KR100505171B1 - 스테로이드안정성을개선하기위한약물수송조성물 - Google Patents

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Abstract

3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드 약물의 경피 수송용 안정화된 패취 장치에 대해 상술하고 있는데 이때, 패취는 산 기능기가 없는 담체와 스테로이드 약물의 효과량으로 구성된다. 장치에는 침투 증강제 또는 부형제로써 접착증을 추가로 포함하고 이와 같은 접착층에는 산 기능기를 포함하지 않는다. 장치는 매트릭스 패취 또는 액체 저장기 패취인데 매트릭스 패취의 경우에는 담체는 스테로이드 약물이 초기에 혼합되는 생체 적응성이 있는 고분자 접착층이다. 접착층은 적절하게는 아크릴성 고분자 또는 공고분자이다. 액체 저장기 패취에서는 담체는 희석제 또는 농후제를 포함하는 조절된 점성 조성물이다. 적절한 스테로이드 약물에는 특정 코르티코스테로이드와 황체호르몬과 안드로겐과 같은 성 호르몬을 포함한다. 이와 같은 스테로이드 약물을 저장시에 안정화시키는 방법에 대해 상술하고 있다.

Description

스테로이드의 안정성을 개선하기 위한 약물 수송 조성물
본 발명은 스테로이드의 A-고리에 있는 3-케토-4-en-기능기를 가지는 스테로이드 약물을 안정화시키기 위한 약물 수송 조성물에 관계한다. 좀 더 구체적으로는, 본 발명은 경피 약물 수송 장치에서 약물을 저장하는 동안에 스테로이드 약물을 안정화시키는 방법과 이와 같은 약물을 경피로 수송하는 안정화된 패치 장치에 관계한다.
3-케토-4-en 기능기를 가지는 스테로이드에는 특정 성 호르몬과 특정 부심피질 호르몬(코르티코스테로이드)을 포함한다. 코르티코스테로이드는 다양한 그리고 상당수의 생리학적인 기능과 약리학적인 효과를 가진다. 이들은 탄수화물, 단백질, 지방 및 퓨린 대사에 영향을 끼치며, 전해질과 물의 균형에도 영향을 끼치고; 그리고 골 근육, 신경계 및 다른 기관 및 조직에도 영향을 끼친다. 치료요법적으로, 코르티코스테로이드는 호르몬 부족, 염증 및 다른 질환을 치료하는데 이용되고 반면에, 성호르몬은 피임과 호르몬 부족 및 다른 질환을 치료하는데 널리 이용된다.
프로게스테론은 난소에 의해 주로 황체로부터, 생리주기중 제 2 중기 동안에 분비되는 것이다. 생리주기 말기에 황체로부터 프로게스테론의 돌연 감소는 월경의 개시에 주요 결정인자가 된다. 과정의 홍체상 동안에 프로게스테론에의해 야기되는 자궁 내막의 일련의 변화로 인하여 자궁내막의 분비를 유도한다는 것은 공지된 것이다. 프로게스테론은 또한 자궁경내막 선에도 영향을 끼친다. 또한, 사람 질 상피의 에스트로겐-유도된 성숙은 프로게스테론의 작용에 의해 임신 조건 쪽으로 변형되고, 프로게스테론에의해 배란 분비와 연관된 신체온도가 상승하게 된다. 임신동안에 태반이 발생되어 프로게스테론의 분비가 시작되고, 상당량의 프로게스테론이 분만때 까지 분비된다. 임신동안에, 과정의 황체 상 동안에 약간 에스트로겐과 함께 작용하는 프로게스테론은 유선의 소포증식을 일으킨다. 임신말기에는, 선의 혈관계와 분비로 채워진 소포가 상당히 증가하고 분만에 의해 에스트로겐과 프로게스테론이 철수된 후에는 유즙분비가 시작된다.
황체호르몬(프로제스틴)은 자궁내막에 에스트로겐의 증식효과에 반작용하기 위해 폐경기이후에 호르몬 대체 요법에 치료요법적으로 이용되고, 기능성 자궁 출혈, 월경불순, 월경전 긴장, 자국내막증 및 습관적 유산 등에 이용된다. 황체호르몬은 난소기능을 평가하는데 진단목적으로 이용된다. 또한 피임용으로 사용된다. 황체호르몬은 경구용 약형 또는 주사용으로 조제되나 액체 저장기 또는 매트릭스 패취에의해 경피 수송 방식도 본 기술 분야에 공지되어 있다. 그러나 저장 시에 이와 같은 약물의 안정성이 상당히 문제가 되는데 이는 하기에서 상술하고자 한다.
테스토스테론은 고환, 난소 및 부신피질의 조절 하에 통상적으로 합성된다. 테스토스테론의 정상적인 기능은 성인 남성으로 신체를 변화시키는 청춘기의 모든 이에게 가장 두드러진 변화가 된다. 안드로겐은 남성의 공격적이고 성적인 거동의 원인이 되는 것으로 간주한다. 테스토스테론의 혈청수준의 변화는 생리 주기동안에 여성에서도 관찰할 수 있다. 난소와 부신피질에 의해 분비되는 안드로겐은 여성에게는 생리학적으로 상당히 중요하다. 임상적으로, 테스토스테론을 이용하여 남성의 성 기능 부진을 치료하고 남성 및 여성에게서 동화를 촉진시킨다.
피부 또는 점막과 같은 경피를 통하여 약물을 수송하는 경우에 다른 경로를 통한 수송보다는 상당한 장점을 제공한다. 주로, 경피 약물 수송은 약물을 투여하는데 있어 편리하고, 편안하고 비-침투성을 가진다. 경구 투여와 연관된 흡수와 대사의 가변 속도를 피해야하는데 이는 위장 자극 등과 같은 다른 고유의 불편함 등이 있다. 경피 약물 수송은 임의 특정 약물의 혈액 농도는 상당 정도로 조절하는 것이 가능하다. 이와 같은 장점은 환자의 적응성을 개선시키고 약물의 안정성과 효과를 개선시킨다.
피부는 구조적으로 복잡하고 상대적으로 두꺼운 막이다. 환경으로부터 이동하여 고유 피부를 통하여 또는 이로 이동하는 분자는 우선 각질층과 이의 표면에 있는 임의 물질을 침투해야 한다. 이와 같은 피부는 눈에 보이는 표피, 유두 피부, 혈액 또는 임파 채널의 모세관 벽을 침투해야 한다. 흡수되기 위해서는 이들 분자들은 각 조직을 침투하기 위해 여러 상이한 저항을 극복해야 한다. 따라서, 피부 막을 관통하는 것은 상당히 복잡한 현상이 된다. 그러나, 국소 조성물 또는 경피로 수송된 약물을 흡수하기 위해 주요 장벽이 되는 것이 피부각질층이다. 최근에는 약물 수송부위로 점막을 이용하는데 관심이 집중되는데 그 이유는 침투를 방해하는 각질층이 부족하기 때문이다.
