CN110198731A - 包含二巯基丙磺酸钠和二甲亚砜的抗菌剂组合物、所述组合物的用途和使用其的伤口处理方法 - Google Patents
包含二巯基丙磺酸钠和二甲亚砜的抗菌剂组合物、所述组合物的用途和使用其的伤口处理方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于处理伤口和/或用于外科手术的新型胶体抗菌组合物，所述组合物在伤口表面上形成弹性的透气和水可渗透的可生物降解的膜并具有抗菌、止血、抗炎、伤口愈合，尤其是麻醉和抗毒作用。根据本发明的组合物包含胶原蛋白水解物，一种或多种藻酸盐和一种或多种抗菌剂，并且其特征在于它们另外包含二巯基丙磺酸钠和二甲亚砜。根据本发明的组合物还可任选地包括一种或多种麻醉剂，优选为局部麻醉剂。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域，尤其涉及伤口护理和伤口表面处理领域。具体地，本发明涉及用于伤口处理和/或用于外科手术的抗菌组合物，所述组合物具有抗菌、止血、抗炎、伤口愈合、麻醉和抗毒作用。此外，本发明涉及所述组合物用于处理伤口和/或在外科手术期间的用途，以及使用这些组合物处理伤口的方法。
背景技术
目前，在医疗实践中，各种组合物广泛用于伤口处理，所述组合物被设计用于加速愈合过程、防止微生物感染伤口并且物理地保护伤口表面免受环境影响。
根据伤口的位置、其污染、损伤的性质和其他因素，现有技术公开了可用于伤口处理的各种类型的技术手段和组合物。
特别地，为了处理被微生物污染的伤口，广泛使用软膏和溶液形式的制剂，所述制剂基于聚乙烯吡咯烷酮-碘络合物(参见美国专利No.2,739,922 A)，具有足够广谱的抗微生物活性。此类制剂的实例包括一些众所周知的，例如必达净(Betadine)和Wocadin。然而，由于可能的过敏反应以及甲状腺功能亢进的情况，碘基组合物的使用受到限制。
在现有技术中，昂贵的磺胺嘧啶银基软膏也是已知的，所述软膏用于治疗烧伤(参见美国专利No.3,761,590 A)。基于磺胺嘧啶银的制剂的实例是德万灵(Dermazin)、磺胺嘧啶银(Silvadene)、Silvederma和Sulfargin。对其使用的禁忌症是对磺胺类药物的过敏反应以及严重的肝脏和肾脏疾病。
在现有技术中，乳霜Bepanthen-plus已知用于处理浅表伤口，其是具有白色至黄色的均匀软质乳白色乳霜，具有弱的特征气味。乳霜Bepanthen-Plus包含dexapanthenol和氯己定(chlorhexidine)作为活性成分，以及辅助物质：泛内酯(pantolactone)、十六烷醇(cetyl alcohol)、硬脂醇(stearyl alcohol)、羊毛脂(lanolin)、软白石蜡(soft whiteparaffin)、液体石蜡(liquid paraffin)、聚乙二醇硬脂酸酯(macrogol stearate)和纯净水。乳霜Bepanthen-plus不建议用于大型、深度和严重污染的伤口(医疗制剂电子参考书“VIDAL”，2016；https://www.vidal.ru/drugs/bepanthen_plus_6796)。
此外，在现有技术中，已知多种薄膜敷料在其粘合剂层中包含抗微生物剂。含有碘和氯己定的薄膜广泛用于保护手术伤口周围的皮肤和中央和外周静脉导管周围的穿刺部位。
特别地，现有技术公开了一种抗菌伤口愈合粘合剂，其包含抗菌性米拉米斯停(miramistin)、乙醇和BF-6聚合物(参见RU 2185155 C2的摘要)。这种粘合剂具有抗细菌和抗真菌作用，可增强伤口的再生过程，并保护干净的伤口免受感染。同时，因为含有乙醇和不透气的聚合物BP-6，包含米拉米斯停的抗菌粘合剂具有许多显着的缺点。其使用领域仅限于轻微的表皮损伤(划痕，擦伤)，即没有穿透真皮的整个厚度的伤口。具有米拉米斯停的粘合剂不用于处理软组织伤口。
现有技术还公开了组合海绵敷料，其结合了蛋白质和多醣在伤口处理中的正面作用：产生愈合环境(藻酸盐和壳聚醣)和形成用于新形成的肉芽组织(胶原蛋白)生长的基质。
例如，Algicol是原装国产海绵绷带，分别包含25％至75％的交联胶原蛋白和75％至25％的藻酸(钙)。为了确保绷带的抗微生物特性，它可以包含0.5％至5％的呋喃烯啶钾(potassium furagin)。已经发现，络合物中胶原蛋白量的增加导致其稳定性和结构强度的增加。在绷带中包含抗菌剂(呋喃烯啶(furagin)和紫草素(shikonin))和麻醉剂(三甲卡因(trimecaine))可以制备生物活性复合海绵绷带。Algicol在治疗感染和化脓性伤口方面得到了充分证明，刺激了肉芽形成和成熟过程，并提供了适度的抗菌效果。目前，Algicol不再生产。
Fibracol是一种冻干海绵，其包含交联胶原蛋白，并添加10％的藻酸钙-钠盐混合物，类似于美国专利No.4,614,794 A中所述的那些。当应用于伤口时，膜快速变得湿润并易于建模，同时保持其结构特性。它需要辅助和压力绷带和保持层。Fibracol是Algicol的外国类似物(参见‘Nazarenko G.I.,Sugurova I.Yu..,Glancev S.P.“Wound.Bandage.Patient.”,M.:Medicine,2002,pp.174-175’，以俄语出版)。
这些伤口敷料具有许多缺点：它们包含交联的胶原蛋白，其减缓伤口涂层的生物降解，这接着降低了用于新形成的肉芽组织生长的基质的形成速率。此外，没有抗菌剂的“Algicol”没有抗菌活性，并且在呋喃烯啶和紫草素存在下它仅具有弱的杀菌作用。
对于伤口的处理，目前使用两种主要类型(形式)的水凝胶敷料。一种这样的产品具有固定的(牢固交联的)三维巨观结构，并且是不同厚度的弹性透明板。这种类型的绷带通常在伤口渗出物的吸收过程中不改变它们的物理形状，尽管它们可能膨胀并且增加体积。膨胀过程持续到凝胶完全饱和，即在绷带和周围伤口环境之间达到平衡。
第二类产品不具有固定结构，并且是在与液体接触时能够膨胀的无定形物质(特别是凝胶)。随着吸收的增强，这些凝胶的粘度降低，并且它们在伤口上扩散，接收其所有凹陷的形式。这种无定形水凝胶继续吸收液体，直至其失去其所有的内聚性能并成为伤口中的聚合物溶液。水凝胶治疗作用的主要机制是在其下的伤口处产生潮湿环境，从而促进伤口愈合。
