CN102935237B - 阿霉素键合药及其制备方法 - Google Patents

阿霉素键合药及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102935237B
CN102935237B CN201210512758.4A CN201210512758A CN102935237B CN 102935237 B CN102935237 B CN 102935237B CN 201210512758 A CN201210512758 A CN 201210512758A CN 102935237 B CN102935237 B CN 102935237B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
bonding medicine
adriamycin bonding
preparation
carboxylated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210512758.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102935237A (zh
Inventor
庄秀丽
丁建勋
张建成
陈学思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Original Assignee
Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS filed Critical Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority to CN201210512758.4A priority Critical patent/CN102935237B/zh
Publication of CN102935237A publication Critical patent/CN102935237A/zh
Priority to PCT/CN2013/073164 priority patent/WO2014086127A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102935237B publication Critical patent/CN102935237B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了阿霉素键合药，包括具有式（I）结构的第一重复单元、式（II）结构的第二重复单元、式（III）结构的第三重复单元和式（IV）结构的第四重复单元。本发明还提供了阿霉素键合药的制备方法。本发明以葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和叶酸为原料发生缩合反应得到阿霉素键合药。其中，乳糖酸和叶酸具有主动靶向功能，本发明提供的阿霉素键合药可通过增强的渗透和滞留效应及主动靶向功能实现药物在肿瘤部位的聚集。同时，本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，通过酰胺键键合在高分子药物上的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。

Description

阿霉素键合药及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子药物技术领域，尤其涉及阿霉素键合药及其制备方法。
背景技术
阿霉素，又名羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星或ADR，是一种蒽环抗生素类广谱抗肿瘤药物，是细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制是嵌入DNA分子、破坏核酸结构从而抑制生物大分子的合成。阿霉素主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤和神经母细胞癌等。目前，阿霉素最主要的临床给药方式是静脉滴注，然而静脉滴注后药物会迅速分布全身，从而缺少对肿瘤组织的靶向，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下。因此，临床需频繁给药，从而对身体的正常组织和器官造成较大的毒副作用。
为解决阿霉素在临床上存在的问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者研究的热点。其中纳米尺度的药物传输系统的研究发展较为迅速，包括脂质体，聚合物纳米颗粒，胶束等。其中，由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物制备而成的胶束成为药物载体的研究重点。胶束包载药物的方式主要分为两种，一种是物理包载，一种是化学键合。其中，化学键合由于药物包载方式更稳定、药物释放过程更持续以及药物释放时间更长久而获得了更广泛的研究。
公开号为CN101234204 A的中国专利公开了一种高分子阿霉素键合药，在聚乙二醇在溶剂和催化剂的作用下进行脂肪族环酯的开环聚合反应，得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物；再将该嵌段共聚物的端羟基转化为端羧基，在缩合剂的作用下与阿霉素进行酰胺化反应，得到高分子阿霉素键合药；公开号为CN101234205 A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端连接有阿霉素，第二种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端连接有乳糖，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的双重保护，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送。但是，上述两种阿霉素键合药均存在连结的化学键过于稳定、载药量低、阿霉素的释放缺乏智能性等问题。Biomaterials(Vol.31，p1360-1371，2010)公开了一种在聚酰胺-胺树枝状高分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺-3-羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素，从而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在酸性条件下，在肿瘤组织和细胞内能够快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该阿霉素键合药所使用的载体材料为聚酰胺-胺树枝状高分子，其制备过程繁琐、生物相容性差，不利于阿霉素键合药的实际应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供阿霉素键合药及其制备方法，本发明提供的阿霉素键合药制备过程简单、生物相容性较好、可以实现在肿瘤部位的聚集，且具有pH值响应性及主动靶向功能。
本发明提供了阿霉素键合药，包括具有式(I)结构的第一重复单元、式(II)结构的第二重复单元、式(III)结构的第三重复单元和式(IV)结构的第四重复单元：
R选自式(1)～(4)结构中的一种：
Lactonibic acid为乳糖酸，其具有式(5)结构：
FA为叶酸，其具有式(6)结构：
式(I)中，所述第一重复单元的摩尔数h、第二重复单元的摩尔数i、第三重复单元的摩尔数j、第四重复单元的摩尔数k与第一重复单元、第二重复单元、第三重复单元和第四重复单元的总摩尔数的比例满足以下条件：0.02≤h/(h+i+j+k)≤0.3；0≤i/(h+i+j+k)≤0.3；0≤j/(h+i+j+k)≤0.3。
优选的，0.15≤h/(h+i+j+k)≤0.3，0.10≤i/(h+i+j+k)≤0.20,0.10≤j/(h+i+j+k)≤0.20。
优选的，所述阿霉素键合药的数均分子量为6000～100000。
本发明还提供了阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：
葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)结构的乳糖酸和具有式(VI)结构的叶酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应，得到阿霉素键合药，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)或式(VII-d)结构：
优选的，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、叶酸与葡聚糖主链上葡萄糖重复单元的摩尔比为(2～30):(0～30)：(0～30)：100。
优选的，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、叶酸与葡聚糖主链上葡萄糖重复单元的摩尔比为(8～25):(5～25)：(5～25)：100。
