CN109575303B - 一种两亲性聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种两亲性聚合物及其制备方法,通过以聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基‑1,4‑丁二醇醚作为反应物,以二氯甲烷或者氯仿作为溶剂,在对甲苯磺酸的催化作用下发生反应;本发明的转化率达到90%以上。此外本发明的反应温度为20‑25℃,即为常温,压强也为常压,反应条件十分温和,反应成本低;同时反应时间为25‑35min,反应时间很短,适合工业化。最终制得的两亲性化合物生物相容性很好,毒性很低,对人体健康不会产生影响,也不会被人体所排斥;同时引入具有酸敏感的缩醛键,可在酸性条件下(pH<5.6)发生降解;同时还具有类似博洛沙姆的乳化功能,在水溶液中能自组装形成纳米胶束,用于装载一些抗癌药物特别是毒性较大的药物,能够作为药物载体使用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,更具体的说是涉及一种两亲性聚合物及其制备方法。
背景技术
药物载体,是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系,药物载体材料在控释制剂的研究中起非常重要的作用,有助于提高药物的治疗效果,受到了广泛的关注。而其中两亲性的药物载体能够在酸碱性、紫外线和温度等外在条件的作用下做出响应,从而达到控制释放的目的,提高了药物的治疗效果,并且能够在水溶液中,快速组装,形成胶束,可到达包裹药物的作用,提高药物的水溶性、稳定性以及生物分散性。基于以上的特性,两亲性药物载体被广泛应用于抗癌药物、DNA等油溶性物质的递送和控制释放上。但目前现有的两亲性药物载体通常具有较高的细胞毒性,同时生物相容性较差,还难以被组织器官代谢和排出,容易对人体产生一定的伤害。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供一种两亲性聚合物及其制备方法,该两亲性聚合物能够作为药物载体使用,同时毒性低,生物相容性好,不会对人体造成伤害。
作为本发明的进一步改进,所述两亲性聚合物是由聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1,4-丁二醇醚反应得到;
其反应式为:
作为本发明的进一步改进,所述聚乙二醇的数均分子量为2000-4000;所述聚丙二醇的数均分子量为1000-2000;所述两亲性聚合物的数均分子量为10000-25000。
作为本发明的进一步改进,一种两亲性聚合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤一:将聚乙二醇、聚丙二醇、催化剂和溶剂放入反应容器A内搅拌混合,形成混合溶液A;
步骤二:将二乙烯基-1,4-丁二醇醚和溶剂放入反应容器B内搅拌混合,形成混合溶液B;
步骤三:将混合溶液B加入混合溶液A中参与反应,反应结束得到混合溶液C;
步骤四:向混合溶液C中加入饱和碳酸氢钠,充分振荡混合,静置分层,取下层有机相;向下层有机相加入无水硫酸镁,充分振荡混合,静置分层,取上层清液;将上层清液减压蒸馏脱去溶剂,得到两亲性聚合物。
作为本发明的进一步改进,步骤一中各物质的添加量为:以下分数均为重量份:
聚乙二醇8-10份;
聚丙二醇2-4份;
催化剂0.002-0.004份;
溶剂30-50份。
作为本发明的进一步改进,步骤二中各物质的添加量为:以下分数均为重量份:
二乙烯基-1,4-丁二醇醚1-3份;
溶剂5-15份。
作为本发明的进一步改进,步骤一中的催化剂为对甲苯磺酸。
作为本发明的进一步改进,步骤一中添加的溶剂与步骤二中添加的溶剂相同,均为二氯甲烷或者氯仿。
作为本发明的进一步改进,步骤三中混合溶液B加入混合溶液A的具体方式为在温度为20-25℃,转速为200-400rad/min的条件下,以每5秒2-3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中,滴加完成后,继续反应25-35min。
作为本发明的进一步改进,一种两亲性聚合物的用途,所述两亲性聚合物作为药物载体使用。