在伤口过程的阶段I中，潮湿环境提供自溶和伤口清洁的刺激；在第二阶段，它为肉芽的生长和成熟创造了条件；在阶段III，它为形成柔软有弹性的疤痕创造了条件。
无定形凝胶快速释放生物活性物质(biologically active substances,BAS)到伤口介质中的能力使它们在慢性伤口的处理中不可替代。从水凝胶涂层获得包含BAS(包括抗菌剂)的贮库敷料的可能性尚未完全公开。然而，很明显，除非开发出具有抗微生物特性的水凝胶，否则它们在感染和化脓性伤口上可能仅能在有限的多种情况下使用，或者应该与全身性抗生素疗法一起进行。
水凝胶的治疗作用机制与它们水合伤口和吸收伤口渗出物的能力有关。水凝胶敷料下水解酶(胶原酶)浓度的增加刺激由于自溶引起的坏死排斥，并且伤口表面上可溶性生长因子、白细胞介素和细胞因子的参与促进了角质形成细胞的迁移和伤口上皮化。
用于伤口敷料的凝胶之一是Solcoseryl-gel(“Medical drugs”,MashkovskyM.D.,1993,volume 2,p.139)。该制剂包含8.3mg从犊牛血液中获得的化学和生物学标准化的脱蛋白质血红素，以及羧甲基纤维素的钠盐(sodium salt ofcarboxymethylcellulose)、丙二醇(propylene glycol)、乳酸钙(calcium lactate)和对羟基苯甲酸酯(parabens)E216和E218。Solkoseril-gel用于治疗缓慢愈合，特别是各种来源(热、化学和辐射灼伤)的渗液伤口。同时，Solcoseryl-gel有许多缺点。它具有低抗菌活性，易于在伤口表面上非常快速地生物降解，容易被吸收到凝胶敷料中，这导致药物的抗微生物和吸收能力降低，需要更频繁地施用凝胶并导致治疗费用的显着增加。
通过引用全部并入本文的专利RU 2284824(C1)公开了一种用于外科手术的抗菌组合物，其是本发明的最接近的类似物。已知的组合物包含胶原蛋白水解物(50.0至80.0wt％)、藻酸钠(1.0至10.0wt％)、甘油(1.0至3.0wt％)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)(Catapol，0.5至1.0wt％)、2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物(0.5至2.0wt％)、Poviargol(0.5至2.0wt％)、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金(Nipagin)，0.002wt％)，对羟基苯甲酸丙酯(Nipazol，0.002wt％)和次氯酸钠水溶液(余量)。已经表明该组合物对伤口感染性并发症的致病因子(葡萄球菌、链球菌、革兰氏阴性细菌、孢子形成和非孢子形成厌氧菌、念珠菌真菌等)具有显着的抗微生物作用、抗炎和伤口愈合的特性。它提供无菌愈合条件，保护伤口免受外部机械性影响、污染和感染。具有不同作用机理的抗菌剂的组合使用导致显着的抗微生物效果，且生物聚合物浓度(即，胶原蛋白和藻酸钠)的比例确保了控制粘合剂的生物降解的能力，从而提供加速伤口愈合的结果。已知组合物的重要缺点如下：
-已知组合物对微生物和组织毒素没有任何抗毒作用，其存在显着加剧了患者的病情；
-已知的组合物没有任何麻醉作用，由于创伤性休克的发展，随后在创伤区域中血液循环的破坏，这在创伤时降低其在患者中的有效性，由于受损组织产生的毒素，这接着导致患者生物体的进一步中毒，以及患者病情的进一步恶化。
在现有技术中，已知在严重机械性损伤的情况下，神经疼痛冲动、内毒素中毒和其他因素的负面影响不可避免地增加了出血的病理效应，因此，与相同体积的“纯”失血相比，总是使患有创伤性休克的患者的病情更重。由于氧气输送到组织的逆差增加，创伤性休克进一步地加剧，能量产生转向无氧糖酵解途径，并且身体积聚酸性产物(乳酸等)和几种类型的有毒物质：有毒胺(组胺、血清素、前列腺素)、多肽(缓激肽(bradykinin)、胰激肽(kallidin))、酶(溶酶体胺)、组织代谢物(电解质、腺苷化合物、铁蛋白)。它们都能抑制血液循环、呼吸、促进抗菌屏障的破坏和细胞发生不可逆转的变化。代谢性酸中毒发展，其在创伤性休克的晚期(刺激肾上腺髓质功能、电解质失衡、增加血管内液体体积)中起重要的致病作用。具有有毒物质的身体的自催化泛滥(Autocatalytic flooding)加剧微循环的危险期、破坏许多器官和系统的功能。在创伤性休克的最后阶段，由于缺氧、内毒素中毒、肝脏和其他器官功能受损，细胞结构发生不可逆转的死亡(“难治性”休克)；患者的死亡变得不可避免(Medical Encyclopedia，www.dic.academic.ru)。
尽管现有技术中有大量关于用于伤口处理和/或外科手术的各种组合物的信息，但在本领域中仍然需要具有抗菌、止血、抗炎、伤口愈合、麻醉和抗毒等属性的新组合物。
因此，本发明的一个目的是提供新颖的抗菌组合物，其能够克服现有技术中已知组合物的缺点，特别是还具有抗毒和麻醉等属性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明人开发了用于处理伤口和/或用于外科手术的新型胶体抗菌组合物，所述组合物在伤口表面上形成弹性的透气和水可渗透的可生物降解的膜，并且具有抗菌、止血、抗炎、伤口愈合、尤其是麻醉和抗毒作用。
根据本发明的组合物包含胶原蛋白水解物，一种或多种藻酸盐和一种或多种抗菌剂，并且其中它们另外包含二巯基丙磺酸钠(unithiol)和二甲亚砜。
根据本发明的组合物还可任选地包含一种或多种麻醉剂，优选为一种或多种局部麻醉剂。
此外，本发明涉及根据本发明的组合物作为伤口处理剂的用途。
本发明还涉及使用根据本发明的组合物处理伤口的方法，所述方法包括将根据本发明的组合物施用于伤口表面的步骤。
从以下描述和所附权利要求，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言将是明显的。
本发明人发现，根据本发明的组合物在伤口表面上形成弹性的透气和水可渗透的可生物降解的膜，如果需要，其可以通过水或盐水容易地除去，提供抗菌、止血、抗炎、伤口愈合、麻醉和抗毒等性质的有利组合，并且对引起感染性伤口并发症的各种病原体具有显著的抗微生物作用。
根据本发明的组合物的特征在于最佳的成膜时间，受控的生物降解速率，对皮肤、粘膜和组织具有良好的粘附性，并且提供敷料在伤口周围的皮肤表面上的额外固定。
特别地，根据本发明的组合物的有利性质是当它们施用于伤口表面时发挥显著的解毒作用的能力，这可以导致愈合过程的显著加速和患者的一般状况的改善。
具体实施方式
本发明中的术语“伤口”被理解为人体或动物体的任何部分的侵犯皮肤和/或粘膜完整性的创伤。优选地，在本发明中，“伤口”是指由物理冲击引起的损伤，然而，由其它破坏因素引起的损伤也包括在本发明的“伤口”的含义中。
本发明中的伤口包括意外伤口(家庭和工业伤害、事故和自然灾害造成的伤害等)，以及故意造成的伤口(例如，外科手术伤口，由于战斗和/或第三方的非法行为所造成的伤口等)。
伤口可归类为无菌(即，在无菌条件下)以及感染的。感染的伤口可以为原发感染(即，由非无菌物体所引起)以及在损伤发生后感染(继发感染)。
本发明中的术语“胶原蛋白水解物”应理解为是指胶原蛋白酶水解的产物。胶原蛋白水解物通常从猪皮、牛皮、鱼皮、骨和软骨等获得。在本发明中，可以使用任何来源的胶原蛋白水解物或这些水解物的混合物。例如，衍生自牛皮、鱼胶原蛋白水解物或其混合物的胶原蛋白水解物可用于本发明的组合物中。
本发明中的术语“藻酸盐”包括药学上可接受的藻酸盐，例如藻酸钠、藻酸钾和藻酸钙。藻酸盐在本发明中不受任何特定方式的限制，条件是这些盐能够在水中形成粘性胶体溶液。
在本发明中，二巯基丙磺酸钠是指2,3-双(硫烷基)丙烷-1-磺酸的钠盐(2,3-双(硫烷基)丙烷-1-磺酸也可称为二巯基丙磺酸钠)。二巯基丙磺酸钠在现有技术中已知为能够通过其活性巯基与血液和组织中的砷化合物和重金属盐结合的螯合剂，从而使它们失活并促进它们从体内除去(Encyclopedia of medicines”,https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5313.htm，以俄文出版)。通过存在能够形成配位键的两个巯基(-SH)来确保二巯基丙磺酸钠的抗毒和解毒作用，所述巯基可以与重金属形成相当稳定的复合物，因此具有解毒作用。在砷化合物和重金属盐中毒的情况下，使用二巯基丙磺酸钠作为解毒剂导致这些重金属在血液和组织中的结合以及恢复身体的受影响的酶系统的功能。当使用二巯基丙磺酸钠治疗肝脏脑萎缩症(威尔森氏病)时，表现出相同的作用机制，在这种情况下，在脑的皮质下细胞核中存在铜交换和铜积聚的异常。与其类似物二巯丙醇(dimercaprol)或2,3-双(硫烷基)丙-1-醇(2,3-bis(sulfanyl)propan-1-ol)相比，二巯基丙磺酸钠的毒性较小，且其在水中的良好溶解性使其更便于使用并使其快速吸收。二巯基丙磺酸钠被列入重要和基本药物清单。其使用的主要适应症是砷、汞、金、铬、镉、钴、铜、锌、镍、铋、锑等的有机和无机化合物的急性和慢性中毒；强心甙中毒、肝脏脑萎缩症(威尔森氏病)。它还用于结合引起宿醉的乙醇不完全氧化的产物。在急性中毒中使用二巯基丙磺酸钠不排除其他治疗措施(洗胃、吸入氧气、给予葡萄糖等)。此外，在一些其他中毒和疾病的情况下，也有使用二巯基丙磺酸钠的报导。有关于二巯基丙磺酸钠在糖尿病性多发性神经病中的有益作用的数据。也许这是因为患有糖尿病的患者血液中的巯基含量降低。
据本发明人所知，二巯基丙磺酸钠先前未用作微生物和组织毒素的解毒剂，并且尚未用于伤口处理。
在本发明中，表述“包含”和“包括”及其衍生词可互换使用，并且应理解为非限制性的，即允许存在/使用明确列出的那些以外的其他组分、阶段、条件等。相反，表达“由...组成”、“由......构成”，和它们的衍生词旨在表示在此之后列出的组件、阶段、条件等是详尽的。
在本发明中，当为任何值提供一系列可能值时，应理解该范围的上限和下限也包括在本发明的范围内。还应该理解，所提供的范围内的所有子范围也包括在本发明的范围内，就好像它们是明确地公开的那样。在为任何值提供若干可能值范围的情况下，通过组合这些范围的不同端点而获得的所有范围也包括在本发明中，如同它们被明确地公开的那样。
在本文针对可能的实施例之一公开了本发明的任何特征的情况下，相同的特征也可以用于本发明的所有其他实施例中，只要其不与本发明的精神和技术意义相矛盾。
除了说明书的实验部分之外，定义本发明中的任何数量和条件的所有数值都是近似值，并且应当在前面加上单词“约”来读取，即使不直接提及所述单词也是如此。相反，在说明书的实验部分中列举的所有数值尽可能精确地给出。然而，应该理解，任何实验发现的值由于其本质而包括某个误差。因此，应该在考虑所述实验误差的存在的情况下读取在说明书的实验部分中给出的所有数值，并且至少可以考虑可用有效数字的数量和标准的四舍五入法。
根据本发明的组合物包含胶原蛋白水解物、一种或多种藻酸盐和一种或多种抗菌剂，并且其中它们另外包含二巯基丙磺酸钠和二甲亚砜。
不希望受任何理论束缚，本发明人认为当将根据本发明的组合物施用于伤口表面时，二巯基丙磺酸钠(2,3-双(硫烷基)丙烷-1-磺酸盐)结合微生物和组织毒素，且因此直接在伤口中发挥解毒作用。这种效果是非常出乎意料的，因为现有技术先前没有报导二巯基丙磺酸钠结合微生物和组织毒素的能力。此外，当局部施用于伤口表面时，二巯基丙磺酸钠结合微生物和组织毒素的能力一无所知。在本发明中，发明人已经表明，在抗微生物组合物中使用二巯基丙磺酸钠来处理伤口导致伤口愈合过程的显著加速。此外，本发明人惊奇地发现，在抗微生物组合物中使用二巯基丙磺酸钠来处理伤口导致伤口的微生物污染减少。
根据本发明的组合物中的二巯基丙磺酸钠的量可以根据伤口的污染、损伤的性质、炎性过程的强度和其他因素而变化。基于他/她自己的知识、使用现有技术和常规实验，本领域技术人员将能够容易地确定在每种特定情况下使用的二巯基丙磺酸钠的量。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物可包含约0.1至约10wt％的二巯基丙磺酸钠。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中的二巯基丙磺酸钠的量可以为约0.5至约9wt％、约1至约8wt％、约1至约7wt％、约2至约7wt％、约3至约6wt％，优选为约3至约5wt％，或约4至约5wt％。
根据本发明的组合物还包含二甲亚砜。不希望受任何理论的束缚，本发明人认为当用于本发明的组合物中时，二甲亚砜有助于组合物的活性成分渗透到皮肤和软组织中，从而使组合物中的活性成分的功效增强。
根据本发明的组合物中二甲亚砜的量可以在很宽的范围内变化。基于他/她自己的知识、现有技术和常规实验，本领域技术人员将能够容易地确定在每种特定情况下使用的二甲亚砜的量。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物可包含约0.05至约5wt％的二甲亚砜。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中二甲亚砜的量可以为约0.07至约3wt％、约0.1至约2wt％、约0.1至约1wt％、约0.2至约0.8wt％、0.3至约0.7wt％、0.4至约0.6wt％，优选为约0.5wt％。
根据本发明的组合物中胶原蛋白水解物和藻酸盐的量可在宽范围内变化，并且基于实际可用性考虑确定，例如通过所得薄膜的所需厚度和弹性，其透气性和透水性、生物降解性、成膜时间等。本领域技术人员可以使用常规实验基于一般知识和现有技术确定合适量的胶原蛋白水解物和藻酸盐。
在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中胶原蛋白水解物的量可以为约40至约80wt％。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中胶原蛋白水解物的量可为约45至约80wt％、约50至约80wt％、约50至约75wt％、约50至约70wt％、约50至约65wt％、约50至约60wt％，或约50至约55wt％。
在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中一种或多种藻酸盐的量可以为约1至约10wt％。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中一种或多种藻酸盐的量可以为约1.5至约9wt％、约2至约8wt％、约2至约7wt％、约2.5至约7wt％、约3至约6wt％，或约4wt％至约5wt％。
在一个实施方案中，适用于根据本发明的组合物的优选的藻酸盐是藻酸钠。
如上所述，根据本发明的组合物包含一种或多种抗菌剂。本领域普通技术人员熟知，从一般知识和现有技术中，可以在伤口处理组合物和伤口敷料中使用什么抗菌剂。特别是，抗菌剂的选择可能取决于可疑感染因子的类型。如果需要对广泛的传染因子获得广谱的抗微生物活性，则优选在本发明的组合物中使用几种抗菌剂，所述抗菌剂具有不同的作用机理，因此对已知会导致伤口并发症的大多数主要传染因子(葡萄球菌、链球菌、革兰氏阴性菌、孢子形成和非孢子形成厌氧菌、念珠菌属的真菌等)产生显著的抗微生物作用。例如，以下抗菌剂是适用于本发明的示例性抗菌剂：羟基喹啉衍生物，例如：2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物(羟甲基喹啉二氧化物(hydroxymethyl quinoxylindioxide))；季铵化合物，例如：米拉米斯停和苯扎氯铵；银基抗菌剂，如poviargol(用低分子量聚乙烯吡咯烷酮稳定的银纳米团簇，http://sktb-technolog.ru/category/pharmaceutics/poviargolum；“ARGAKOL.Collected materials on the use of wound coating”由Afinogenov G.E.,St.Petersburg编写，“Borey Art”Publishing House,2008,p.30；亦请见RU 2088234C1，均以俄语出版)；双胍类，例如：氯己定、聚六亚甲基双胍衍生物；双酚类，例如：三氯生；对羟基苯甲酸酯，例如：对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇类，例如：甘油；氯化合物，例如：次氯酸钠；碘化合物，例如：聚维酮碘(碘络合物与聚乙烯吡咯烷酮)等。
在根据本发明的组合物中使用的抗菌剂的量取决于抗菌剂类型、病原体的类型、伤口的性质和其他因素。基于他/她自己的知识，现有技术和常规实验，本领域技术人员可以容易地确定在每种特定情况下使用的抗菌剂的量。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中的抗菌剂的量可以为约0.01至约20wt％。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中的抗菌剂的量可以为约0.05至约15wt％、约0.1至约12wt％、约0.1至约10wt％、约0.15至约10wt％、约0.2至约9wt％、约0.3至约8wt％、约0.4至约7wt％、约0.5至约6wt％、约0.5至约5wt％、约0.6至约5wt％、约0.7至约4wt％、约0.8至约3wt％、或自1至约2wt％。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物作为抗菌剂或抗菌剂之一。基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物的量可以为约0.1至约10wt％，例如约0.2至约7wt％、例如约0.5至约5wt％、例如约1至约4wt％、例如约1至约3wt％或约1.5至约2wt％。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含poviargol作为抗菌剂或抗菌剂之一。基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中的poviargol的量可以为约0.1至约10wt％、例如约0.2至约7wt％、例如约0.5至约5wt％、例如约1至约4wt％、例如约1至约3wt％，或约1.5至约2wt％。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含苯扎氯铵作为抗菌剂或抗菌剂之一。基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中苯扎氯铵的量可为约0.01至约2wt％、例如约0.02至约1wt％、例如约0.05至约0.7wt％、例如约0.05至约0.5wt％、例如约0.07至约0.5wt％、例如约0.1至约0.3wt％，优选为约0.15wt％。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含甘油作为抗菌剂或抗菌剂之一。基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中的甘油的量可为约0.1至约15wt％、例如约0.5至约10wt％、例如约1至约8wt％、例如约1.5至约5wt％、例如约2至约3wt％，优选为约2.5wt％。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含对羟基苯甲酸甲酯作为抗菌剂或抗菌剂之一。基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中对羟基苯甲酸甲酯的量可为约0.001至约2wt％、例如约0.01至约1wt％、例如约0.05至约0.5wt％、例如约0.05至约0.2wt％、例如约0.07至约0.15wt％，优选为约0.1wt％。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含对羟基苯甲酸丙酯作为抗菌剂或抗菌剂之一。基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中对羟基苯甲酸丙酯的量可为约0.001至约2wt％、例如约0.005至约1wt％、例如约0.01至约1wt％、例如约0.01至约0.5wt％、例如约0.05至约0.1wt％。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的组合物包含2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物、poviargol、苯扎氯铵、甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合，以上述量作为抗菌剂。
根据本发明的组合物可另外包含一种或多种麻醉剂以降低疼痛综合征阈值并改善血管中的微循环。向根据本发明的组合物中添加麻醉剂可以预防创伤性休克的发作、随后在损伤区域中的循环障碍，这接着可能由于由受损组织所产生的毒素而导致额外的中毒，以及受影响的人或动物状况的进一步恶化。本领域技术人员熟知可用于伤口处理组合物和敷料的麻醉剂。例如，利多卡因(lidocaine)、三甲卡因(trimekain)、丁卡因(tetracaine)、奴佛卡因(novocaine)等可列为适用于本发明组合物的麻醉剂的非限制性实例。在一个实施方案中，适用于本发明组合物的优选麻醉剂是利多卡因。
根据麻醉剂类型、伤口的性质和污染、炎症强度和其他因素，根据本发明的组合物中的麻醉剂的量可在宽范围内变化。基于他/她自己的知识、现有技术和常规实验，本领域技术人员可以容易地确定在每种特定情况下使用的麻醉剂的量。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中的麻醉剂的量可以为约0.01至约10wt％。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物中的麻醉剂的量可以为约0.05至约8wt％、约0.1至约7wt％、约0.5至约6wt％、约0.5至约5wt％、约1至约5wt％、约1.5至约4wt％、或约2至约3wt％。
此外，根据本发明的组合物可包含合适的载体。根据本发明的组合物中的载体选自本领域常规使用的药学上可接受的用于制备用于伤口处理的组合物和敷料的载体。在一些实施方案中，根据本发明的组合物中的载体可以是含水载体，优选为水。在优选的实施方案中，载体还具有抗菌性能。例如，在一个实施方案中，次氯酸钠水溶液被用作本发明组合物中的载体。本领域技术人员可以根据现有技术中可获得的信息选择次氯酸钠溶液的浓度(参见，例如，1995年6月20日俄罗斯联邦卫生部令第178号，注册号为95/178/10；于1995年4月12日由俄罗斯联邦卫生部药理委员会批准的使用EDO溶液的指南)。例如，用于制备根据本发明的组合物的次氯酸钠溶液的浓度可以在0.01-1wt％的范围内。特别地，这种溶液可以具有通常用于消毒药物领域的0.06wt％的浓度，或0.1wt％的浓度。
根据本发明的组合物还可包含选自本领域常规使用的那些的其他辅助成分。这些辅助成分可以是，例如，另外的药剂、润湿剂、表面活性剂、粘度调节剂、稳定剂、促进组织再生和生长的物质、细胞因子、维生素K、纤维蛋白原、凝血酶、因子VII、因子VIII、着色剂、调味剂等。在一个实施方案中，这种辅助成分可以是例如甘油。
基于一般知识和现有技术，本领域技术人员可以确定这些辅助成分的合适量。例如，辅助成分可以以20wt％或更少的量存在于根据本发明的组合物中，例如10wt％或更少、5wt％或更少、2.5wt％或更少、2wt％或更少、1.5wt％或更少、1wt％或更少、0.5wt％或更少、或甚至0.1wt％或更少。
可以通过将组合物的成分混合在合适的药学上可接受的载体中来制备根据本发明的组合物。在优选的实施方案中，根据本发明的组合物是无定形凝胶的形式。
在一个实施方案中，为了制备根据本发明的组合物，可以在室温下在搅拌条件下将胶原蛋白水解物、藻酸盐、抗菌剂、二巯基丙磺酸钠和二甲亚砜溶解在药学上可接受的载体中。成分添加的顺序不受任何特定方式的限制，并且可以由技术人员基于实际可用性考量来选择。
可以将根据本发明制备的组合物施用于伤口表面。根据本发明，可以使用本领域常规使用的方法将组合物施加在一层或多层中。如果需要，本领域中用于此目的的常规手段可用于施用组合物，例如：无菌擦拭物、注射器、刮刀等。
在组合物的施用之前可以进行初级伤口处理，其旨在止血、清洁伤口、预防感染等。
此外，根据本发明的组合物可以在外科手术完成期间或之后施用于伤口，例如在缝合伤口之前或之后。
如果需要，可以使用本领域中为此目的使用的常规手段将施加的组合物另外固定在伤口表面上，例如：无菌纱布敷料等。
施用于伤口表面的组合物是可生物降解的薄膜，如果需要，可以通过水或盐水容易地除去。
现在将使用特定示例性实施例来说明本发明。这些实施例不是为了限制本发明的范围，仅仅是为了说明本发明的主要原理。实施例中公开的具体特征不应解释为通过这些具体特征限制本发明的范围。相反，本领域技术人员应该理解，实施例中说明的本发明的具体特征仅仅是要求保护的发明所基于的一般原理的几个优选且简单和清楚的实施方案，实施方案旨在帮助技术人员全面理解所附权利要求中限定的要求保护的发明的范围。
实施例
以体重为220-280g的白色远亲杂交的雄性大鼠研究了根据本发明的抗菌凝胶的抗毒性和麻醉作用(参见由Sofronov G,A,编写的“Experimental Toxicology”ed.bySofronov G.A.,Shilova V.V.,St.Petersburg:Medkniga“ELBI-SPb”,2011,p.272；该文件通过引用整体包含在本文件中)。
在最近以金黄色葡萄球菌209P“Oxford”污染的伤口的模型上，以109CFU/cm2的剂量对每个系列中的10只大鼠进行5个系列的实验。
在第一系列实验中，研究了组合物“ARGAKOL”，所述组合物是本发明最接近的类似物-对应于RU 2284824的粘合剂且具有以下组成：
| 组成成分 | Wt％ |
| 胶原蛋白水解物“Belkozin”A型(粉末，100％) | 50 |
| 藻酸钠 | 4 |
| 苯扎氯铵100％ | 0.15 |
| Poviargol | 2 |
| 2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物 | 2 |
| 甘油 | 2.5 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.1 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
| 次氯酸钠水溶液0.1％(1000mg/l) | 补余量至100 |
在第二系列实验中，研究了组合物“ARGAKOL-L”，对应于来自第一系列实验的“ARGAKOL”组合物，并另外包含2wt％的利多卡因和0.5wt％的二甲亚砜：
在第三系列实验中，研究了组合物“ARGAKOL-U-3”，对应于来自第一系列实验的“ARGAKOL”组合物，并另外包含3wt％的二巯基丙磺酸钠和0.5wt％的二甲亚砜：
| 组成成分 | Wt％ |
| 鱼胶原蛋白水解物(粉末100％) | 50 |
| 藻酸钠 | 4 |
| 苯扎氯铵100％ | 0.15 |
| Poviargol | 2 |
| 2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物 | 2 |
| 甘油 | 2.5 |
| 二甲亚砜 | 0.5 |
| 二巯基丙磺酸钠 | 3 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.1 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
| 次氯酸钠水溶液0.1％(1000mg/l) | 补余量至100 |
在第四系列实验中，研究了组合物“ARGAKOL-U-5”，对应于来自第一系列实验的“ARGAKOL”组合物，并另外包含5wt％的二巯基丙磺酸钠和0.5wt％的二甲亚砜：
在第五系列实验中，研究了组合物“ARGAKOL-LU”，对应于来自第四系列实验的“ARGAKOL-U-5”组合物，并另外包含2wt％的利多卡因：
通过在室温下将成分依次溶解并混合在0.1％次氯酸钠溶液中来制备每种组合物。制备要求保护的组合物的方法和获得最接近的类似粘合剂的方法基本相同。在次氯酸钠溶液中，依次溶解下列物质：胶原蛋白水解物、藻酸钠、苯扎氯铵、poviargol、甘油、二甲亚砜、2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，以及如果有使用的话，利多卡因和二巯基丙磺酸钠。使用实验室锚式搅拌器将组分混合。所制得的组合物是凝胶。
当应用于伤口表面时，根据本发明的组合物在伤口表面上形成弹性可生物降解的膜，其机械性质类似于根据RU 2284824获得的膜。根据本发明的组合物显示出对皮肤和组织具有良好的粘附性，并确保敷料固定在伤口周围的皮肤表面上。
在每一系列实验中，使用切割边缘直径为10mm的管状冲头在麻醉下在每只大鼠的背部(肩胛骨之间)上制造两个对称的伤口。2个伤口均以109CFU/cm2的剂量感染(使用金黄色葡萄球菌209P“Oxford”菌株)并立即用相应的组合物填充并用无菌纱布敷料固定。使用评估动物行为和运动功能的标准方法进行抗毒性和麻醉效果的实验研究：通过研究有限空间中的“垂直”运动活动；使用开放区域的方法(“孔板测试”)；“旷场测试”(MR 2166-80，““Methodological recommendations on the use of behavioral reactions ofanimals in toxicological studies for the purposes of hygienic rationing”,1980，以俄语出版)。从手术时刻开始每天评估达3天，研究的第一天在伤口被制造并且以绷带固定后6小时开始。
定向反应的“垂直”运动部分的确定基于在有限空间中(在400mm高，200mm直径的装置中)计算预定的1分钟时间中，以后腿站立的动物的数量(大鼠的直立姿势)。雄性大鼠的正常结果为5.6±0.65。
在“孔板测试”中，将大鼠放置在尺寸为60×60cm的水平安装的平台的中心，其中有16个均匀间隔的孔，直径为4cm。平台的高度为20厘米。在3分钟内，视觉计数动物窥视孔内的次数。雄性大鼠的正常结果是8.5±0.75。
“旷场测试”基于在黑暗的房间中评估场所中大鼠的水平活动。在实验期间，使用具有镜面反射器的500W灯，在一天中的同一时间严格地进行动物观察2分钟，同时对场地进行恒定的局部照明。场所的地板用黑色线条分成16个尺寸为20×20厘米的正方形(分区)。通过目视计数在动物的自发水平移动过程中跨越(由4掌)的方格数，并且根据公式计算以米为单位的距离：
i＝k×n，其中
i-以米为单位的跑步长度；
k-转换系数0.15(根据方块的大小和数量计算)；
n-运动过程中跨越的方格数。
雄性大鼠的正常结果是5.21±0.29m。
表1中提供了研究结果。
表1：在微生物中毒条件下，在使用抗菌组合物处理感染伤口的期间评估雄性大鼠的行为和运动功能的结果。
从上表可以看出，用“ARGACOL”组合物处理的动物在手术后第1天的观察期间是不动的，没有显示任何垂直和水平活动。在手术后第2天和第3天，动物的垂直活动分别比正常值低5.1和2.9倍。
当使用具有利多卡因的组合物“ARGAKOL-L”时，在手术后6小时观察动物的运动活动，大鼠的直立姿势数在第1天比正常值低2.9倍，在第2天比正常值低1.9倍，在第3天比正常值低1.4倍。
在使用包含二巯基丙磺酸钠的“ARGAKOL-U-3”组合物的组中，大鼠的直立姿势数在第1天比正常值低3.1倍，在第2天比正常值低1.9倍，在第3天比正常值低1.5倍。
在使用包含二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-U-5”以及包含利多卡因和二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-LU”的组中，在所有的观察时间中垂直活动参数优于先前的组，并且在第3天达到正常的范围(无显著差异性，P>0.05)。
在手术后第2天和第3天，用“ARGAKOL”组合物处理的动物显示出水平活动，但分别比正常值低5.9和4.8倍。
当使用包含利多卡因的组合物“ARGAKOL-L”时，动物的水平活动在第一天比正常值低5.3倍，在第二天比正常值低2.7倍，在第三天比正常值低1.8倍。
在使用包含二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-U-3”的组中，大鼠的水平活动在第一天比正常值低5.1倍，在第二天比正常值低2.8倍，在第3天比正常值低1.8倍。
在使用包含二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-U-5”以及包含利多卡因和二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-LU”的组中，在所有的观察时间中水平活动优于先前的组，并且在第3天达到正常范围(无显著差异性，P>0.05)。
在使用“ARGAKOL”组合物处理的动物的组中，窥视孔内的次数在第一天比正常值低7.7倍，在第二天比正常值低4.5倍，在第3天比正常值低2.2倍。
当使用包含利多卡因的组合物“ARGKOL-L”时，动物窥视孔内的次数在第一天比正常值低4.5倍，在第2天比正常值低2.1倍，并且在第3天比正常值低1.4倍。
当使用具有二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-U-3”时，动物的孔板测试指数在第一天比正常值低4.7倍，在第二天为2.2倍，在第二天为1.5倍。
在使用包含二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-U-5”和包含利多卡因和二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-LU”的组中，在所有的观察时间中探索活动优于先前的组，并且在第3天达到正常范围(无显著差异性，P>0.05)。
从所获得的结果可以看出，包含3wt％的二巯基丙磺酸钠和0.5wt％的二甲亚砜的根据本发明的组合物显著地比根据RU 2284824的组合物更为有效。如通过增加的运动活动值所证明的，添加二巯基丙磺酸钠和二甲亚砜至已知组合物中意外地导致测试动物的状况的显著改善。重要的是要注意，在使用“ARGAKOL-U-3”组合物的情况下观察到的运动活动值接近于在使用“ARGAKOL-L”组合物的情况下观察到的那些，即已知组合物添加0.5wt％的二甲亚砜和2wt％的众所周知的麻醉剂(利多卡因)。因此，就动物的运动活动而言，在用于局部施用于伤口表面的组合物中使用3％的量的二巯基丙磺酸钠的解毒作用，提供了与利多卡因的直接麻醉作用相当的效果。在根据本发明的组合物中这种高效的二巯基丙磺酸钠是非常出乎意料的。
此外，将根据本发明的组合物中的二巯基丙磺酸钠浓度增加至5wt％导致测试动物的状况的又更为显著的改善，使得在第三天观察到的大鼠的运动活动几乎是正常的。从上述数据可以得出，在上述实验中，向含有5％的二巯基丙磺酸钠的组合物“ARGAKOL-U-5”中加入利多卡因没有导致任何显著的结果改善，这证明了当使用组合物“ARGAKOL-U-5”时，受试大鼠的快速愈合过程，这可能可以通过在这种情况下的动物中没有可由利多卡因抑制的实质性疼痛感来解释。
此外，本发明人研究了金黄色葡萄球菌的测试菌株对伤口污染的动态。
为了量化1ml生物基质中的细菌数量，使用分区接种方法(“Manual on MedicalMicrobiology.General and Sanitary Microbiology.Book I”，Labinskaya AS编写，Volina E.G.M.:BINOM Publishing,2008,p.1080，以俄语出版；该文件通过引用整体并入本文)。为此，使用标准校准的细菌环(直径2mm，容量0.005ml)收集伤口内容物。将收集的伤口内容物放入1ml的无菌盐水中。然后，使用相同的环在具有简单琼脂的培养皿的分区A上接种测试材料，划出约40条线。然后，对环进行退火，从分区A到分区I、从分区I到分区II、从分区II到分区III进行4次划线接种，在每个步骤之后对环进行退火。将培养皿在37℃下培养18至24小时，然后计数在不同分区中生长的菌落数，并根据引用文献中提供的表确定1ml中的细菌数。
在观察的第3天去除具有“ARGACOL”凝胶的绷带后，上述实验动物中伤口的微生物污染为105 CFU/cm2。在“ARGAKOL-L”和“ARGAKOL-U-3”组合物的情况下，动物中伤口的污染也是105 CFU/cm2，但是在“ARGAKOL-U-5”和“ARGAKOL-LU”组合物的情况下，为104 CFU/cm2。
因此，如所证明的(特别通过与其他研究的组合物相比伤口的微生物污染减少了一个数量级所证明的)，可以得出以5wt％和更高的浓度使用二巯基丙磺酸钠并结合二甲亚砜意外地导致伤口愈合加速的结论。
Claims (22)
1.一种抗菌组合物，包含胶原蛋白水解物、药学上可接受的一种或多种藻酸盐、一种或多种抗菌剂、二巯基丙磺酸钠、二甲亚砜以及药学上可接受的含水载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述二巯基丙磺酸钠的量为约0.1至约10wt％，优选约1至约7wt％，优选约3至约5wt％。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中基于组合物的总重量，所述二甲亚砜的量为约0.05至约5wt％，优选约0.1至约1wt％，优选0.4至约0.6wt％，甚至更优选约0.5wt％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，还包含一种或多种麻醉剂，优选为一种或多种局部麻醉剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述一种或多种麻醉剂是利多卡因、三甲卡因、丁卡因、奴佛卡因或其组合，优选为利多卡因。
6.根据权利要求4-5中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述一种或多种麻醉剂的量为约0.01至约10wt％，优选约0.5至约5wt％，甚至更优选约2至约3wt％。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，还包含药学上可接受的载体，优选为含水载体。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是次氯酸钠的水溶液。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种抗菌剂选自羟基喹啉衍生物、季铵化合物、银基抗菌剂、双胍类、双酚类、对羟基苯甲酸酯、醇类、氯化合物、碘化合物及其组合。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述一种或多种抗菌剂选自2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物、苯扎氯铵、米拉米斯停、poviargol、氯己定、三氯生、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、甘油、次氯酸钠、聚维酮碘及其组合。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述一种或多种抗菌剂的量为约0.01至约20wt％，优选约0.1至约10wt％，甚至更优选约0.5至约5wt％。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和甘油的组合用作一种或多种抗菌剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中：
-基于所述组合物的总重量，2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物的量为约0.1至约10wt％，优选约0.5至约5wt％，甚至更优选约1.5至约2wt％；
-基于所述组合物的总重量，poviargol的量为约0.1至约10wt％，优选约0.5至约5wt％，甚至更优选约1.5至约2wt％；
-基于所述组合物的总重量，苯扎氯铵的量为约0.01至约2wt％，优选0.05至约0.5wt％，甚至更优选约0.1至约0.3wt％；
-基于所述组合物的总重量，甘油的量为约0.1至约15wt％，优选约1至约8wt％，甚至更优选约2至约3wt％；
-基于所述组合物的总重量，对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.001至约2wt％，优选约0.01至约1wt％，甚至更优选约0.05至约0.2wt％；和
-基于所述组合物的总重量，对羟基苯甲酸丙酯的量为约0.001至约2wt％，优选约0.01至约1wt％，甚至更优选约0.05至约0.1wt％。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中基于组合物的总重量，胶原蛋白水解物的量为约40至约80wt％，优选约50至约80wt％，甚至更优选约50至约60wt％。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种藻酸盐是藻酸的钠盐、钾盐、钙盐或其组合，优选为藻酸钠。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述一种或多种藻酸盐的存在量为约1至约10wt％，优选约2至约7wt％，甚至更优选约4至约5wt％。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的组合物，还包含选自包含药剂、润湿剂、表面活性剂、粘度调节剂、稳定剂、促进组织再生和生长的物质、细胞因子、维生素K、纤维蛋白原、凝血酶、因子VII、因子VIII、着色剂和调味剂的组的辅助成分。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述辅助成分在所述组合物中的存在量为20wt％或更少，优选10wt％或更少，或2wt％或更少。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物，其用于伤口处理。
20.根据1-19中任一项所述的组合物作为伤口处理剂的用途。
21.一种使用根据权利要求1-19中任一项所述的抗菌组合物的伤口处理的方法，其中包括将所述组合物施用于伤口表面。
22.根据权利要求21所述的方法，其中使用无菌纱布敷料将所述组合物进一步固定在所述伤口表面上。
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