优选的，所述葡聚糖的分子量为6000～100000。
优选的，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
优选的，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制备：
阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中反应，得到羧基化的阿霉素衍生物；所述酸酐选自1,2-二羧基环己烯酸酐、丁二酸酐、2,2,3,3-四甲基丁二酸酐和顺-3-羧基戊烯二酸酐中的一种。
优选的，所述阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)。
与现有技术相比，本发明以葡聚糖、具有式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)或式(II-d)结构的羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和叶酸为原料，使其发生缩合反应得到阿霉素键合药。其中，乳糖酸和叶酸具有主动靶向功能，本发明提供的阿霉素键合药可通过增强的渗透和滞留效应及主动靶向功能实现药物在肿瘤部位的聚集。同时，本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，通过酰胺键键合在高分子药物上的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。此外，本发明以葡聚糖为原料，不仅具有良好的生物相容性，而且简单易购，有利于阿霉素键合药的深入利用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的羧基化阿霉素衍生物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制备的羧基化阿霉素衍生物的红外分析谱图；
图3为本发明实施例5制备的羧基化阿霉素衍生物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了阿霉素键合药，包括具有式(I)结构的第一重复单元、式(II)结构的第二重复单元、式(III)结构的第三重复单元和式(IV)结构的第四重复单元：
R选自式(1)～(4)结构中的一种：
Lactonibic acid为乳糖酸，具有式(5)结构：
FA为叶酸，具有式(6)结构：
式(I)中，所述第一重复单元的摩尔数h、第二重复单元的摩尔数i、第三重复单元的摩尔数j、第四重复单元的摩尔数k和第一重复单元、第二重复单元、第三重复单元和第四重复单元的总摩尔数的比例满足以下条件：0.02≤h/(h+i+j+k)≤0.3；0≤i/(h+i+j+k)≤0.3；0≤j/(h+i+j+k)≤0.3；优选的满足以下条件：0.15≤h/(h+i+j+k)≤0.3，0.10≤i/(h+i+j+k)≤0.20,0.10≤j/(h+i+j+k)≤0.20；更优选的，满足以下条件：0.18≤h/(h+i+j+k)≤0.28，0.12≤i/(h+i+j+k)≤0.18,0.12≤j/(h+i+j+k)≤0.18。
在本发明中，在所述阿霉素键合药中，其主链为葡聚糖，葡萄糖重复单元与阿霉素衍生物发生缩合，得到具有式(I)结构的重复单元；葡萄糖重复单元与乳糖酸发生缩合，得到具有式(II)结构的重复单元；葡萄糖重复单元与叶酸发生缩合，得到具有式(III)结构的第三重复单元。所述阿霉素键合药的数均分子量为优选为6000～100000，更优选为7000～90000，最优选为8000～80000。
本发明还提供了阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：
葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)结构的乳糖酸和具有式(VI)结构的叶酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应，得到阿霉素键合药，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)或式(VII-d)结构：
本发明首先将葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)结构的乳糖酸和具有式(VI)结构的叶酸加入到有机溶剂中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶进行反应，得到阿霉素键合药。在本发明中，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、叶酸与葡聚糖主链上葡萄糖重复单元的摩尔比优选为(2～30):(0～30)：(0～30)：100；更优选为(8～25):(5～25)：(5～25)：100；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐的摩尔数与所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和叶酸的摩尔数的总和的比例优选为1：(4～6)；更优选为1：(4.5～5.5)；所述4-二甲氨基吡啶的摩尔数与所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和叶酸的摩尔数的总和的比例优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)；所述葡聚糖的分子量优选为6000～100000，更优选为7000～90000，最优选为8000～80000；所述有机溶剂优选为二甲基亚砜；所述反应优选在搅拌的条件下进行。所述反应温度优选为室温；所述反应时间优选为3～5天，更优选为3.5～4天。
反应完毕后，将反应液装入透析袋中透析，冻干后得到阿霉素键合药。所述透析袋的截留分子量优选为3500Dalton；所述透析的时间优选为3～5天，更优选为3.5～4天；所述透析过程中优选每隔3～5小时换水一次，更优选为3.5～4.5小时换水一次；本发明对于冷冻干燥并无限制，本领域技术人员熟知的冷冻干燥即可。
本发明对所述葡聚糖的来源没有限制，市场上购买即可。
本发明对所述乳糖酸和叶酸的来源没有限制，市场上购买即可。
所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)或式(VII-d)结构，优选按照以下方法制备：
阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中发生反应，得到羧基化的阿霉素衍生物，所述酸酐为1,2-二羧基环己烯酸酐、丁二酸酐、2,2,3,3-四甲基丁二酸酐或顺-3-羧基戊烯二酸酐。
在无水条件下，将阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺溶解于有机溶剂中，阿霉素·盐酸盐和酸酐发生反应，得到羧基化的阿霉素衍生物。所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比优选为1:(0.5～2):(0.5～2)，更优选为1:(1～1.5):(1～1.5)。所述阿霉素·盐酸盐和酸酐优选在搅拌的条件下发生反应，所述反应的温度优选为10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，最优选为20℃～30℃，时间优选为10h～50h，更优选为15h～40h，最优选为20h～30h。反应结束后，将得到的反应混合物倒入20倍体积的乙酸乙酯中稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩后得到羧基化阿霉素衍生物。
在本发明中，所述酸酐为1,2-二羧基环己烯酸酐、丁二酸酐、2,2,3,3-四甲基丁二酸酐或顺-3-羧基戊烯二酸酐，当所述酸酐为1,2-二羧基环己烯酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)结构；当所述酸酐为丁二酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-b)结构；当所述酸酐为2,2,3,3-四甲基丁二酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-c)结构；当所述酸酐为顺-3-羧基戊烯二酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-d)结构。
本发明以葡聚糖、具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)或式(VII-d)结构的羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和叶酸为原料，使其发生缩合反应得到阿霉素键合药。其中，乳糖酸和叶酸具有主动靶向功能，本发明提供的阿霉素键合药可通过增强的渗透和滞留效应及主动靶向功能实现药物在肿瘤部位的聚集。进一步的，本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，通过酰胺键键合在高分子药物上的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。此外，本发明以葡聚糖为原料，不仅具有良好的生物相容性，而且简单易购，有利于阿霉素键合药的深入利用。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的阿霉素键合药及其制备方法进行详细描述。
