CN102258455A - 一种甾体激素类涂膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含甾体激素类药物的涂膜剂,包括1重量份甾体激素类药物,1-50重量份成膜材料,0.5-10重量份增塑剂,0.5-10重量份生物粘附材料,1-50体积份透皮促进剂。本发明的制剂能提高甾体激素类药物透过皮肤递送到体内效率,能改善对皮肤刺激性,耐受性好。本发明还涉及该涂膜剂的制备方法,其工艺简单、操作方便、耗能少。
Description
(1)技术领域
本发明涉及药物制剂领域,本发明特别涉及含有甾体激素类药物的涂膜剂及其制备方法。
(2)背景技术
甾体激素在维持生命,调节性机能,对机体发展、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。当体内甾体激素水平低下或缺乏时,会产生非常痛苦的症候群,丧失生殖力,严重的甚至危及生命。例如有研究表明男性性机能减退或者绝经后女性性心理障碍(HSDD)的原因之一是由于雄激素的缺乏。甾体激素常用于激素替代疗法或者是补充体内激素水平的不足。而多数天然的甾体激素,如睾酮,在胃肠道中几乎不被吸收,口服无效或效果很差;肌肉注射的方式会在注射部位产生疼痛和肿块;如果通过皮下埋植的方式需经过外科手术,使其应用受到限制。因此透皮制剂成为一种较好。
而在透皮制剂中,如喷雾剂、溶液剂、洗剂、膏剂、膜剂、凝胶剂等,都存在一定的缺点:即有可能会在患者摩擦时引起药物损失,容易污染患者的衣物,或者污染接触人群,在清理时也不容易;贴剂由于透气性差有可能会引起过敏甚至溃疡等不良反应;制备过程繁琐,对制剂设备要求较高,如真空搅拌机或涂布机等。
关于涂膜剂的应用,多涉及体表防护或抗菌消炎领域,未见用于甾体激素药物透皮制剂的报道。原因在于:首先,要筛选出能与主要活性成分——甾体激素药物配伍良好的基质(成膜材料等)有相当难度,如出现该类药物析出严重或膜性质差等问题;其次,制剂成分带来的透气性不好或刺激性,使其耐受性较差,而调节成分又可能导致黏贴性及药效降低。
(3)发明内容
本发明旨在开发出一种新颖的甾体激素药物的透皮涂膜剂。
本发明的再一个目的是提供所述涂膜剂的制备方法。
经过大量的实验研究,本发明人筛选出PVA、CMC-Na的组合体现出较好的游离膜性质,同时发现加入一定比例的生物粘附剂可以很好地增加游离膜与皮肤的生物粘附性,使游离膜更好地粘附于皮肤。而且在筛选促透剂时,本发明人不仅对单一促透剂进行了浓度及种类上的筛选,还在单一促透剂的基础上进行了二元促透剂组合的筛选,提高了透皮效率从而可提高药效的同时,降低药物和相关辅料用量。
本发明的目的通过下列构思来实现:
一种含甾体激素类药物的涂膜剂,包括:相对于100重量份的涂膜剂来说,
甾体激素类药物 1重量份
成膜材料 1-50重量份
增塑剂 0.5-10重量份
生物粘附材料 0.5-10重量份
透皮促进剂 1-50体积份
优选的是,相对于100重量份的涂膜剂来说,甾体激素类药物的用量为1重量份,成膜材料的用量为2-25重量份,增塑剂的用量为1-5重量份,生物粘附材料的用量为1-4重量份,透皮促进剂的用量为2-20体积份。
在一个实施例方案中,本发明的甾体激素类药物涂膜剂还包含有机溶剂。
本发明的另一方面提供所述甾体激素类药物涂膜剂的制备方法,包括
(1)将1-50重量份,优选的是2-25重量份成膜材料加水溶胀,任选地,根据成膜材料的性质对被溶胀的物质进行水浴加热溶解,得到物质A;
(2)将0.5-10重量份,优选的是1-4重量份生物粘附剂加入有机溶剂中溶解,制成凝胶B;
(3)分别将0.5-10重量份,优选的是1-5份增塑剂及步骤(2)中所得到的凝胶B加入步骤(1)中得到的物质A,形成胶体C;
(4)取1重量份的甾体激素类药物加入有机溶剂中溶解,再加入1-50体积份,优选的是2-20体积份透皮促进剂,得到物质D;
将步骤(4)中得到的物质D缓慢加入步骤(3)中得到的胶体C,混合均匀,得到所述的涂膜剂。
在一个实施方案中,所述的步骤(2)包括将所述的生物粘附剂加入诸如乙醇、丙二醇的醇类溶剂中溶解,放置过夜,制成凝胶B。
所述的甾体激素类药物选自(但不限于):睾酮、甲睾酮、雄甾烯二酮、肾上腺酮、脱氢表雄酮、羟甲烯龙、氟羟甲基睾丸素、美雄酮、睾内酯、17α-甲诺酮、乙诺酮、二氢睾酮、炔睾醇、羟甲烯龙、雄甾酮、诺龙、司坦唑醇、乙雌稀醇、氧雄龙、7α,17-二甲睾酮、甲二氢睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、苯乙酸睾酮、庚酸睾酮、醋酸睾酮、癸酸睾酮、异癸酸睾酮、孕二烯酮、孕烯醇酮、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸钠、炔雌醇、尼尔雌醇、己烯雌酚其异构物和衍生物、或其组合。