약물의 경피 수송을 위한 장치는 액체 저장기 패취 또는 매트릭스 패취 범주로 나눌 수 있다. 액체 저장기 패취에서, 약물은 저장기에서 액체로 저장되어 피부로 확산된다. 패취에는 약물의 방출 속도를 조절할 수 있는 속도-조절 막을 포함하는 경계 층을 포함한다. 매트릭스 패취에서는 약물을 저장하고 방출 속도를 조절하고, 피부에 흡착하는 하나 이상의 층으로 만들어진 고분자 패취에 약물이 저장된다. 액체 저장기 패취는 약물과 고분자 물질의 불편함과 같은 문제가 적기 때문에 개발이 용이하다. 그러나, 매트릭스 패취는 액체 저장기 패취보다도 제조에 용이하고 더 편리하고 떼어내는데에도 용이하다.
성호르몬의 수송을 위한 액체 저장기 패취는 본 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, Gerstel et al., 미국 특허 3,964,482에서는 약물을 저장하는 저장기와 다수의 돌기부로 구성된 약물을 피하로 수송하기 위한 약물 수송 장치에 대해 상술하고 있는데 이때, 돌기부는 저장기로 이어져 저장기로부터 약물을 피하 투여하기 위해 피부 각질층을 침투시키는데 적합하다. 스테로이드의 투여를 위한 매트릭스 패취도 본 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, Chiang et al., 미국 특허 5,252,334에서는 아크릴레이트 접착층, 스테로이드, 그리고 선택적으로 침투 증강제 및 수용성 고분자를 포함하는 접착성 매트릭스 패취를 이용하여 스테로이드 적절하게는 에스트라디올의 경피 수송에 대해 상술하고 있다. Blank, 미국 특허 5,232,703에서는 피부를 통하여 에스트라디올을 수송하기 위한 교차결합안된 비닐피롤리돈 공고분자 매트릭스에 대해 상술하고 있다. Sinnreich et al.,의 미국 특허 5,079,008에서는 유칼립톨(eucalyptol)과 N-메틸-2-피롤리돈 침투 증장제가 복합된 폴리이소부틸렌 매트릭스에 대해 상술하고 있다. Chien, 의 미국 특허 5,023,084에서는 생식력을 조절하기 위한 경피 황체호르몬/에스트로겐 매트릭스 패취에 대해 상술하고 있는데 이때, 황체호르몬과 에스트로겐은 고분자 접착 층에 분산되어 있다. 본 기술 분야에서 인지되지 않은 것은 많은 성호르몬과 코르티코스테로이드를 포함하는 3-케토-4-en 기능기를 가지는 스테로이드는 접착층, 침투 증강제, 부형제 및 패취의 다른 성분 등에 포함된 산 기능기 존재 하에서는 불안정하고 이와 같은 불안정성은 산 기능기를 포함하는 약형에 저장시에 이와 같은 스테로이드의 양을 상당히 감소시킨다.
전술한 것에 기초하여, 스테로이드를 포함하는 약물 조성물, 특히 스테로이드를 포함하는 매트릭스 및 액체 저장기 패취를 제공함으로써 본 기술에 상당한 진보를 제공하는데 이때, 저장 시에 약물의 안정성 문제가 상당히 감소된다는 것을 인자할 것이다.
발명의 목적 및 요약
본 발명의 목적은 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드성 약물 조성물을 제공하여 저장 시에 안정성을 제공한다.
본 발명의 목적은 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드가 저장 시에 안정한 경피 수송용 약형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드 약물 수송을 위한 액체 저장기 약형과 경피 매트릭스를 이용하는 방법과 이를 만드는 방법을 제공하는데 이때, 스테로이드는 약형에 저장시에 안정하다.
3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드 약물의 경피 수송용 안정화된 패취 장치를 제공하여 본 발명의 이와 같은 목적 및 다른 목적을 이룰 수 있는데 이때 스테로이드와 담체로 구성되는 스테로이드성 약물은 장치를 상당기간 저장 시에도 안정하고, 담체는 산 기능기가 없고 저장 시에 산 기능기를 형성하지 않는다. 적절하게는 스테로이드 약물은 성호르몬, 코르티코스테로이드 및 이의 혼합물에서 선택된다. 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드 약물은 특정 에스트로겐(에스트라디올과 같은), 황체호르몬, 안드로겐 및 코르티코스테로이드와 같은 기능기가 부족한 스테로이드와 혼합될 수 있다. 안정화된 패취 장치는 매트릭스 패취 또는 액체 저장기 패취가 될 수 있다. 매트릭스 패취에서, 담체는 스테로이드성 약물이 처음 혼합되는 생체적응성이 있는 고분자 접착 층으로 구성되는데, 이때 약물은 접착 층에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 적절한 고분자 접착 층은 아크릴성 고분자 또는 공고분자로 구성된 집단에서 선택될 수 있다. 액체 저장기 패취에서, 담체는 스테로이드성 약물이 처음에 혼합되는 제어된-점성 조성물로 구성된다. 담체는 또한 이와 같은 첨가제에 산 기능기가 없는 한 침투 증강제 또는 부형제와 같은 첨가제로 구성될 수 있다.
이와 같은 스테로이드성 약물을 포함하는 경치 약물 수송 패취 장치에 저장하는 동안에 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드성 약물을 안정화시키는 방법은 효과 량의 담체와 스테로이드 약물의 효과 량을 우선 혼합시키고, 이때 담체는 산 기능기가 없거나 또는 저장시에 산 기능기를 형성하지 않으며, 혼합된 스테로이드 약물과 담체를 경피 약물 수송 패취 장치 내로 결합시키는 단계로 구성된다.
도 1은 본 발명에 따른 매트릭스 패취 장치의 구체예의 부분적인 다면을 나타낸다.
도 2에서는 A-겔형성제는 없음; B-1.5% 하이드록시프로필 셀룰로오즈; C-1.5% 교차 결합된 폴리아크릴산을 포함하는 액체조성물에 저장 후에 이의 분해 생성물 및 NEA의 HPLC 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3에서는 A-DuroTak80-1196을 81%(w/w), NEA 4%(w/w), 소르비탄 모노올레이트 15%(w/w); B- TSR 81%(w/w), NEA 4%(w/w), 소르비탄 모노올에리트 15%(w/w); C- GELVA 737, 81%(w/w), NEA 4%(w/w), 소르비탄 모노올레이트 15%(w/w);을 포함하는 매트릭스 조성물에 114주간 실온에서 저장 후에 이의 분해 생성물 및 NEA의 HPLC 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명의 안정화된 스테로이드를 포함하는 패취 장치와 이와 같은 패취 장치를 저장하는 동안에 스테로이드 약물을 안정화시키는 방법을 상술하기 전에 본 발명은 여기에서 상술하고 있는 특정 공정 단계와 물질에 국한시키는 것이 아니라 이와 같은 공정 단계와 물질은 다소 다양하게 변화될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 여기에서 이용되는 용어는 본 발명의 구체예를 설명하기 위한 목적으로 이용되며 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 한정시킨다.