本发明的有益效果:通过以聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1,4-丁二醇醚作为反应物,以二氯甲烷或者氯仿作为溶剂,在对甲苯磺酸的催化作用下发生反应;本发明中所用聚乙二醇的数均分子量为2000-4000,聚丙二醇的分子量为1000-2000,最终合成的两亲性聚合物的分子量为10000-25000之间。在反应时,先将聚乙二醇、聚丙二醇和对甲苯磺酸溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液A;同时二乙烯基丁二醇醚也溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液B;而不是直接将聚乙二醇、聚丙二醇、对甲苯磺酸和二乙烯基丁二醇醚直接一起溶于二氯甲烷或者氯仿中,这样使得反应物聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1,4-丁二醇醚能够完全溶于二氯甲烷或者氯仿中,在二氯甲烷或者氯仿中完全分散开来,便于反应物之间发生较好的反应,反应更加充分完全,产率也更高。作为本发明的其中一个创新点,再将混合溶液B加入混合溶液A中时,不是直接倒入,而是慢慢的滴加,滴加速度为每5s2-3滴;在这样的滴加速度下,使得乙烯基-1,4-丁二醇醚与聚乙二醇、聚丙二醇混合更加充分,进一步提高了本发明的转化率,最终转化率达到90%以上。此外本发明的反应温度为20-25℃,即为常温,压强也为常压,反应条件十分温和,反应成本低;同时反应时间为25-35min,反应时间很短,适合工业化。最终制得的两亲性化合物生物相容性很好,毒性很低,对人体健康不会产生影响,也不会被人体所排斥;同时引入具有酸敏感的缩醛键,可在酸性条件下(pH<5.6)发生降解;同时还具有类似博洛沙姆的乳化功能,在水溶液中能自组装形成纳米胶束,用于装载一些抗癌药物特别是毒性较大的药物,能够作为药物载体使用。
附图说明
图1为本发明中实施例1酸降解前后的核磁共振氢谱;
图2为本发明中实施例1酸降解前后的凝胶色谱图;
图3为本发明中两亲性聚合物组装形成的纳米粒子SEM图;
图4为本发明中两亲性聚合物在封装尼罗红后的紫外吸收光谱图;
图5为本发明中两亲性聚合物在封装尼罗红后的荧光吸收图;
图6为本发明中两亲性聚合物在封装尼罗红后在不同pH缓冲溶液中粒径随时间变化图。
具体实施方式
一种两亲性聚合物,其分子结构式为:
实施例1
一种两亲性聚合物的制备方法:
步骤一:将9g聚乙二醇、3g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中,然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min,形成混合溶液A;
步骤二:将3g二乙烯基丁二醇醚以及10g二氯甲烷放入恒压滴液漏斗中,然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min,形成混合溶液B;
步骤三:在温度为25℃,转速为300rad/min的条件下,以每5秒3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中,滴加完成后,继续反应30min;反应结束得到混合溶液C;
步骤四:向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液,充分振荡混合,静置分层,取下层有机相;向下层有机相加入无水硫酸镁,充分振荡混合,静置分层,取上层清液;将上层清液减压蒸馏脱去溶剂,得到两亲性聚合物。
实施例2:
一种两亲性聚合物的制备方法:
步骤一:将10g聚乙二醇、2g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中,然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min,形成混合溶液A;
步骤二:将4g二乙烯基丁二醇醚以及10g二氯甲烷放入恒压滴液漏斗中,然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min,形成混合溶液B;
步骤三:在温度为25℃,转速为300rad/min的条件下,以每5秒3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中,滴加完成后,继续反应30min;反应结束得到混合溶液C;
步骤四:向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液,充分振荡混合,静置分层,取下层有机相;向下层有机相加入无水硫酸镁,充分振荡混合,静置分层,取上层清液;将上层清液减压蒸馏脱去溶剂,得到两亲性聚合物。
实施例3
一种两亲性聚合物的制备方法:
步骤一:将8g聚乙二醇、4g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及氯仿40g放入烧瓶中,然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min,形成混合溶液A;
步骤二:将2g二乙烯基丁二醇醚以及10g氯仿放入恒压滴液漏斗中,然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min,形成混合溶液B;
步骤三:在温度为25℃,转速为300rad/min的条件下,以每5秒3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中,滴加完成后,继续反应30min;反应结束得到混合溶液C;
步骤四:向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液,充分振荡混合,静置分层,取下层有机相;向下层有机相加入无水硫酸镁,充分振荡混合,静置分层,取上层清液;将上层清液减压蒸馏脱去溶剂,得到两亲性聚合物。
对比例1
一种两亲性聚合物的制备方法:
步骤一:将9g聚乙二醇、3g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中,然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min,形成混合溶液A;
步骤二:在温度为25℃,转速为300rad/min的条件下,以每5秒3滴的滴加速度将3g二乙烯基丁二醇醚滴加到混合溶液A中,滴加完成后,继续反应30min;反应结束得到混合溶液C;
步骤四:向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液,充分振荡混合,静置分层,取下层有机相;向下层有机相加入无水硫酸镁,充分振荡混合,静置分层,取上层清液;将上层清液减压蒸馏脱去溶剂,得到两亲性聚合物。
对比例2
一种两亲性聚合物的制备方法:
步骤一:将9g聚乙二醇、3g聚丙二醇、对甲苯磺酸3mg以及二氯甲烷40g放入烧瓶中,然后在转速为300rad/min的条件下搅拌混合20min,形成混合溶液A;
步骤二:将3g二乙烯基丁二醇醚以及10g二氯甲烷放入恒压滴液漏斗中,然后在转速为200rad/min的条件下搅拌混合15min,形成混合溶液B;
步骤三:在温度为25℃,转速为300rad/min的条件下,将混合溶液B倒入混合和溶液A搅拌混合,混合均匀后反应30min,反应结束得到混合溶液C;
步骤四:向混合溶液C中加入2g饱和碳酸氢钠溶液,充分振荡混合,静置分层,取下层有机相;向下层有机相加入无水硫酸镁,充分振荡混合,静置分层,取上层清液;将上层清液减压蒸馏脱去溶剂,得到两亲性聚合物。
本发明的反应式为:
反应机理:
将实施例1-3和对比例1-2中制得的两亲性聚合物进行称量,然后计算转化率;
对实施例1制得的两亲性聚合物进行核磁共振测试和凝胶色谱测试。
酸降解实验:
将0.1g两亲性聚合物(由实施例1制得)放入pH=7.0的0.2mol/L的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)中,混合均匀后,向其中加入0.1mol/L的盐酸水溶液直至溶液pH为4.6,放置4小时后,进行核磁共振测试和凝胶色谱测试。
图1为本发明中两亲性聚合物(实施例1制得)酸降解前后的核磁共振氢谱;酸降解前:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(s,5H),5.30(s,1H),4.89(d,J=5.7Hz,1H),3.70(d,J=30.6Hz,1H),3.64(s,60H),1.62(s,9H),1.28(dt,J=63.5,27.4Hz,7H),1.14(s,8H)。从图中可以明显看出,在化学位移4.89和1.62处为缩醛键上的醚键氢和甲基氢,在化学位移3.64-3.70和1.14-1.28处,为原料聚乙二醇醚、聚丙二醇醚以及二乙烯基二乙二醇醚上的醚键氢、亚甲基氢和甲基氢。
酸降解后:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.27(s,1H),5.30(s,4H),3.85-3.27(m,46H),2.21(d,J=2.4Hz,4H),1.15(s,18H).从图中看出,在化学位移1.15处为聚丙二醇甲基上的氢,在化学位移2.21和9.79处为降解产物乙醛甲基氢和醛基氢,在化学位移3.27-3.85上为聚乙二醇和聚丙二醇亚甲基和醚键氢。
对比降解前后的核磁氢谱,可以明显看出,原来化学位移4.89处缩醛键上的吸收峰已经消失,而在化学位移9.79处出现了乙醛醛基氢的峰,可以看出,聚合物酸降解了。
图2为本发明中两亲性聚合物(实施例1制得)酸降解前后的凝胶色谱图;
对比两曲线可以明显看出,经过酸降解后的峰位置明显后移,可以认为降解比较完全。因此可以得出结论,该聚合物具有pH响应的特性。
其降解机理如下反应式所示:
在酸性条件(pH小于5.6)下,两亲性聚合物中的缩醛键发生断裂,生成相应的醛和醇。
装载尼罗红实验:
将0.1g实施例1制得的两亲性聚合物溶于10ml四氢呋喃中,形成溶液A,将0.5ml溶液A与5ml去离子水混合,然后加入0.05g尼罗红,在100rad/min的条件搅拌10min,形成混合液。
通过混合液进行SEM测试,得到图3;由图3可知,聚合物组装形成的纳米粒子的粒径约为200nm
对混合液进行紫外测试,得到两亲性聚合物在封装尼罗红后的紫外吸收光谱图(图4),由图4可以明显看出封装尼罗红的两亲性聚合物有对应紫外吸收,在485cm-1处有吸收峰;而尼罗红是不溶于水的,在只有尼罗红时没有吸收峰;因此证明两亲性聚合物封装药物的可行性。
对混合液进行荧光测试,得到两亲性聚合物在封装尼罗红后的荧光吸收图(图5);由于尼罗红在水中的聚集可以发出荧光,因此封装尼罗红的两亲性聚合物有对应荧光吸收,同时吸收峰变强,进一步证明了两亲性聚合物封装药物的可行性。
将两亲性聚合物在封装尼罗红后的物质分别放入不同pH缓冲溶液中(一组缓冲溶液pH为7.4,另一组缓冲溶液pH为4)并用DLS粒径检测仪进行粒径测试,从而得到封装尼罗红的两亲性聚合物在在不同pH缓冲溶液中粒径随时间变化图(图6),其中缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。
从图中可以看出,封装尼罗红的两亲性聚合物在Ph=7.4的缓冲溶液中,在长达180小时时间里,粒径基本没有发生变化,始终保持稳定,具有较强的稳定性;而在pH=4的缓冲溶液中,在刚开始的一段时间中,粒径无明显变化,但随着时间的延长,可以明显看到粒径逐渐变大,因此可推断聚合物能够发生酸降解;进一步证明了本发明的两亲性聚合物能够作为药物载体使用。
生物相容性测试:
复苏HEPG2细胞和HK-2细胞,培养至对数生长期后用0.25%的胰蛋白酶消化备用;在96孔培养板中接种细胞,培养24h后除去培养液,加入两亲性聚合物;每个剂量设6个复孔,共设定6个剂量组,最终质量浓度分别为0、10、25、50、100和250ug/mL(溶剂为水),同时设定阳性对照组。继续培养24h后,进行WST-1检测,检测出各剂量组中具有活性细胞的百分含量;
质量浓度ug/ml | HEPG2细胞存活率/% | HK-2细胞存活率/% |
0 | 97 | 96 |
10 | 96 | 95 |
25 | 95 | 94 |
50 | 94 | 93 |
100 | 93 | 92 |
250 | 91 | 90 |
从上表可知,在加入不同浓度的两亲性聚合物后,HEPG2细胞和HK-2细胞的存活率基本不变,从而说明两亲性聚合物对细胞的生长和繁殖基本无影响,可视为无细胞毒性,该两亲性聚合物具有很好的生物相容性。
将ICR小鼠分为3组,每组50只,分别为对照组,低剂量实验组(50mg/kg)和高剂量实验组(100mg/kg);在ICR小鼠正常饲养条件下,对ICR小鼠进行尾静脉注射相应浓度的两亲性聚合物;每周注射一次,连续注射4周;4周后,统计存活率;
组别 | 存活率/% |
对照组 | 92 |
低剂量实验组 | 89 |
高剂量实验组 | 85 |
由上表可知,在加入两亲性聚合物后,小鼠的存活率基本没有变化,这说明两亲性聚合物对小鼠的生存以及基本无影响,进一步说明了该两亲性聚合物具有很好的生物相容性。
本发明的一种两亲性聚合物及其制备方法,通过以聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1,4-丁二醇醚作为反应物,以二氯甲烷或者氯仿作为溶剂,在对甲苯磺酸的催化作用下发生反应;本发明中所用聚乙二醇的数均分子量为2000-4000,聚丙二醇的分子量为1000-2000,最终合成的两亲性聚合物的分子量为10000-25000之间。在反应时,先将聚乙二醇、聚丙二醇和对甲苯磺酸溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液A;同时二乙烯基丁二醇醚也溶于二氯甲烷或者氯仿中形成混合溶液B;而不是直接将聚乙二醇、聚丙二醇、对甲苯磺酸和二乙烯基丁二醇醚直接一起溶于二氯甲烷或者氯仿中,这样使得反应物聚乙二醇、聚丙二醇和二乙烯基-1,4-丁二醇醚能够完全溶于二氯甲烷或者氯仿中,在二氯甲烷或者氯仿中完全分散开来,便于反应物之间发生较好的反应,反应更加充分完全,产率也更高。作为本发明的其中一个创新点,再将混合溶液B加入混合溶液A中时,不是直接倒入,而是慢慢的滴加,滴加速度为每5s2-3滴;在这样的滴加速度下,使得乙烯基-1,4-丁二醇醚与聚乙二醇、聚丙二醇混合更加充分,进一步提高了本发明的转化率,最终转化率达到90%以上。此外本发明的反应温度为20-25℃,即为常温,压强也为常压,反应条件十分温和,反应成本低;同时反应时间为25-35min,反应时间很短,适合工业化。最终制得的两亲性化合物生物相容性很好,毒性很低,对人体健康不会产生影响,也不会被人体所排斥;同时引入具有酸敏感的缩醛键,可在酸性条件下(pH<5.6)发生降解;同时还具有类似博洛沙姆的乳化功能,在水溶液中能自组装形成纳米胶束,用于装载一些抗癌药物特别是毒性较大的药物,能够作为药物载体使用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种两亲性聚合物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
步骤一:将聚乙二醇、聚丙二醇、催化剂和溶剂放入反应容器A内搅拌混合,形成混合溶液A;
步骤二:将二乙烯基-1,4-丁二醇醚和溶剂放入反应容器B内搅拌混合,形成混合溶液B;步骤一中添加的溶剂与步骤二中添加的溶剂相同,均为二氯甲烷或者氯仿;
步骤三:将混合溶液B加入混合溶液A中参与反应,反应结束得到混合溶液C;其中混合溶液B加入混合溶液A的具体方式为在温度为20-25℃,转速为200-400rad/min的条件下,以每5秒2-3滴的滴加速度将混合溶液B滴加到混合溶液A中,滴加完成后,继续反应25-35min;
步骤四:向混合溶液C中加入饱和碳酸氢钠,充分振荡混合,静置分层,取下层有机相;向下层有机相加入无水硫酸镁,充分振荡混合,静置分层,取上层清液;将上层清液减压蒸馏脱去溶剂,得到两亲性聚合物;
所述两亲性聚合物的分子结构式为:
其反应式为:
所述聚乙二醇的数均分子量为2000-4000;
所述聚丙二醇的数均分子量为1000-2000;
所述两亲性聚合物的数均分子量为10000-25000。
2.根据权利要求1的一种两亲性聚合物的制备方法,其特征在于:步骤一中各物质的添加量为:以下分数均为重量份:
聚乙二醇8-10份;
聚丙二醇2-4份;
催化剂0.002-0.004份;
溶剂30-50份。
3.根据权利要求1的一种两亲性聚合物的制备方法,其特征在于:步骤二中各物质的添加量为:以下分数均为重量份:
二乙烯基-1,4-丁二醇醚1-3份;
溶剂5-15份。
4.根据权利要求1的一种两亲性聚合物的制备方法,其特征在于:步骤一中的催化剂为对甲苯磺酸。
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