所述的成膜材料选自:聚乙烯醇、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K30)、海藻酸钠、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)或其混合物。
所述的聚乙烯醇选自PVA04-86、PVA04-88、PVA17-88、PVA05-88、PVA124。
所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇-400(PEG-400)或其混合物。
所述的所述的生物粘附材料选自聚丙烯酸、果胶、外源凝集素、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K30)、海藻酸钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、共聚维酮(例如PLASDONE S-630)、卡波姆(Carbopol)、聚卡波菲或其混合物;所述的生物粘附材料优选的是卡波姆、聚卡波菲、羧甲基纤维素钠、外源凝集素;所述的卡波姆的型号最好为910、934、940、974、1324或其混合物;所述的外源凝集素选自麦胚凝集素、番茄凝集素、荆豆异凝集素、马铃薯凝集素、舌根凝集素、花生凝集素、扁豆凝集素等物质。
所述的透皮促进剂可为该技术领域公知的透皮促进剂,选自,但不限于,(1)有机溶剂类:例如乙醇、丙二醇、二甲亚砜或其混合物;(2)有机酸、脂肪醇、脂肪酯:油酸、月桂醇、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物;(3)氮酮或其同系物;(4)阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂,例如卵磷脂等;(5)角质保湿和软化剂:例如,尿素、吡咯酮类或其混合物;(6)萜烯类:薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑或其混合物;(7)新型透皮促进剂:例如(聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯)、Gelucire44/14(聚乙二醇月桂酸甘油酯)、Transcutol P(乙二醇单乙基醚)或其混合物。
所述的有机溶剂选自乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮或其混合物,特别优选乙醇。
本文中使用的术语“重量份”表示:相对于100重量份(或100克)组合物总量来说,各组分在其中所占的重量份数(或克数)。
本文中使用的术语“体积份”表示,相对于100重量份(或100克)组合物总量来说,各组分在其中所占的体积份数(或毫升数)。
本发明的给药系统——甾体激素类药物涂膜剂具有以下优点:制备工艺简单,便于掌握,不用裱背材料,不需要特殊的机械设备,耗能少,成本低;在生产过程中无粉尘飞扬,便于解决车间的劳动保护问题;使用前为透明半固体状,使用时涂在皮肤表面,可快速形成一层透明且柔韧性好的膜,不需要包扎,不易污染衣物,患者容易接受;选用生物粘附性材料,给药后与皮肤贴合紧密,不易脱落;选用生物相容性好的先进辅料,形成的膜轻薄并有一定的通透性,极大减小了皮肤刺激性;优选的透皮促进剂增加了甾体激素药物透过皮肤到达体内的量;同时,薄膜的形成减少了皮肤水分的蒸发,促进了水合作用,使药物透过角质层,逐渐释放药物,更好发挥治疗效果。
(4)附图说明
图1是实施例12中测试生物粘附性辅料初粘力的滚球试验的结果。
图2显示2.5%IPM-2.5%transcutol p、2.5%IPM-1.5%Gelucire 44/14、2.5%IPM-0.5%OA作用下的睾酮累计渗透量(n=3)。
图3显示2.5%IPM-2.5%月桂醇、1.5%Azone-1.5%PG、2.5%IPM-1.5%Azone作用下的睾酮累计渗透量(n=3)。
图4显示2.5%IPM-2.5%transcutol p、2.5%IPM-1.5%Gelucire 44/14、2.5%IPM-0.5%OA、2.5%IPM-2.5%月桂醇、1.5%Azone-1.5%PG、2.5%IPM-1.5%Azone对睾酮的增渗作用(n=3)。
图5-8是给予本发明实施例2的涂膜剂后的肉眼观察结果。
图9-12是给予本发明实施例2的涂膜剂后的组织病理学结果。
图14~17显示了本发明实施例11的剥离试验结果。
图18显示了本发明实施例13测定的抗拉强度和回弹力试验结果。
图19显示了实施例15进行的体外释放试验结果。
(5)具体实施方式
现结合下列具体实施例对本发明作进一步详尽的阐述,但是,下列实施例仅供例举用,它们不构成对本发明保护范围的限制。
实施例1
20g的涂膜剂配方:
睾酮(浙江仙居制药厂) 100mg
PVA 05-88(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 300mg
CMC-Na(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 100mg
甘油(上海化学试剂有限公司) 200mg
月桂醇(国药集团化学试剂有限公司) 1000μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将300mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在上水浴加热溶解,得到物质A。
向100mg CMC-Na中加水溶胀,放置过夜,制成凝胶B。
分别将200mg甘油和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取100mg睾酮加入12.2克乙醇中,搅拌溶解并立即加入1000微升月桂醇,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,合混均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例2
20g的涂膜剂配方:
睾酮(浙江仙居制药厂) 100mg
PVA 17-88(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 360mg
CMC-Na(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 100mg
卡波姆(廊坊聚通化工有限公司) 100mg
甘油(上海化学试剂有限公司) 200mg
Transcutol p(GATTEFOS SE) 600μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将360mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在上水浴加热溶解,得到物质A。
向100mg CMC-Na加水溶胀,放置过夜,制成凝胶B。
向100mg卡波姆加4.8毫升乙醇溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将200mg甘油和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取100mg睾酮加入6.9克乙醇中,搅拌溶解并立即加入600微升Transcutol p,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例3
20g的涂膜剂配方:
睾酮(浙江仙居制药厂) 100mg
PVA 124(日本可乐丽) 400mg
CMC-Na(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 100mg
卡波姆(廊坊聚通化工有限公司) 100mg
丙二醇(国药集团化学试剂有限公司) 150mg
IPM(国药集团化学试剂有限公司) 1600μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将400mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在上水浴加热溶解,得到物质A。
向100mg CMC-Na加水溶胀,放置过夜,制成凝胶B。
向100mg卡波姆加4毫升乙醇溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将150mg丙二醇和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取100mg睾酮加入7.5克乙醇中,搅拌溶解并立即加入1600微升IPM,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例4
20g的涂膜剂配方:
睾酮(浙江仙居制药厂) 100mg
PVA 04-86(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 650mg
PVP K30(美国ISP公司) 200mg
丙二醇(国药集团化学试剂有限公司) 200mg
Azone-PG(国药集团化学试剂有限公司) 400μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将650mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在上水浴加热溶解,得到物质A。
向200mg PVP K30加水溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将200mg丙二醇和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取100mg睾酮加入11克乙醇中,搅拌溶解并立即加入400微升Azone-PG,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例5
20g的涂膜剂配方:
甲睾酮(珠海远程医药化工责任有限公司) 25mg
PVA 124(日本可乐丽) 750mg
PVP K30(美国ISP公司) 75mg
甘油(上海化学试剂有限公司) 100mg
Azone(国药集团化学试剂有限公司) 250μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将750mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在上水浴加热溶解,得到物质A。
向200mg PVP K30加水溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将100mg甘油和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取25mg甲睾酮加入10.5克乙醇中,搅拌溶解并立即加入400微升Azone,缓慢加入透明胶体C中并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例6
20g的涂膜剂配方:
雄甾酮(广州伟伯化工有限公司) 100mg
PVA 17-88(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 600mg
HPMC(陶氏(上海卡乐康包衣有限公司)) 400mg
甘油(上海化学试剂有限公司) 200mg
Gelucire 44/14(GATTEFOSSE) 500μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将600mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在上水浴加热溶解,得到物质A。
向400mg HPMC加水溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将200mg甘油和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取100mg雄甾酮加入11.4克乙醇中,搅拌溶解并立即加入500微升Gelucire 44/14,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例7
20g的涂膜剂配方:
孕二烯酮(北京紫竹药业有限公司) 10mg
PVA 17-88(中国医药(集团)上海化学试) 500mg
S-630(美国ISP公司) 40mg
丙二醇(国药集团化学试剂有限公司) 30mg
OA(国药集团化学试剂有限公司) 150μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将500mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在水浴加热上溶解,得到物质A。
向40mg S-630中加水溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将30mg丙二醇和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取10mg孕二烯酮加入12.5克乙醇中,搅拌溶解并立即加入150微升OA,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例8
20g的涂膜剂配方:
孕二烯酮(北京紫竹药业有限公司) 10mg
PVA 05-88(中国医药(集团)上海化学试) 320mg
CMC-Na(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 20mg
卡波姆(廊坊聚通化工有限公司) 20mg
甘油(上海化学试剂有限公司) 20mg
Transcutol p(GATTEFOSSE) 50μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将320mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在水浴加热上溶解,得到物质A。
向20mg CMC-Na加水溶胀,放置过夜,制成凝胶B。
向20mg卡波姆中加2毫升乙醇溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将20mg甘油和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取10mg孕二烯酮加入13.5克乙醇中,搅拌溶解并立即加入50微升Transcutol p,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例9
20g的涂膜剂配方:
雌二醇(武汉远成共创技术有限公司) 3mg
PVA 124(日本可乐丽) 150mg
PVP K30(美国ISP公司) 10mg
丙二醇(国药集团化学试剂有限公司) 6mg
Azone-PG(国药集团化学试剂有限公司) 15μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将150mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在水浴加热上溶解,得到物质A。
向10mg PVP K30中加水溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将6mg甘油和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取3mg雌二醇加入15.4克乙醇中,搅拌溶解并立即加入15微升Azone-PG,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例10
20g的涂膜剂配方:
丙酸睾酮(武汉鲜保生物技术有限公司) 50mg
PVA 17-88(中国医药(集团)上海化学试剂公司) 1000mg
PLASDONE S-630(美国ISP公司) 100mg
麦胚凝集素(上海博升生物科技有限公司) 100mg
丙二醇(国药集团化学试剂有限公司) 100mg
OA(国药集团化学试剂有限公司) 150μL
乙醇(上海振兴化工一厂) 至20g
将1000mg PVA加水溶胀,放置过夜,然后在水浴加热上溶解,得到物质A。
向100mg PLASDONE S-630和100mg麦胚凝集素混合物中加水溶解,放置过夜,制成凝胶B。
分别将100mg丙二醇和凝胶B加入物质A中,搅拌均匀,得到透明胶体C。
最后称取50mg丙酸睾酮,加入8.5克乙醇中,搅拌溶解并立即加入150微升OA,缓慢加入透明胶体C中,并不断搅拌,混合均匀,得到所需的涂膜剂。
该涂膜剂在5分钟左右可形成一层具有韧性、粘附性好的薄膜。
实施例11
对实施例2得到的游离膜及有无生物粘附剂的游离膜进行剥离强度的测定。试验中,采用的是探头剥离和测力仪支架结合的方法。将涂膜剂涂在干净的酚醛树脂板上,样品的自由端与探头以90°的角度相接,涂膜剂跟着探头以300mm/min的距离移动150mn,记录下剥离所需的力。其中比较稳定的拉力数值被作为剥离强度的最终值。结果表明实施例2的游离膜其荷重约为0.6(附图14);附图15表明PVA、甘油形成的游离膜所需的荷重为0.5;附图16表明PVA、CMC-Na、甘油形成的游离膜所需的荷重为0.65;附图17表明PVA、CMC-Na、甘油及卡波姆形成的游离膜所需的荷重为1.2。随着在PVA、甘油中逐渐增加CMC-Na、卡波姆,游离膜所用的剥离力越来越大。
实施例12
生物粘附材料初黏力的考察
采用滚球试验(Rolling Ball Tack Test)对生物粘附材料初黏力进行考察:选择直径为0.79cm不锈钢球,从倾斜角为21.5°的斜面板上把钢球滚下,钢球经过放在水平位置上的各种辅料(辅料的浓度统一为2%,面积为40cm2),量取钢球经过的距离,并以此表示初黏力的大小,钢球经过的距离越长,初黏力越小。
在这些生物粘附材料中,小球滚动的距离大小顺序为:聚乙烯比咯烷酮(PVPK30)>共聚维酮(S-630)>羟丙甲基纤维素(HPMC)>聚乙烯醇(PVA)>羧甲基纤维素钠(CMC-Na)>卡波姆(Carbopol),结果表明卡波姆的黏性最大(表1、图1)。
本发明的涂膜剂均会选择性加入一种或几种上述生物粘附材料,以增加本制剂的生物粘附性,使其给药后粘附性好、不易因接触衣物或摩擦物体而脱落,导致药物损失,疗效降低。
表1
实施例13
对实施例2得到的游离膜通过质构仪测定游离膜的抗拉强度及回弹力等物理特性,测试的游离膜面积为26*50mm2,分别记录下游离膜的拉伸功及回弹功。结果如下表和图18所示:
表2
实施例14
二元促透剂对睾酮经皮渗透的影响
本实施例涉及研究体外透皮扩散实验,它采用改良的单室Franz扩散池,由上下两个杯状磨口玻璃容器组件对合而成,将处理好的大鼠皮肤夹在中间,角质层面向供给室,以不锈钢夹固定。释药孔直径1cm,释药面积为0.785cm2。于供给室中加入混有相关浓度促透剂的TS饱和溶液1mL作为供给液,并在实验中保证TS过饱和状态(即始终保持有固体药物存在)。于接受室中加入新鲜配制的接受介质至满,使真皮一侧与接受液完全接触,接受介质为40%PEG/生理盐水溶液,在使用前进行超声处理并用水浴保温。磁力搅拌速度为200rpm,恒温水浴温度维持在37±0.5℃,分别于1、2、4、6、8、10、12小时定时取样(取样量为全部接受介质),同时立即补充等温等量新鲜接受介质,并排除接受室中气泡。以0.45μm微孔滤膜过滤样品,弃去初滤液,取续滤液进行HPLC测定并计算药物累计渗透量(Q)、经皮渗透速率(稳态经皮速率Js)、滞后时间(lag)、增渗比(ER)。结果表明二元促透剂对睾酮经皮渗透的影响体现了协同作用,可以增加睾酮的经皮渗透量。
色谱条件:
流动相:甲醇-水(65∶35)
流速:1mL/min
进样量:20μL
柱温:40℃
波长:246nm
表4二元促透剂的组合
表5在体外实验中,联合促透剂作用下睾酮的累计渗透量
实施例15
取实施例2制备的涂膜剂,借鉴《中华人民共和国药典》(2005版)规定的释放度测定第三法(浆碟法)并结合该涂膜剂的实际情况,将所述的涂膜剂放入透析袋置于溶出杯中,将其固定于浆的周围,搅拌桨的位置离杯底15mm处。加入40%PEG 400/生理盐水250mL为释放介质,温度维持在37℃,转速为100rpm。分别于0.5、1、2、4、6、8、12、24小时定时取样2.0mL(同时立即补充2.0mL等温新鲜介质),取样位置在介质液面与桨叶上端中间正中,离杯壁距离不小于1cm。样品以0.45μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,续滤液按HPLC法进行测定。结果如下表和图19所示:
表6
实施例16
涂膜剂的皮肤刺激性研究
1.实验目的:观察家兔皮肤接触本专利睾酮涂膜剂后所产生的刺激反应情况
2.实验材料
2.1.供试品:睾酮涂膜剂,批号为20091101。主要成分和制备见本说明书实施例2。
2.3.动物
动物品系:新西兰大白兔。
体重:1.8~2.3kg
性别:雌性,共6只
动物分组:将动物随机分为2组,睾酮涂膜剂组及睾酮对照组,每组3只。
3.剂量:涂膜剂为2.4~2.5g,贴剂为一贴。
4.给药途径:皮肤涂敷、皮肤贴敷。
5.实验方法:
给药前一天以电动剃毛刀除去腹部毛(每侧面积约50cm2),用Na2S脱毛膏处理皮肤,清水洗净,并涂上一层甘油,饲养待用。24h后,将涂膜剂涂抹于皮肤,贴剂贴于皮肤,面积为40cm2。观察睾酮涂膜剂组及睾酮贴剂对照组24小时后与接触制剂的皮肤有无红斑和水肿等情况。同时在移除涂膜剂及贴剂后,处死动物,分别取下列皮肤:市售贴剂中央的药物储库部分接触的皮肤、市售贴剂粘贴材料接触的皮肤、空白健康皮肤、涂膜剂给药皮肤,用生理盐水反复冲洗,以滤纸吸干水分。福尔马林固定,石蜡理切片,HE染色,在光镜下观察皮肤的组织病理学,并拍摄照片。
6.观察指标:
6.1.局部刺激反应:肉眼观察皮肤红肿和水肿情况。
6.2.病理切片。
7.结果评价
7.1.皮肤局部刺激反应
表7家兔皮肤刺激性实验结果
“-”表示没有,“+”表示轻微,“++”表示中度,“±”表示好转。
7.2病理切片结果
表8皮肤组织病理学结果
注:病变的程度表示如下:“-”正常;“±”微小;“+”Mild;“++”中等;“+++”明显;“++++”严重
结论:
涂膜剂组给药后,基本对皮肤无影响,肉眼观察和组织病理学结果(图5~8和图9~12)均显示其皮肤刺激性非常小;而市售贴剂给药后,给药部位皮肤红肿甚至有水肿和溃疡现象,病理学切片显示给药部位皮肤脱落角质及炎症细胞组成的痂皮严重,贴剂带来了明显的影响。由此可见,本专利涂膜剂在睾酮透皮制剂的皮肤刺激性方面有了较大改善,相比市售制剂减小了副作用、具有更好的耐受性。
实施例17
涂膜剂家兔体内的药物动力学研究
1.实验目的:观察涂膜剂在家兔体内的透过效率。
2.实验材料
2.1供试品:睾酮涂膜剂,批号为20091029。主要成分和制备见实施例2。
2.3动物
动物品系:新西兰大白兔。
体重:1.8~2.3kg
性别:雌性,共14只
动物分组:将动物随机分为2组,睾酮涂膜剂组及睾酮对照组,每组7只。
3.剂量:涂膜剂为2.4~2.5g,贴剂为一贴。
4.给药途径:皮肤涂敷、皮肤贴敷。
5.实验方法
给药前一天以电动剃毛刀除去腹部毛,用Na2S脱毛膏处理皮肤,清水洗净,并涂上一层甘油,饲养待用。将家兔随机分为2组,每组7只,分别给予以下制剂:(1)市售贴剂:参比制剂组——贴于皮肤;(2)涂膜剂组——涂抹于皮肤,面积为40cm2。
分别于给药前后及给药后0、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时家兔耳缘静脉定时采血1.5mL,室温静置3小时后,3500rpm离心10分钟,取血清置-80℃冰箱冷冻保存备用。样品的测定按照试剂盒说明书进行操作。
6.结果
涂膜剂、贴剂的血药浓度-时间(C-t)曲线见图13,药动学参数见表9。
结果表明:参比制剂组的Cmax为79951.70ng/mL,比涂膜剂组的225092.38ng/m小,透过效率较涂膜剂组低。
在同剂量的情况下,参比制剂和涂膜剂组的AUC值(表10)大小顺序为涂膜剂组(3%Trans)>贴剂组,涂膜剂组是贴剂组的1.85倍。
7.结论
药物在家兔体内药物动力学表明,涂膜剂组AUC值是贴剂组的1.85倍,表明涂膜剂组的透过效率比贴剂组高。
表9
表10
由此可见,本发明将甾体激素类药物与生物相容性好的成膜材料和增塑剂、生物粘附材料、透皮促进剂和有机溶剂按照优选比例制备得到涂膜剂,这种新的甾体激素透皮制剂能在涂敷到皮肤上后迅速干燥形成均匀的无色透明的隐形膜,载药膜不污染衣物,改善了皮肤粘附性、不易脱落损失;本发明的制剂能提高甾体激素类药物透过皮肤递送到体内效率,药物透过量比市售制剂透皮效率高达1倍左右;给药后改善皮肤刺激性,耐受性好。
本发明还涉及甾体激素类涂膜剂的制备方法,其工艺简单、操作方便、耗能少。
Claims (10)
1.一种含甾体激素类药物的涂膜剂,包括:相对于100重量份的涂膜剂来说,
甾体激素类药物 1重量份
成膜材料 1-50重量份
增塑剂 0.5-10重量份
生物粘附材料 0.5-10重量份
透皮促进剂 1-50体积份。
2.根据权利要求1所述的含甾体激素类药物的涂膜剂,其中,相对于100重量份的涂膜剂来说,所述的成膜材料的用量为2-25重量份,增塑剂的用量为1-5重量份,生物粘附材料的用量为1-4重量份,透皮促进剂的用量为2-20体积份。
3.根据权利要求1或2所述的甾体激素类药物涂膜剂,它还包含有机溶剂,其中,所述的有机溶剂优选地选自乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮或其混合物,特别优选乙醇。
4.根据权利要求1或2所述的甾体激素类药物涂膜剂,其中所述的甾体激素类药物选自睾酮、甲睾酮、雄甾烯二酮、肾上腺酮、脱氢表雄酮、羟甲烯龙、氟羟甲基睾丸素、美雄酮、睾内酯、17α-甲诺酮、乙诺酮、二氢睾酮、炔睾醇、羟甲烯龙、雄甾酮、诺龙、司坦唑醇、乙雌稀醇、氧雄龙、7α,17-二甲睾酮、甲二氢睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、苯乙酸睾酮、庚酸睾酮、醋酸睾酮、癸酸睾酮、异癸酸睾酮、孕二烯酮、孕烯醇酮、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸钠、炔雌醇、尼尔雌醇、己烯雌酚或其异构物或其衍生物、或所述药物的组合。
5.根据权利要求1或2所述的甾体激素类药物涂膜剂,其中所述的成膜材料选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚乙烯醇缩丁醛或其混合物;
所述的聚乙烯醇优选地选自PVA04-86、PVA04-88、PVA17-88、PVA05-88、PVA124。
6.根据权利要求1或2所述的甾体激素类药物涂膜剂,其中所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇-400或其混合物。
7.根据权利要求1或2所述的甾体激素类药物涂膜剂,其中,所述的生物粘附材料选自聚丙烯酸、果胶、外源凝集素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、共聚维酮、卡波姆、聚卡波菲或其混合物;所述的生物粘附材料优选的是卡波姆、聚卡波菲、羧甲基纤维素钠、外源凝集素;所述的卡波姆的型号最好为910、934、940、974、1324或其混合物;优选的是,所述的外源凝集素选自麦胚凝集素、番茄凝集素、荆豆异凝集素、马铃薯凝集素、舌根凝集素、花生凝集素、扁豆凝集素。
8.根据权利要求1或2所述的甾体激素类药物涂膜剂,其中,所述的透皮促进剂选自(1)有机溶剂类:例如乙醇、丙二醇、二甲亚砜或其混合物;(2)有机酸、脂肪醇、脂肪酯:油酸、月桂醇、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物;(3)氮酮或其同系物;(4)阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂,例如卵磷脂等;(5)角质保湿和软化剂:例如,尿素、吡咯酮类或其混合物;(6)萜烯类:薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑或其混合物;(7)新型透皮促进剂:例如聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、乙二醇单乙基醚或其混合物。
9.如权利要求1-8任一所述的甾体激素类药物涂膜剂的制备方法,包括
(1)将所述的成膜材料加水溶胀,得到物质A;
(2)将所述的生物粘附剂加入有机溶剂中溶解,制成凝胶B;
(3)分别将增塑剂及步骤(2)中所得到的凝胶B加入步骤(1)中得到的物质A,形成胶体C;
(4)取1重量份的甾体激素类药物加入有机溶剂中溶解,再加入透皮促进剂,得到物质D;
将步骤(4)中得到的物质D缓慢加入步骤(3)中得到的胶体C,混合均匀,得到所述的涂膜剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其中,所述的步骤(2)包括将所述的生物粘附剂加入诸如乙醇、丙二醇的醇类溶剂中溶解,放置过夜,制成凝胶B。
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