实施例1
将580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐、156.1mg(0.001mol)顺-3-羧基戊烯二酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺置于干燥的反应瓶中，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃、搅拌子搅拌的条件下反应24h，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析，结果参见图1，图1为本发明实施例1制备的羧基化阿霉素衍生物的核磁共振氢谱图；对所述羧基化的阿霉素衍生物进行红外分析，结果参见图2，图2为本发明实施例1制备的羧基化阿霉素衍生物的红外分析谱图，由图1和图2可知，本发明实施例制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(II-d)结构。
实施例2
将580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐、152.2mg(0.001mol)1,2-二羧基环己烯酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺置于干燥反应瓶中，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃、搅拌子搅拌的条件下反应24h，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩后得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，本发明实施例2制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(II-a)结构。
实施例3
将580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐、126.1mg(0.001mol)丁二酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺置于干燥的反应瓶中，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃、搅拌子搅拌的条件下反应24h，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，本发明实施例3制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(II-b)结构。
实施例4
将580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐，156.2mg(0.001mol)2,2,3,3-四甲基丁二酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺置于干燥的反应瓶中，加入5mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃，搅拌子搅拌的条件下反应24h，反应结束后，把得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，本发明实施例4制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(II-c)结构。
实施例5～7
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.01447g(0.0000207mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.02284g、0.06853和0.1371g的叶酸，0.13890g、0.33733g和0.6350g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00885g、0.02150g和0.04046g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到阿霉素键合药。
对实施例5制备的阿霉素键合药进行核磁共振分析，结果见图3，图3为本发明实施例5制备的阿霉素键合药的核磁共振氢谱图。结果如下：8.57ppm、7,95ppm、7.61ppm为-FA(叶酸)的特征峰；4.0～5.0ppm、3.8～3.0ppm为葡聚糖的特征峰；3.3ppm为水的特征峰；4.0ppm为羧基化阿霉素衍生物的特征峰；2.5ppm为氘代DMSO的特征峰。结果表明，本发明实施例5制备的阿霉素键合药具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表1。
对实施例5制备的阿霉素键合药进行红外分析，结果表明，本发明实施例5制备的阿霉素键合药具有式(I)结构。
分别对实施例6和实施例7制备的阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表1。
表1本发明实施例5～7制备得到的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例8～10
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.00133g(0.0000207mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.01854g、0.05563g和0.11125g的乳糖酸，0.13890g、0.33731g和0.63325g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00885g、0.02150g和0.04046g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天,反应结束后，将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例8～10制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表2。
表2本发明实施例8～10制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例11～13
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.06667g(0.00010327mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.01854g、0.05563g和0.11125g的乳糖酸，0.29698g、0.49497g和0.79197g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.01893g、0.03154g和0.05047g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天,反应结束后，将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例11～13制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表3。
表3本发明实施例11～13制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例14～16
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.0133g(0.0002065mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.01854g、0.05563g和0.11125g的乳糖酸，0.49488g、0.69283g和0.98975g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.03154g、0.04415g和0.06307g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例11～13制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表4。
表4本发明实施例14～16制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例17～19
