total da composição.
  13. 15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizada pelo fato de que um ou mais sais de ácido algínico são sais de sódio, potássio, cálcio de ácido algínico ou uma combinação dos mesmos, de preferência, alginato de sódio.
  14. 16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizada pelo fato de que um ou
    mais sais de ácido algínico estão presentes em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 10 % em peso, de preferência, cerca de 2 a cerca de 7 % em peso, ainda com mais preferência, cerca de 4 a cerca de 5 % em base no peso total da composição. peso, com 17. Composição, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 1-16, caracterizada por compreender adicionalmente componentes auxiliares selecionados a partir do grupo que compreende agentes farmacêuticos, agentes umectantes, tensoativos, modificadores de viscosidade, estabilizadores, substâncias que promovem a regeneração e
    Petição 870190077141, de 09/08/2019, pág. 54/56
    5/5 crescimento do tecido, citocinas, vitamina K, fibrinogênio, trombina, fator VII, fator VIII, corantes e agentes saborizantes.
  15. 18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que os ditos componentes auxiliares estão presentes na composição em uma quantidade de 20 % em peso ou menos, de preferência, 10 % em peso ou menos, ou 2 % em peso ou menos.
  16. 19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por ser para uso no tratamento de feridas.
  17. 20. Uso de uma composição, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado por ser como um agente para o tratamento de feridas.
  18. 21. Método de tratamento de feridas caracterizado pelo fato de que uma composição antisséptica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado por compreender aplicar a dita composição a uma superficie da ferida.
  19. 22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a composição é adicionalmente fixada na superficie da ferida com o uso de uma bandagem de gaze estéril.
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