본 명세서와 특허청구범위에서 사용된 "a", "an", "the"는 다른 말이 없는 한 보수의 의미도 포함한다. 따라서, 실시예에서 "스테로이드 약물"을 포함하는 접착 층이란 하나이상의 접착 층을 말하고 "침투 증강제"란 하나 이상의 침투 증강제의 혼합물을 말한다.
본 발명의 명세서와 특허청구범위에서, 다음의 용어는 하기의 정의에 따란 이용된다.
여기에서 사용하는 것과 같이, "증강", "침투 증강" 또는 "보급 증강" 이란 막을 통하여 약물이 침투하는 속도를 증가시키기 위해, 약물에 대한 생물학적 막(예를 들면, 피부 또는 점막)의 침투성을 증가시키는 것을 말한다. "침투 증강제", "증강제", "보급 증강제"란 이와 같은 침투 증강을 이룰 수 있는 물질을 의미한다.
여기에서 사용하는 것과 같이, "경피", "피하" 수송은 피부 또는 점막 조직을 통하여 약물을 수송한다는 것을 의미한다. 여기에서 "경피", "경점막" 은 다른 말이 없는 한 호환성 있게 이용된다. 유사하게, "피부", 피하", "상피" 또는 "점막 "은 특별한 다른 말이 없는 한 호환성을 가진다.
여기에서 사용하는 것과 같이, '스테로이드성 약물'은 이의 A 고리에 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드를 말한다. 이와 같은 스테로이드 약물에는 황체호르몬과 안드로겐 및 특정 코르티코스테로이드를 포함하는 특정 성 호르몬을 포함한다. 이와 같은 황체호르몬에는 프로게스테론, 이티스테론(17α-에티닐-19-노르테스토스테론), 노레틴드론 아세테이트(17α-에티닐-19-노르테스토스테론 아세테이트), 디드로게이테론(9β, 10α-프레그나-4,6-디엔-3,20-디온),디메티스테론(6α-메틸-17α-[1-프로피닐]-테스토스테론), 클로라메디논 아세테이트(6-클로로-6-데하이드로-17α-아세토옥시프로게스테론), 노르게스트렐(13β-에틸-17α-에티닐-17β-하이드로겐-4-en-3-one), 그리고 이의 에스테르 및 혼합물을 포함한다. 3-케토-4-en 기능기를 가지는 적절한 황체호르몬으로는 노레틴드린 아세테이트(NEA)이다.
여기에서 사용된 것과 같이, "담체" 는 생체 적응성이 있는 고분자 접착 층, 조절된-점성 조성물, 침투-증강제, 부형제, 희석제, 연화제, 가소제, 항-자극제, 불투명체 및 이의 유사체 및 이의 혼합물을 포함하는 경피 패취 장치의 조성 성분물을 의미한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "매트릭스" , "매트릭스 시스템" 또는 "매트릭스 패치"는 생체적응성이 있는 고분자 상, 적절하게는 고압 감응성 접착 층에 용해된 또는 현탁된 초기 혼합된 약물을 의미하는데 이때, 다른 성분을 포함할 수 있고, 또는 증강제가 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 이와 같은 정의는 구체예를 포함하는데 이때, 이와 같은 고분자 상을 고압 감응성 패취에 적층시키거나 접착층과 겹치도록 이용될 수 있다. 매트릭스 패취는 경피 약물 수송 기술 분야에 공지된 것으로 고분자 상의 말단 표면에 적층된 불투성 필름 받침층으로 구성되고 경피에 착용하기 전에 고분자 상의 전단 표면에 라이너를 제거한다. 본 발명에 따른 매트릭스 패취는 받침층 또는 방출 라이너 또는 이와 기능적인 등가체로 구성되고 이와 같은 성분에는 산 기능기가 없어야 한다. 미국 특허 5,122,383에서는 이와 같은 받침층과 방출 라이너에 대해 상술하고 있는데 이는 참고문헌으로 첨부한다. 따라서, 매트릭스 시스템은 고분자 담체에서 약물 조성물의 단위 약량형이고 또한 피부 또는 점막과 같은 피부와 약물 전송 관계에 있는 고분자 층에 약물 조성물을 유지하기 위해 조성된 증강제 및 다른 성분 또는 접착층을 선택적으로 포함할 수 있다.
"액체 저장기 패취"는 조절된-점성 조성물에 약물이 혼합되고 불침투성 받침층 표면을 가지는 폐쇄적인 장치에 포함되고 경피에 적용할 수 있는 침투성 막과 접착층의 모양을 가지는 반대면을 가지는 것을 의미한다. 벗겨낼 수 있는 방출 라이너는 사용하기 전에 막과 접착층을 보호한다. 따라서, 저장기 시스템은 조절된 점성 조성물에 있는 약물 조성물과 피부 또는 점막과 같은 피부와 약물 수송 관계가 있는 약물에서 약물의 조성물을 유지시키기 위한 폐쇄적인 장치에 조성된 증강제 또는 다른 성분을 포함하는 단위 약형이 될 수 있다. 적용 시에, 벗겨낼 수 있는 방출 라이너를 제거하고 패취는 피부 면에 부착한다. 증강제/약물 조성물은 겔 또는 연고로부터 막 또는 접착층을 통하여 피부로 확산되는데 증강제는 피부를 통하여 약물의 침투를 증가시킨다. 적절하게는 액체 저장기 패취는 미국 특허 4,829,224 및 4,983,395에서 설명하고 청구하는 바와 같이, 피부 표면에 부착시키기 위한 주변 접착층 링을 가질 수 있다. 이와 같은 특허는 참고문헌으로 첨부한다.
"조절된-점성 조성물" 이란 용매와 같은 다른 선택적인 접착층과 함께 스테로이드 약물 및 증강제는 단일 또는 상-분리된 상태에 포함되는 운반체 또는 담체를 말하는 것으로 이때, 점성은 선택된 점성을 이루기 위해 희석제 또는 농후제를 첨가하여 조절할 수 있다. 조절된 점성 조성물은 용매로 작용할 수 있거나 또는 용매 또는 공용매를 첨가할 수 있다. 이와 같은 조절된-점성 조성물은 물- 또는 유기-계 기초할 수 있고, 적절히 겔화된 또는 농후된 액체 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 환언하면, 이와 같은 조절된 점성-조성물은 스테로이드 약물 및 선택적으로 증강제, 용매 또는 다른 첨가제를 밖으로 확산시키는 것을 허용하는 용액, 현탁액, 유화제, 겔, 연고, 크림, 페스트 또는 다른 유사 상태를 포함하나 이에 국한시키지 않는 것으로 구성된다. 점성을 조절하는데 이용되는 적절한 농후제에는 미네랄 오일, 페트롤리움 젤리, 다양한 수용성 겔형성 물질 및 친수성 고분자 예를 들면, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 폴리피닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 아크릴성 고분자 농후제(예를 들면, AMSCO 6038TM, Unocal), 저분자량 고분자 및 이와 유사물 또는 이의 혼합물 등을 포함한다.
여기에서 사용한 것과 같이, 약물의 "효과량" 은 선택된 효과를 제공하는 약물의 비독성 효과량을 말한다. 침투 증강제의 "효과량" 은 막침투성의 선택된 증가 미에 상응하는 선택된 침투의 깊이, 투여 속도 및 약물의 양을 제공하는 양을 말한다.
스테로이드 약물 예를 들면, 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드는 산 기능기 존재 하에서는 불안정하여 분해되기 쉽다. 이와 같은 현상은 산 기능기가 존재하는 경우마다 조성물, 경구용, 주사용 또는 경피용 조성물에서 발생한다. 따라서, 안정화된 스테로이드성 약물 조성물은 산 기능기가 없는 다른 약물, 담체, 부형제 또는 그 유사체와 같은 성분과 스테로이드성 약물을 복합할 수 있다. "스테로이드 약물"과 혼합 시에 3-케토-4-en 기능기를 포함하지 않는 비-스테로이드성 약물 또는 스테로이드를 포함하는 조성물 또한 본 발명의 범위에 속한다. 이와 같은 혼합물에는 노레틴드론 아세테이트, 노르게스트릴 또는 프로게스테론과 같은 3-케토-4-en 기능기를 가지는 황체호르몬과 복합된 에스트라디올 또는 다른 에스트로겐 또는 테스토스테론와 이의 에스테르와 같은 3-케토-4-en 기능기를 가지는 안드로겐을 포함한다. 본 발명은 안정화된 조성물에 이와 같은 스테로이드 약물의 경피 수송을 위한 것이다.
피부 또는 점막을 통한 약물의 유동은 저항성(확산계수) 또는 구동력(확산 정도)을 변화시켜 증가시킬 수 있다. 유동은 침투 증강제를 이용하여 강화시킬 수 있다. 침투 증강제는 두 가지 주요 범주의 성분으로 구성되는데 예를 들면, 세포-외피 혼란 화합물과 용매를 들 수 있다. 세포-외피 혼합물과 용매를 포함하는 이중 화합물은 본 기술 분야에 공지된 것으로 예를 들면 미국 특허 4,863,970에 상술되어 있고 이는 참고문헌으로 첨부되어 있다.
세포-외피 혼란 화합물은 본 기술 분야에 국소 제약물에 이용되는 것으로 공지되어 있다. 이와 같은 화합물은 각질층 세포 외피의 지질 구조를 혼란시켜 피부 침투를 돕는 것으로 간주된다. 이와 같은 화합물의 예로는 1982년 6월 13일에 공고된 유럽 특허 43,738에서 상술하고 있다. 임의 세포 외피 혼란 화합물은 산 기능기를 가지지 않거나 저장 또는 시간에 지남에 따라 산 기능기를 형성하지 않는다면 본 발명의 목적에 유용하다. 적절한 세포 외피 혼란 화합물에는 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 솔비틴 에스테르와 이의 혼합물을 포함한다.
유사하게, 본 발명에 수용 가능한 용매는 산 기능기를 포함하지 않아야 한다. 적절한 용매에는 물; 프로필렌 글리콜과 글리세롤과 같은 디올; 에탄올, 프로판올, 고차 알코올과 같은 모노-알코올; DMSO; 디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세타아미드; 2-피롤리돈; N-(2-하이드록시에틸) 피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-one 및 다른 n-치환된 알킬-아자사이클로알킬-2-ones(아존) 및 이와 유사체 및 이의 혼합물을 포함한다.
이중 시스템에 필수적으로 연합되어야 하는 것은 아니지만, 다른 화학적 증강제에는 DMSO 또는 Herschler의 미국 특허 3,551,554; Herschler의 미국 특허 3,711,606; Cooper 미국 특허 4,557,943에서 상술하는 것과 같이 아존(n-치환된-알킬-아자사이클로알킬-2-one)에서 상술하고 있는 DMSO 수용액을 포함한다.
일부 화학적인 증강 시스템은 독성과 피부 자극과 같은 부작용을 가질 수 있다. 미국 특허 4,855,298에서는 항-자극 효과를 제공할 수 있는 충분한 양의 글리세린과 함께 피부 자극 성징을 가지는 화학적 증강제를 포함하는 조성물에의한 피부 자극을 감소시키는 조성물에 대해 상술하고자 한다. 따라서, 항-자극제는 본 발명의 범위 내에서 약물을 포함하는 조성물에 첨가될 수 있다.
경피 약물 수송 시스템은 "분출 효과"와 같은 단점을 가지는데 이때, 경피 약물 수송 시스템을 피부에 적용할 때 상당량의 약물이 초기에 수송되게 된다. 이와 같은 "분출" 또는 상당양의 수준은 혈장에 수용가능한 약물의 수준에 도달한 후에 갑자기 떨어진다. 따라서, 매우 균일하지 못한 약물의 수송 프로파일을 가진다. 공동 계류중인 출원인 07/897,269에서는 경피 약물 조성물에 글리세린을 첨가하여 이와 같은 문제를 해결하였는데 이는 투여되는 약량을 감소시키지 않고도 약물의 적용기간에 혈류로 균일한 약물의 침투를 유지시키면서 약물의 초기 약량을 효과적으로 감소시킨다. 따라서, 분출 효과와 반작용을 할 수 있는 물질은 본 발명의 범위 내에서 약물/증강제 조성물에 첨가될 수 있다.
도 1을 참고하면, 본 발명에 따른 매트릭스 패취(10)의 구체예를 나타낸다. 장치(10)는 적용 부위에 흡착하는데 적합한 적층된 약물을 포함하는 고분자 층의 형태가 된다. 장치(10)의 개별 층은 실제 약물-불투성 단부 받침층(14), 약물 적하 고분자 층(18)으로 이는 피부 또는 점막에 흡착하도록 되어 있고 실제 약물 불투성 전단부 방출 라이너(22)를 포함한다.
사용할 때에, 단부 받침층(14)는 환경에 직면하는 예를 들면, 피부 또는 점막의 단부에 접하는 패취 측면을 말한다. 받침층(14)의 기능은 환경으로 약물의 손실을 막기 위한 불투성층을 제공하고 패취를 보호하기 위한 것이다. 따라서, 선택된 물질은 약물에 대해 불투성이어야 한다. 유익하게는 받침층은 빛에 노출되어 약물이 분해되는 것을 보호하기 위해 불투명하다. 또한, 받침층(14)은 장치의 다른 층에 결합하고 지지할 수 있으나, 장치(10)를 이용하는 사람의 움직임에 적응할 수 있어야 한다. 변형이 되었건 아니건 간에 사용되는 물질은 금속 호일, 금속화된 폴리호일, 복합 호일 또는 폴리테트라플로로에틸렌("TEFLONR")-형 물질 또는 이의 등가체로 구성된 필름, 폴리에테르 블록 아미드 공고분자(예로써, " PEBAX" 공고분자), "PELLATHANE" 또는 "ESTANE" 고분자와 같은 폴리우레탄, 염화 폴리비닐리덴(SaranR), 나일론, 실리콘 탄성체, 고무계 폴리이소부틸렌, 스티렌, 스티렌-부타디엔 및 스티렌-이소프렌 공고분자, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 및 경이 약물 수송에 사용되는 다른 물질에서 선택될 수 있다. 매트릭스 장치의 다른 성분과 같이, 받침층으로 선택된 물질에는 산 기능기를 포함하지 않고 시간이 지남에 따라 산 기능기를 만들지 않아야 한다.
고분자/약물 조성물(18)을 만드는데 이용되는 고분자는 약물과 적응성이 있어야 하고 약물 유동에 유용해야 한다. 고분자 층(18)으로 구성되는 물질은 산 기능기가 부족하고 저장 시에 산 기능기를 만들지 않는 제약학적 수용 가능한 물질로 구성된 압력-감응성 피부 접촉 접착층이 적절하다. 또한, 생체적응성이 있고, 사용에 편리하고 제거에 용이한 것을 포함하는 경피 패취에 사용될 수 있는 접착층의 일반적인 기준을 만족해야 한다. 접착층은 약물이 적절히 확산되는 물질이 되어야 한다. 균등화 후에, 약물은 접착층(18)을 통하여 확산되어야 하는데 이는 방출 기작의 조절에 유용하다. 따라서, 접착층(18)에 이용되는 물질을 신중히 선택하여, 전체 장치(10)에 약물의 분포가 조절되어야 한다. 다른 유용한 기준에는 저장기 능력을 제공하기 위해 접착층에 적절한 약물 용해도를 포함한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 적절한 장치에는 폴리이소부틸렌, 네오프렌, 폴리부타디엔 및 폴리이소프렌을 포함하는 천연 및 합성 고무를 포함한다. 다른 적절한 물질에는 가소화된 폴리에테르 블록 아미드 공고분자("PEBAX" 공고분자), 특정 가교된 또는 가교안된 아크릴성 고분자 및 공고분자를 포함한다. 고분자 접착층으로 적절한 것은 가교결합된 또는 가교결합안된 아크릴성 고분자 및 공고분자가 되는데 그 이유는 유연성이 크고 저렴하여 폴리이소부틸렌( "PIB") 접착층과 같은 다른 접착층보다 약물의 용해도가 더 크다. 두 가지 적절한 접착층은 N-비닐 피롤리돈과 2-에틸-헥실 아크릴레이트(TSR, Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan)과 하이드록시 기능성 아크릴레이트 접착층(GELVA 737, Monsanto Polymer Products Co., St. Louis, Missouri)의 블록 공고분자이다. 고분자가 접착층으로 적절하나, 본 발명의 범위에는 비-접착층 고분자를 이용할 수 있다. 이와 같은 경우에, 고분자 층은 접착층에 적층될 수 있고 또는 접착층에 덧쒸워질 수도 있다. 어떤 경우이건 간에 약물과 접하게되는 매트릭스 장치의 성분에는 산 기능기를 포함하거나 또는 시간이 지남에 따라 이와 같은 산 기능기를 형성하지 않아야 한다.
장치(10)를 사용할 때까지 장치의 전단 방출 라이너 또는 벗겨낼 수 있는 필름(22)을 장치(10)의 피부와 접하는 또는 장치의 전단면을 덮게된다. 따라서, 전단 방출 라이너 또는 벗겨낼 수 있는 필름(22)은 받침층(14)과 유사한 성질을 가지고 동일한 물질이 적절하다. 장치를 사용하기 전에 전단 방출 라이너(22)를 제거하여 피부 또는 점막 표면과 접촉 또는 접착시키기 위해 약물을 포함하는 고분자 층(18)을 노출시킨다. 따라서, 전단 방출 라이너(22)는 장치(10)로부터 떼어내기에 적합하다.
스테로이드성 약물을 포함하는 경피 약물 수송 패취 장치를 저장하는 동안에 3-케토-4-en 기능기를 포함하는 스테로이드성 약물을 안정화시키는 방법은 효과량의 담체와 효과량의 약물을 우선 혼합시키는 것으로 구성되고 이때, 담체에는 산 기능기를 포함하지 않거나 또는 저장 시에 산 기능기를 형성하지 않으며 그 다음 혼합된 스테로이드 약물과 담체를 스테로이드성 약물의 소스로써 경피 약물 수송 패취 장치에 결합시킨다. 이와 같은 방법에 따르면, 패취 장치는 매트릭스 패취 또는 액체 저장기 패취가 될 수 있고 담체는 여기에서 상술하는 것과 같은 임의 적절한 담체가 될 수 있다. 패취 장치는 본 기술에 공지된 것과 같이 만들 수 있다.
실시예 1
글리세린, 글리셀롤 모노올레이트(GMO), 메틸 라우레이트(ML) 및 에탄올 선택량을 혼합하여 균질한 용액을 수득한다. 그 다음 물을 첨가하여 에탄올/물/글리세린/GMO/ML을 56/20/20/2/2 중량비로 포함하는 보존액을 만든다. 보존액 100㎖을 병에 옮기고 NEA를 첨가하여 각 병에 최종농도가 약 10㎎/㎖이 되도록 한다. 이와 같은 NEA를 포함하는 용액을 약물 함량에 대해 분석하고 그 다음 병을 밀봉하여 선택된 시간동안 실온 또는 45℃에 배양하고 용액을 다시 NEA 함량에 대해 분석한다. 샘플은 45℃에서 배양하여 주어진 충분한 시간동안에 RT에서 일어날 수 있는 분해를 가속화시킨다. 즉, 분해 실험은 높은 온도에서 샘플을 배양하여 가속화시킬 수 있다. NEA 함량은 HPLC 분석에 의해 결정한다. 이와 같은 실험의 결과는 표 1에 나타내었다.
이와 같은 결과에서 NEA는 RT 또는 45℃에서 12주동안 산 기능기를 포함하지 않는 약물 조성물에서 상대적으로 안정한 것을 볼 수 있다.
실시예 2
실시예 1의 과정을 반복하나 단, 각 병에는 하이드록실프로필 셀룰로오즈(KLUCEL HXF, Aqualon Co., Wilmington, Delaware) 1.5wt%를 첨가한다. 생성된 겔에서 약물의 함량은 용기에 공지의 양의 겔을 넣고, 교반하면서 메탄올을 이용하여 하룻밤동안 겔을 추출하고 HPLC에의해 메탄올 추출물의 약물 함량을 검사하여 결정한다. 이 실험의 결과는 표 2에 나타내었다.
이와 같은 결과에서 NEA는 RT 또는 45℃에서 12주동안 산 기능기를 포함하지 않는 겔화된 약물/증강제 조성물에서 상대적으로 안정한 것을 볼 수 있다. 이와 같은 겔화된 조성물은 액체 저장기 패취 또는 자유형의 경피 수송 시스템으로 이용될 수 있다.
실시예 3
실시예 2의 과정을 반복하나 단, 각 병에는 알릴 에테르가 가교결합된 폴리아크릴 산(ACRBOPOL 1342, BF Goodrich Co., Cleveland, Ohio) 1.5wt%를 첨가한다. 이와 같은 가교결합된 폴리아크릴 산은 약물/증강제 조성물의 pH를 감소시키고 2N NaOH를 충분한 양으로 첨가하여 pH를 조정하여 실시예 1과 2의 약물/조성물의 pH와 상응하게 한다. 이 실험의 결과는 표 3에 나타내었다.
이들 결과에서 볼 수 있는 것과 같이, 12주동안 45℃에서 저장하였을 때, 산 기능기를 포함하는 겔에서 NEA 약 9%를 손실하였다. 이와 같은 결과는 산 기능기가 조성물에 포함되지 않는 경우에 상당한 약물 손상이 없었던 실시예 1과 2의 것과는 대조적이다.
HPLC 분석(도 2)에서 산 기능기가 없는 조성물에 산 기능기가 존재하지 않는 겔에서 NEA의 분해 생성물의 존재를 나타내었다. 이와 같은 분해 생성물은 NEA와 비교하였을 때 상대적인 보유 시간(RRT's)은 0.47과 0.52였다. 이들 분해 생성물의 샘플은 HPLC 용출물로부터 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 클로로포름에 재용해시키고, 질량 크로마토그래페에의해 분석하였다. 하이드록실화 위치를 불확실하나 6, 8, 10 위치가 될 것으로 보인다. 이와 같은 결과를 통하여 이들 분해 생성물의 형성은 산 기능기 부분과 연합된 것을 알 수 있다. 산 기능기의 존재 하에 NEA의 분해는 노레틴드론으로의 단순한 에스테르의 가수분해가 아니라 NEA 분자의 기본 구조에 친핵성 치환이 되는 것이다.
실시예 4
NEA를 포함하는 매트릭스 경피 패취는 다음과 같이 만들 수 있다. DuroTak 80-1196 접착성 용액(산 기능기를 포함하는 아크릴성 접착제, National Starch & Chemical Co., Bridgewater, N.J.) 소량을 미리 중량을 잰 알루미늄 접시에 얹고, 이의 중량을 결정한다. 용매는 70℃에서 대류 오븐에 의해 하룻밤동안 건조시켜 기화시키고 접시와 이의 내용물의 중량을 다시 측정한다. 고체의 비율은 건중량을 습중량을 나누고 이에 100을 곱하여 계산한다. DuroTak 80-1196 접착성 용액의 공지의 량을 유리병에 넣는다. 접착성 용액과 고형 접착제 중량에서 용액에 있는 접착제의 양을 계산할 수 있다. 적절한 양의 NEA(Schering AG, Berlin, Germany)와 소르비틴 모노올레이트 침투 증강제(ARLACEL 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware)를 첨가하여 81% DuroTak 80-1196, 4% NEA, 15% 소르비탄 모노올레이트를 포함하는 조성물을 만들고 이때, 모든 %는 건중량에 기초한 것이다. 각 유리병은 마개를 닫고 실험실 필름(PARAFILM "M", American National Can Co., Greewich, CT)을 사용하여 단단히 봉하고, 모든 성분이 완전히 용해되어 맑은 용액이 될 때까지 하룻밤동안 교반한다.
DuroTak 80-1196/NEA/소르비탄 모노올레이트 용액 약 8㎖를 실리콘 처리한 폴리에스테르 방출 라이너(Release Technologies, Inc., W. Chicago, Illinois)에 분포시키고 10mil 갭 주조 나이프로 주조한다. 이와 같은 주조 혼합물은 15분 동안 대류 오븐에서 건조시켜 약 2mil 두께의 주조 필름을 만든다. 폴리에틸렌 받침 필름(3M Corp., St. Paul, Minnesota)을 고부 롤러를 이용하여 건조 접착 층 필름에 적층시킨다. 이와 같은 혼합 라미네이트는 가속화된 약물 안정성 평가에 이용한다.
이와 같은 실시예에 따라 조성된 매트릭스 패취에서 NEA의 안정성은 다음과 같이 결정한다; 패취(10㎠)는 매트릭스 라미네티트로부터 절단하고, 흰색의 3×3 인치 포우치(SURLYN의 라미네이트, 알루미늄 호일, 저밀도 폴리에틸렌, 종이; WRAPS, Inc., East Orange, N.J.,)에 두고, 포우치를 열 밀봉하고 RT 또는 45℃에서 저장한다. 샘플 포우치는 0시간과 그 이후 선택된 시간에 약물 함량에 대해 분석한다. 각 온도에 저장된 세 개 샘플은 패취로부터 방출 라이너를 벗겨내기전에 그리고 벗겨낸후에 중량을 잰다. 각 패취에서의 접착층의 중량은 동일 크기의 패취의 10개 받침 필름 샘플의 중량을 측정하여 결정할 수 있다. 각 패취의 접착층의 중량은 방출 라이너를 제거한 패취의 중량에서 받침층의 무게를 빼면 계산할 수 있다. 벗겨낸 패취는 50㎖의 메탄올이 든 단단히 봉해진 용기에서 24시간동안 추출한다. 메탄올 추출물은 HPLC에 의해 분석하여 각 패취에서의 약물 함량을 결정한다. 이와 같은 가속화된 안정성 연구의 결과는 표 4에 나타내었다.
이와 같은 결과에서는 산 기능기를 가지는 접착층 존재 하에서 45℃ 14주간 저장으로 인하여 NEA의 약 36%가 손실되었다. 도 3에서 볼 수 있는 것과 같이, 산 기능기의 존재 하에 저장 시에 약물 내용물의 손상은 실시예 3(도 2)의 것과 동일한 RRT's 분해 생성물의 형성으로 인한 것이고, 이는 NEA의 분해가 실시예 3에서와 같은 동일한 기작으로 인한 것임을 제시한다.
실시예 5
실시예 4의 과정에 따라 NEA를 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 접착층은 산 기능기를 포함하지 않는 아크릴성 공고분자(2-에틸헥실 아크릴레이트와 n-비닐-2-피롤리돈의 공고분자; TSR, Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan)인 것이 다르다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 81% TSR, 4% NEA, 15% 소르비탄 모노올레이트. 이들 패취에서 NEA의 안정성은 실시예 4의 과정에 따라 결정하고 이의 결과는 표 5에 나타내었다.
이들 결과에서 산 기능기를 포함하지 않는 매트릭스 패취의 NEA 함량은 실온 또는 45℃에서 최고 8.5주간 저장 시에 상대적으로 안정하다는 것을 나타낸다. NEA는 산 기능 기가 없을 때 2년이상 실온에서 저장 시에 안정하다는 것을 알 수 있다. 하이드록실화에의한 NEA의 분해는 산 기능기를 포함하는 패취와 비교하였을 때 억압되거나 저해된 다는 것을 알 수 있다.
실시예 6
실시예 4의 과정에 따라 NEA를 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 접착층은 산 기능기가 없는 아크릴성 공고분자(GELVA 737, Monsanto Polymer Products Co., St. Louis, Missouri)인 것이 다르다. 건 중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 81% GELVA, 4% NEA, 15% 소르비탄 모노올레이트. 준비된 이들 패취에서 NEA의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 6에 나타내었다.
이들 결과에서 산 기능기 없이 실온 또는 45℃에서 8주이상 저장 시에 NEA의 손실이 없음을 나타낸다. 이들 약물은 2년이상 실온에서 저장 시에 안정하다는 것을 알 수 있다. NEA의 분해 생성물 형성은 산 기능기를 포함하는 패취와 비교하였을 때 억압되거나 저해된 다는 것을 알 수 있다(도 3).
실시예 7
실시예 4의 과정에 따라 테스토스테론(TS)을 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 접착층은 산 기능기가 없는 아크릴성 공고분자(GELVA 737, Monsanto Polymer Products Co., St. Louis, Missouri)인 것이 다르다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 83% DuroTak 80-1196, 2% TS, 15% 소르비탄 모노올레이트. 준비된 이들 패취에서 TS의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 7에 나타내었다.
이들 결과에서는 각 시간대에 RT에서 저장된 패취와 45℃에서 저장된 패취사이에 TS의 차이가 상당히 있다는 것을 볼 수 있다. TS는 산 기능기를 포함하는 접착 층에서는 불안정하여 RT 샘플과 비교할 때 45℃ 샘플에서 약물이 각 12%와 24% 손실되었다는 것을 알 수 있다. DuroTak 80-1196에서의 TS 함량의 손실은 TS의 분해 생성물의 형성으로 인한 것으로써 적어도 하나의 TS 하이드록시 유도체의 형성은 분해 생성물과 고유 6β-OH 테스토스테론의 크로마토그래피 프로파일을 비교하여 확인할 수 있다. 이와 같은 실시예에서는 스테로이드 약물 테스토스테론은 NEA에서 볼 수 있는 것과 유사한 친핵성 치환 기작에의해 산 기능기를 포함하는 접착층에서 분해를 한다는 것을 설명하고 있다.
실시예 8
실시예 7의 과정에 따라 테스토스테론(TS)를 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 접착층은 DuroTak 80-1196은 DuroTak 87-2287(산 기능기가 없는 아크릴성 접착층)로 대체한 것이 다르다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 88% DuroTak 87-2287, 2% TS, 15% 소르비탄 모노올레이트. 준비된 이들 패취에서 TS의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 8에 나타내었다.
이들 데이터에서 최고 26주간 RT에서 저장한 패취와 45℃에서 저장한 패취사이에 TS 함량에 대한 차이는 없었다. 약물은 45℃에서 최고 26주간 산 기능기를 포함하지 않는 DuroTak 87-2287에서 안정하다는 것을 볼 수 있다. 이와 같은 결과는 산 기능기가 없는 조성물에서 저장 시에 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 9
실시예 4의 과정에 따라 노레틴드론(NE)을 포함하는 매트릭스 패취를 만들었다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 88% DuroTak 80-1196, 2% NE, 15% 소르비탄 모노올레이트. 준비된 이들 패취에서 NE의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 9에 나타내었다.
이와 같은 결과에서는 RT에서 저장된 패취와 45℃에서 저장된 패취사이에 스테로이드 약물 함량이 약 11% 차이가 있다는 것을 나타낸다. 스테로이드 약물 노렌틴드론은 산 기능기를 포함하는 접착층에서는 불안정하다.
실시예 10
실시예 9의 과정에 따라 NE를 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 산 기능기를 TSR 잡착층은 DuroTak 80-1196으로 대체한다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 88% TSR, 2% NE, 15% 소르비탄 모노올레이트. 준비된 이들 패취에서 NE의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 10에 나타내었다.
각 시간대에서 데이터를 비교한 결과, 최고 11주간 RT에서 저장된 패취와 45℃에서 저장된 패취사이에 스테로이드 약물 함량에는 차이가 거의 없었다. 산 기능기를 포함하지 않는 스테로이드 약물은 최고 11주간 45℃에서 저장한다.
실시예 11
실시예 9의 과정에 따라 NE를 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 소르비탄 모노올레이트는 생략한다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 98% DuroTak 80-1196, 2% NE. 준비된 이들 패취에서 NE의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 11에 나타내었다.
이들 결과에서 11주간 RT에서 저장된 패취와 45℃에서 저장된 패취사이에 NE 함량의 약 14%를 손실하였다. 따라서, 산 기능기를 가지는 조성물에서는 스테로이드 약물이 불안정하다. 스테로이드 약물의 손실정도는 소르비탄 모노올레이트를 포함하는 패취(실시예 9)의 것과 거의 동일하다. 따라서, 스테로이드 약물의 불안정성은 산 기능기를 포함하는 접착층으로 인한 것이지 소르비탄 모노올레이트 침투 증강제로 인한 것은 아니다.