将3份0.16768g葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.20001g(0.0003098mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.01826g、0.05478g和0.10956g的乳糖酸，0.69294g、0.89092g和1.18797g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.04416g、0.05677g和0.06308g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天,反应结束后分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例17～19制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表5。
表5本发明实施例17～19制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例20～22
将3份0.16768g葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.00133g(0.0000207mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.02284g、0.06853g和0.1371g的叶酸，0.13890g、0.33733g和0.63498g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00885g、0.02150g和0.04046g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例20～22制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表6。
表6本发明实施例20～22制备得到的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例23～25
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.06667g(0.00010327mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.02284g、0.06853g和0.1371g的叶酸，0.29698g、0.49497g和0.79197g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.01892g、0.03154g和0.05047g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例23～25制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表7。
表7本发明实施例23～25制备得到的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例26～28
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.0133g(0.0002065mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.02284g、0.06853g和0.1371g的叶酸，0.49488g、0.69282g和0.98975g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.03154g、0.04415g和0.06307g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例26～28制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表8。
表8本发明实施例26～28制备的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例29～31
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)和3份0.20001g(0.0003098mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.02284g、0.06853g和0.1371g的叶酸，0.69294g、0.89092g和1.18790g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.04416g、0.05677g和0.07570g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例29～31制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表9。
表9本发明实施例29～31制备的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例32～35
将4份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入4个反应瓶中，分别加入0.01447g(0.0000207mol)、0.07233g(0.0001034mol)、0.14465g(0.0002067mol)和0.21698g(0.0003101mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.03968g、0.19824g、0.39629g和0.59452g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00253g、0.01263g、0.02525g和0.03788g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例32～35制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、k取值见表10。
表10本发明实施例30～32制备得到的高分子阿霉素键合药h、k取值
实施例36～38
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.01447g(0.0000207mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.01854g、0.05563和0.11125g的乳糖酸，0.13890g、0.33733g和0.6350g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00885g、0.02150g和0.04046g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例36～38制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表11。
表11本发明实施例36～38制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例39～41
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.07233g(0.0001034mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.01854g、0.05563和0.11125g的乳糖酸，0.29735g、0.49560g和0.79295g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.01895g、0.03158g和0.05053g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例39～41制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表12。
表12本发明实施例39～41制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例42～44
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.14465g(0.0002067mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物；0.01854g、0.05563和0.11125g的乳糖酸，0.49536g、0.69350g和0.98787g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.03157g、0.04419g和0.063131g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例42～44制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表13。
表13本发明实施例42～44制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例45～47
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.21698g(0.0003101mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.01854g、0.05563和0.11125g的乳糖酸，0.69361g、0.89178g和1.18904g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.044199g、0.05683g和0.075770g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例45～47制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表14。
表14本发明实施例45～47制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例48～51
将4份0.16768g葡聚糖(数均分子量为6000)，放入4个反应瓶中，分别加入0.00133g(0.0000207mol)、0.06667g(0.00010327mol)、0.13333g(0.0002065mol)和0.20001g(0.0003098mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.03968g、0.19797g、0.39586g和0.59235g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00253g、0.01262g、0.02523g和0.03785g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例48～51制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、k取值见表1。
表15本发明实施例48～51制备得到的高分子阿霉素键合药h、k取值
实施例52～54
将3份葡聚糖0.16768g(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.07233g(0.0001034mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.02284g、0.06853和0.1371g的叶酸；0.29735g、0.49560g和0.79295g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.01895g、0.03158g和0.05053g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例52～54制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表16。
表16本发明实施例52～54制备得到的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例55～57
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.14465g(0.0002067mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.02281g、0.06843和0.13686g的叶酸，0.49536g、0.69350g和0.98787g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.03157g、0.04419g和0.063131g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例55～57制备得到的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表17。
表17本发明实施例55～57制备得到的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例58～60
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为6000)，放入3个反应瓶中，分别加入0.21698g(0.0003101mol)实施例4制备的羧基化的阿霉素衍生物，0.02281g、0.06839和0.13688g的叶酸，0.69361g、0.89178g和1.18904g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.044199g、0.05683g和0.075770g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例58～60制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、j、k取值见表18。
表18本发明实施例58～60制备得到的高分子阿霉素键合药h、j、k取值
实施例61～63
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为40000)和3份0.00133g(0.0000207mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.01854g、0.05563g和0.11125g的乳糖酸，0.13890g、0.33731g和0.63325g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00885g、0.02150g和0.04046g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例61～63制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表19。
表19本发明实施例61～63制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
实施例64～66
将3份0.16768g的葡聚糖(数均分子量为100000)和3份0.00133g(0.0000207mol)实施例2制备的羧基化的阿霉素衍生物，放入3个反应瓶中，再分别加入0.01854g、0.05563g和0.11125g的乳糖酸，0.13890g、0.33731g和0.63325g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐，0.00885g、0.02150g和0.04046g的4-二甲氨基吡啶，混合均匀后，再分别加入25mL二甲基亚砜溶解反应体系，室温避光搅拌条件下反应3天，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析3天，每隔5h换水一次，将反应液冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对本发明实施例64～66制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，h、i、k取值见表20。
表20本发明实施例64～66制备得到的高分子阿霉素键合药h、i、k取值
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.阿霉素键合药，包括具有式(I)结构的第一重复单元、式(II)结构的第二重复单元、式(III)结构的第三重复单元和式(IV)结构的第四重复单元：
R选自式(1)～(4)结构中的一种：
Lactonibic acid为乳糖酸，其具有式(5)结构：
FA为叶酸，其具有式(6)结构：
式(I)中，所述第一重复单元的摩尔数h、第二重复单元的摩尔数i、第三重复单元的摩尔数j、第四重复单元的摩尔数k与第一重复单元、第二重复单元、第三重复单元和第四重复单元的总摩尔数的比例满足以下条件：0.02≤h/(h+i+j+k)≤0.3；0≤i/(h+i+j+k)≤0.3；0≤j/(h+i+j+k)≤0.3；
所述阿霉素键合药的制备方法包括：
葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)结构的乳糖酸和具有式(VI)结构的叶酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应，得到阿霉素键合药，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)或式(VII-d)结构：
2.根据权利要求1所述的阿霉素键合药，其特征在于，
0.15≤h/(h+i+j+k)≤0.3，0.10≤i/(h+i+j+k)≤0.20,0.10≤j/(h+i+j+k)≤0.20。