실시예 12
실시예 4의 과정에 따라 레보노르게스트릴(LVNG)를 포함하는 매트릭스 패취를 만든다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 89% DuroTak 80-1196, 1% LVNG, 10% 소르비탄 모노올레이트. 준비된 이들 패취에서 LVNG의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 12에 나타내었다.
이들 데이터에서 최고 11주간 RT에서 저장된 패취와 45℃에서 저장된 패취사이에 LVNG 약 14%를 손실하였다. 따라서, 산 기능기를 포함하는 접착층에서는 LVNG가 불안정하다.
실시예 13
실시예 12의 과정에 따라 레보노르게스트릴(LVNG)를 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 산 기능기를 포함하지 않는 TSR 접착층은 DuroTak 80-1196에 대체하였다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 89% TSR, 1% LVNG, 10% 소르비탄 모노올레이트. 준비된 이들 패취에서 LVNG의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 13에 나타내었다.
이들 데이터에서 최고 11주간 RT에서 저장된 패취와 45℃에서 저장된 패취사이에 LVNG 함량에는 큰 차이가 없었다. 따라서, 스테로이드 약물은 45℃에서 최고 11주간 산 기능기가 없는 접착층에서 안정하였다.
실시예 14
실시예 12의 과정에 따라 LVNG를 포함하는 매트릭스 패취를 만드는데 단, 소르비탄 모노올레이트는 생략한다. 건중량에 기초한 다음의 성분을 포함하는 조성물을 만든다; 99% DuroTak 80-1196, 1% LVNG. 준비된 이들 패취에서 LVNG의 안정성을 결정하고 이의 결과는 표 14에 나타내었다.
이들 결과에서 11주간 RT에서 저장된 패취와 45℃에서 저장된 패취사이에 NE 함량의 약 14%를 손실하였다. 이는 스테로이드 약물이 산 기능기 집단에서 불안정하다는 것을 확인하였다. 실시예 12와 비교하면 불안정성은 조성물에 있는 소르비탄 모노올레이트와는 접착층의 상호관계로 인한 것이라는 것을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 경피 약물 수송 패취(patch)에 함유된 스테로이드 약물을 저장하는 동안 성호르몬과 코르티코스테로이드에서 선택되고, 3-케토-4-en 기능기를 보유하고, 부형제로 경피 약물 운반 패취용 침투 증강제가 추가 함유된 스테로이드 약물을 안정화 시키는 방법에 있어서,
    a) 스테로이드 약물을 경피 약물 운반 패취용 캐리어에 혼합시키고, 이때 약물 운반 캐리어는 산 기능기(acid functional group)를 가지고 있지 않으며, 스테로이드 약물이 패취에 저장되는 동안에 산 기능기를 형성하지 않으며;
    b) a)의 혼합물에 경피 약물 운반 패취용 약물 침투 증강제를 혼합시키고, 이때 침투 증강제는 산 기능기(acid functional group)를 가지고 있지 않으며, 스테로이드 약물이 패취에 저장되는 동안에 산 기능기를 형성하지 않으며;
    c) b)의 혼합물을 스테로이드 약물이 공급원이 되는 약물 운반 패취에 결합시키고, 이때 약물 운반 패취는 산 기능기(acid functional group)를 가지고 있지않으며, 스테로이드 약물이 패취에 저장되는 동안에 산 기능기를 형성하지 않는 것으로 구성된 단계를 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 약물 패취는 액체 약물 저장기 패취이며, 경피 약물 운반용 캐리어는 점성이 조절된 용액으로 구성되는데, 이 용액은 미네랄 오일, 페트롤리움 젤리, 하이드록시메틸셀롤로오즈, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 폴리피닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 아크릴성 고분자 농후제, 저분자량 폴리머 및 이의 혼합물에서 선택되는 농후제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 패취는 매트릭스(matrix) 형태이고, 경피 약물 운반용 캐리어는 폴리이소부틸렌, 네오프렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리실옥산, 폴리우레탄, 가소화된 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, N-비닐 피롤리돈 및 2-에틸-헥실 아크릴레이트 블록 공중합체에서 선택된 생체 적합한 폴리머 접착층으로 구성되고, 이때 스테로이드 약물이 폴리머 접착층에 혼합되는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 스테로이드 약물은 황체호르몬, 안드로겐 및 이의 혼합물에서 선택된 성 호르몬인 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취의 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 성 호르몬은 황체호르몬이고, 이때, 황체호르몬은 프로게스테론, 이티스테론, 메드록시프로게스테론, 하이드록시프로게스테론, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 디드로게스테론, 디메티스테론, 클로라메디논 아세테이트, 노르게스트렐, 및 이의 에스테르 및 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 황체 호르몬은 노레틴드론 아세테이트인 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 약물인 스테로이드를 아정화시키는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 황체 호르몬은 노레틴드론인 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 황체 호르몬은 레보노르게스트릴인 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, 성호르몬은 안드로겐이고, 이때 안드로겐은 테스토스테론, 메틸테스토스테론, 플옥시메스테론, 메탄드로스테놀론, 난드롤론, 노레안드롤론, 이의 에스테르 및 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취의 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 안드로겐은 테스토스테론과 이의 에스테르에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  11. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 스테로이드 약물은 코르티코스테로이드는 하이드록시코르티손, 코르티손, 데소옥시코르티코스테론, 플루드로코르티손, 베타메타솜, 덱사메타손, 프레드니졸론, 프레디니존, 메틸프레다졸론, 파라메타손, 트리암시놀론, 플루메타손, 플루시노론, 플루시노니드, 플루프레드니솔론, 할시노니드, 플루란드레놀리드, 메프레디손, 메드리손, 이의 에스테르 및 혼합물에서 선택 되는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  12. 제 3 항에 있어서, 폴리머 접착층은 N-비닐 피롤리돈 및 2-에틸-헥실 아크릴레이트의 블록 공중합체인 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 경피 약물 운반 패취용 침투 증강제는 세포 외피 교란 혼합물 또는 용매가 될 수 있으며, 이때 세포 외피 교란 혼합물은 이소프로필 미리 스테이트, 메틸 라우레이트, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 솔비틴 에스테르 및 이의 혼합물에서 선택되고, 용매는 물, 디올, 모노-알코올, DMSO, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타아미드, 2-피롤리돈, 아존 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  14. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 에스트로겐, 황체호르몬, 안드로겐 및 코르티코스테로이드에서 선택되고 3-케토-4-en 기능기를 보유하지 않는 스테로이드가 약물 패취에 추가 포함되는 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 3-케토-4-en 기능기를 보유하지 않는 스테로이드는 에스트로겐인 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 에스트로겐은 에스트라디올인 것을 특징으로 하는 약물 운반 패취에서 활성 약물인 스테로이드를 안정화시키는 방법.
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