3.根据权利要求1所述的阿霉素键合药，其特征在于，所述阿霉素键合药的数均分子量为6000～100000。
4.阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：
葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)结构的乳糖酸和具有式(VI)结构的叶酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应，得到阿霉素键合药，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-c)或式(VII-d)结构：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、叶酸与葡聚糖主链上葡萄糖重复单元的摩尔比为(2～30):(0～30)：(0～30)：100。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、叶酸与葡聚糖主链上葡萄糖重复单元的摩尔比为(8～25):(5～25)：(5～25)：100。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为6000～100000。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制备：
阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中反应，得到羧基化的阿霉素衍生物；所述酸酐选自1,2-二羧基环己烯酸酐、丁二酸酐、2,2,3,3-四甲基丁二酸酐和顺-3-羧基戊烯二酸酐中的一种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)。
CN201210512758.4A 2012-12-04 2012-12-04 阿霉素键合药及其制备方法 Active CN102935237B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210512758.4A CN102935237B (zh) 2012-12-04 2012-12-04 阿霉素键合药及其制备方法
PCT/CN2013/073164 WO2014086127A1 (zh) 2012-12-04 2013-03-26 阿霉素键合药及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210512758.4A CN102935237B (zh) 2012-12-04 2012-12-04 阿霉素键合药及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102935237A CN102935237A (zh) 2013-02-20
CN102935237B true CN102935237B (zh) 2016-08-24

Family

ID=47694182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210512758.4A Active CN102935237B (zh) 2012-12-04 2012-12-04 阿霉素键合药及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102935237B (zh)
WO (1) WO2014086127A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102935237B (zh) * 2012-12-04 2016-08-24 中国科学院长春应用化学研究所 阿霉素键合药及其制备方法
CN104523598B (zh) * 2014-12-16 2017-11-14 中国科学院长春应用化学研究所 葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法
CN105012272B (zh) * 2015-07-06 2017-10-20 中国人民解放军第四军医大学 一种可用于治疗骨转移癌的氧化还原敏感骨靶向胶束

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102406946A (zh) * 2011-11-03 2012-04-11 中国科学院长春应用化学研究所 高分子阿霉素键合药及其制备方法
CN102600474A (zh) * 2012-02-17 2012-07-25 上海市肿瘤研究所 聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚-l-赖氨酸嵌段聚合物在递送药物或基因中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006042146A2 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
CN102935237B (zh) * 2012-12-04 2016-08-24 中国科学院长春应用化学研究所 阿霉素键合药及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102406946A (zh) * 2011-11-03 2012-04-11 中国科学院长春应用化学研究所 高分子阿霉素键合药及其制备方法
CN102600474A (zh) * 2012-02-17 2012-07-25 上海市肿瘤研究所 聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚-l-赖氨酸嵌段聚合物在递送药物或基因中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
叶酸介导的普鲁兰多糖-阿霉素聚合物前药的制备及生物学性能初探;张海涛 等;《现代生物医学进展》;20110530;第11卷(第9期);1634-1638页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102935237A (zh) 2013-02-20
WO2014086127A1 (zh) 2014-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101094652B (zh) 基因递送用生物可降解交联阳离子多嵌段共聚物及其制备方法
CN102406946B (zh) 高分子阿霉素键合药及其制备方法
CN102634033B (zh) 葡聚糖基两亲性嵌段共聚物制备方法
CN108017783B (zh) 具有高效药物负载性能的聚合物及其制备方法与应用
JP6677914B2 (ja) 卵巣癌用の特異的に標的化された生分解性両親媒性ポリマー、それから製造されたポリマーベシクル及びその使用
CN101787119A (zh) 一种具有肿瘤组织pH响应性的聚合物及其胶束
CN108559091A (zh) 具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法
CN111632153B (zh) 一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法
CN102863627A (zh) 顺铂配合物及其制备方法
CN102935237B (zh) 阿霉素键合药及其制备方法
CN107213468A (zh) 一种靶向纳米药物载体及其制备方法和应用
CN101812178B (zh) 还原敏感性聚乙烯亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN103656670B (zh) 葡聚糖-阿霉素键合药及其制备方法
CN111743861B (zh) 靶向三阴性乳腺癌的低氧响应手性药物胶束及其制备方法
CN109762099A (zh) 一种聚合物-抗肿瘤药物偶联物及其制备方法和用途
CN108395543A (zh) 一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的载药胶束及其制备方法与应用
CN103768081B (zh) 一种羟乙基淀粉-阿霉素键合药的制备方法
CN104592522B (zh) 一种可降解的酸敏型聚天冬酰胺共聚物及其制备方法和应用
CN104650307A (zh) 基于PDEAEMA的pH敏感五嵌段线性聚合物及胶束
CN104001184A (zh) 高分子阿霉素键合药及其制备方法
CN103417984A (zh) 靶向脑胶质瘤双载药纳米递释系统及其制备方法
CN107226844A (zh) 增强整合素受体亲和力及靶细胞摄取能力的结构分子及其应用
CN106279678A (zh) 一种可共价载药的还原敏感性纳米胶束的制备
CN101701061B (zh) 维生素c为亲水片断的药物输送材料及其制备方法
CN117338703B (zh) 凝胶靶向递送系统及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant