CN105792814A - 用于药物递送的载有芳香族n-杂环的聚碳酸酯 - Google Patents

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Abstract

纳米粒包含药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物。该第一嵌段聚合物具有聚(环氧乙烷)(PEO)嵌段和载有侧链芳香族含氮杂环(N?杂环)的聚碳酸酯嵌段。该N?杂环可以是碱、碱的氢盐(hydrosalt)、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合的形式。该第二嵌段聚合物具有PEO嵌段和载有侧链儿茶酚基团的聚碳酸酯嵌段，该儿茶酚基团可以作为儿茶酚、氧化形式的儿茶酚和/或聚合形式的儿茶酚存在。该纳米粒可以分散于水中，能够控制释放该药物。

Description

用于药物递送的载有芳香族N-杂环的聚碳酸酯
背景
本发明涉及用于药物递送的载有芳香族N-杂环的聚碳酸酯，更具体而言，涉及用芳香族N-杂环官能化的聚碳酸酯和儿茶酚官能化的聚碳酸酯形成的水可分散性纳米粒，用于递送在医药治疗中使用的药物。
依赖于聚合物作为载药载体的药物递送系统具有多个缺点，特别是涉及疏水性药物(例如多柔比星，其为化学治疗中使用的蒽环抗生素，已知其疏水性、毒性和难于包装在基于水的递送系统中)的那些。通常，该聚合物是不可生物降解的。另一个缺点是纳米粒易受血清蛋白诱导的凝聚的影响，从而在血流中导致不期望的颗粒尺寸增加。另一个缺点是药物载体在血流中泄漏药物的倾向，这可降低药物相对于其预期靶标的效力和使患者暴露于载药颗粒意欲缓减轻的所释放药物的毒副作用。另一个缺点是聚合物载体自身的细胞毒性。
其结果是，需要这样一种可生物降解的、非细胞毒性的药物递送系统：其不易受蛋白质诱导的凝聚的影响(即在血流中为“防污的”)，并且不会在到达预期细胞靶标之前过早释放药物。
概述
因此，公开了一种纳米粒，其包含：
药物；
第一嵌段聚合物，其包含i)第一聚(环氧乙烷)嵌段(第一PEO嵌段)和ii)与该第一PEO嵌段连接的第一聚碳酸酯嵌段，其中a)所述第一聚碳酸酯嵌段包含第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，b)该第一重复单元的该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，和c)该第一重复单元的该侧链的该N-杂环作为碱、碱的氢盐(hydrosalt)、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合而存在；和
第二嵌段聚合物，其包含i)第二PEO嵌段和ii)与该第二PEO嵌段连接的第二聚碳酸酯嵌段，其中a)所述第二聚碳酸酯嵌段包含第二重复单元，该第二重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，和b)该第二重复单元的该侧链包含儿茶酚基团；
其中
该纳米粒的药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物是至少通过非共价相互作用结合的，
该纳米粒是水可分散性的，和
该纳米粒能够在医学治疗中控制释放该药物。
还公开了包括一种方法，所述方法包括：
形成包含药物和水混溶性有机溶剂的第一混合物；
通过将第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物一起溶于水中而形成第二混合物；
将第一混合物和第二混合物合并，从而形成第三混合物；和
从第三混合物中除去有机溶剂，从而形成包含至少通过非共价相互作用结合的药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物的水可分散性纳米粒；
其中
所述第一嵌段聚合物包含i)第一聚(环氧乙烷)嵌段(第一PEO嵌段)和ii)与该第一PEO嵌段连接的第一聚碳酸酯嵌段，其中所述第一聚碳酸酯嵌段包含第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，该第一重复单元的该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，该N-杂环具有碱、碱的氢盐、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合的形式；
所述第二嵌段聚合物包含i)第二PEO嵌段和ii)与该第二PEO嵌段连接的第二聚碳酸酯嵌段，其中所述第二聚碳酸酯嵌段包含第二重复单元，该第二重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，该第二重复单元的该侧链包含儿茶酚基团；和
该纳米粒能够在医学治疗中控制释放该药物。
还公开了一种纳米粒，其包含：
a)药物；
b)具有式(1)的第一嵌段聚合物：
其中
u'为0至6的正整数，
v'为0至6的正整数，
u'和v'不能同时为零，
n'为2至约50的正数，
m'为约80至约200的正数，
E'为选自氢和包含1个或多个碳的官能基的一价端基，
H'为选自不带电荷的芳香族含氮杂环、芳香族含氮杂环的氢盐、芳香族含氮杂环的磺基甜菜碱加合物及其组合的官能基，
L'为包含2个或更多个碳的二价连接基团，
R'为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团，和
W'为包含1至10个碳的一价端基；和
c)具有式(4)的第二嵌段聚合物：
其中
u"为0至6的正整数，
v″为0至6的正整数，
u″和v″不能同时为零，
n″为2至约50的正数，
m″为约80至约200的正数，
E"为选自氢和包含1个或多个碳的官能基的一价端基，
C″为包含儿茶酚基团的部分，
L″为包含2个或更多个碳的二价连接基团，
R"为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团，和
W″为包含1至10个碳的一价端基；
其中
该纳米粒的组分a)、b)和c)至少通过非共价相互作用结合，
该纳米粒是可分散于水中的，和
该纳米粒能够在医学治疗中控制释放该药物。
还公开了一种聚碳酸酯，其包含：
第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，其中该N-杂环在该第一重复单元中作为游离碱(不带电荷的形式)、游离碱的氢盐、游离碱的磺基甜菜碱加合物或其组合存在；
从以下详述、附图和所附权利要求，本领域技术人员将理解和了解本发明的上述及其它特征和优点。
附图简述
图1为显示磺基甜菜碱聚合物S-1对HEK293细胞的毒性性质的柱状图。S-1无细胞毒性。
图2为显示磺基甜菜碱聚合物S-2对HEK293细胞的毒性性质的柱状图。S-2无细胞毒性。
图3为显示磺基甜菜碱聚合物S-3对HEK293细胞的毒性性质的柱状图。S-3无细胞毒性。
图4为显示聚(环氧乙烷),Mn 5000(5K PEG)对HEK293细胞的毒性性质的柱状图。5K PEG无细胞毒性。
图5为显示聚(环氧乙烷),Mn 10000(10K PEG)对HEK293细胞的毒性性质的柱状图。10K PEG无细胞毒性。
图6为显示采用含10％血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS)时S-1、S-2和S-3的粒径增长对比于长达48小时的孵育时间的曲线图。观察到S-3有聚合物-蛋白质凝聚。S-1和S-2没有观察到聚合物-蛋白质凝聚。
图7为显示实施例42至48的载药量(wt％)的柱状图。
图8为比较实施例47的含19wt％多柔比星(DOX)的纳米粒和装载DOX的脲-酸混合胶束PEG-PAC/PEG-PUCS1 1:1的药物释放性质的图。在120个小时几乎没有DOX从实施例47的纳米粒中释放出，而装载DOX的脲-酸混合胶束在约6小时内释放了60％的多柔比星。
图9为比较当用实施例47的含DOX的纳米粒和游离DOX处理时HepG2细胞的细胞存活率的曲线图。结果指出，当被HepG2细胞接触时，实施例47的纳米粒释放出DOX，并杀死HepG2细胞。
详述
公开了水可分散性纳米粒组合物，包含：i)药物，ii)第一嵌段聚合物，其包含悬挂的N-杂环，和iii)第二嵌段聚合物，其包含悬挂的儿茶酚基团。除非另有说明，否则本文中使用的术语“纳米粒”指含有上述三种组分的颗粒。当分散于水中时，纳米粒具有0纳米至1微米的平均直径。纳米粒的前述三种组分彼此接触，至少通过非共价相互作用(例如疏水键、氢键)结合。由于儿茶酚基团有氧化和/或聚合的倾向，所以纳米粒的三种组分也潜在地通过非共价相互作用结合。纳米粒能够在医学治疗中控制释放药物。纳米粒可以是防污的(即当被血清蛋白接触时不容易凝聚)和/或对巨噬细胞是透明的，给予它们在体内“隐形”的性质。纳米粒也可以表现出释放药物的高选择性(即，在接触靶标细胞之前释放最少量的药物)。这些性质对于涉及疏水性药物如紫杉醇和多柔比星的药物递送应用而言是特别期望的。
本文中，药物可以是医学治疗中使用的任意生物活性物质。药物包括聚合物药物和非聚合物药物。聚合物药物包括医学治疗中使用的基因和蛋白质。纳米粒可以包含尺寸范围为100g/摩尔至约1,000g/摩尔的小分子量药物和较大的大分子药物、例如尺寸范围为约1,000道尔顿至约100,000道尔顿及更大的肽和蛋白质药物。
第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物可以是可生物降解的和/或生物相容的。术语“可生物降解”由美国测试与材料协会(American Society forTesting and Materials)定义为由生物活性、尤其是酶促作用引起的降解，导致材料的化学结构显著改变。对于本文的目的，如果材料根据ASTMD6400在180天内生物降解了60％，则该材料是“可生物降解的”。本文中，如果材料可以通过酶催化反应降解(例如解聚)，则该材料是“可酶促生物降解的”。
“生物相容的”材料在本文中定义为在特定的应用中能够表现出适当宿主反应的材料。
第一嵌段聚合物包含i)称为“第一PEO嵌段”的聚(环氧乙烷)嵌段和ii)称为“第一PC嵌段”的聚碳酸酯(PC)嵌段。所述第一PC嵌段包含具有脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链的碳酸酯重复单元。该侧链包含芳香族含氮杂环。该重复单元称为“第一重复单元”。第一PEO嵌段可以具有约80至约200的聚合度。聚(环氧乙烷)嵌段的末端可以是任意适宜的端基(例如甲基，如在单甲基聚(乙二醇)(mPEG-OH)中)。
第一嵌段聚合物具有式(1)的结构：
其中
u'为0至6的正整数，
v'为0至6的正整数，
u'和v'不能同时为零，
n'为2至约50的正数，
m'为约80至约200的正数，
E'为选自氢和包含1个或多个碳的官能基的一价端基，
H'为选自不带电荷的芳香族含氮杂环、芳香族含氮杂环的氢盐、芳香族含氮杂环的磺基甜菜碱加合物及其组合的官能基，
L'为包含2个或更多个碳的二价连接基团，
R'为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团，和
W'为包含1至10个碳的一价端基。
为清楚起见，在式(1)结构中标示了聚碳酸酯链的“羰基端”和“羟基端”。优选地，E'与聚碳酸酯链的羟基端连接，PEO嵌段与聚碳酸酯链的羰基端连接，如所示的那样。
在一项实施方案中，u'为1，v'为1，E'为氢，R'为甲基，且W'为甲基。
芳香族含氮杂环H'通过连接基团L'间接地与聚碳酸酯主链共价连接。芳香族含氮杂环H'的非限制性实例包括取代和/或未取代的吡咯、吲哚、异吲哚、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、喹啉、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶。在一项实施方案中，含氮杂环选自咪唑、吡啶及其组合。包含不同含氮杂环的第一重复单元可以单独或组合地存在于第一嵌段聚合物中。
在一项实施方案中，包含H'的第一重复单元是不带电荷的。芳香族含氮杂环的不带电荷的形式为杂环的游离碱形式。
芳香族含氮杂环的氢盐指含氮杂环的质子化形式与带负电荷的抗衡离子(例如氯离子、溴离子、碘离子)的离子联合。包含不同的芳香族含氮杂环的氢盐的第一重复单元可以单独或组合地存在于第一嵌段聚合物中。
含氮杂环的磺基甜菜碱加合物的非限制性实例包括：
其可以通过使相应的芳香族胺与丙烷磺内酯反应来制备。包含不同的芳香族含氮杂环的磺基甜菜碱加合物的第一重复单元可以单独或组合地存在于第一嵌段聚合物中。
第一嵌段聚合物优选不含磺基甜菜碱加合物以外的季氮。在一项实施方案中，第一嵌段聚合物排除磺基甜菜碱加合物以外的季氮。
载有H'的第一重复单元具有式(2)结构：
其中
u'为0至6的正整数，
v'为0至6的正整数，
u'和v'不能同时为零，
H'为选自不带电荷的芳香族含氮杂环、芳香族含氮杂环的氢盐、芳香族含氮杂环的磺基甜菜碱加合物及其组合的官能基，
L'为包含2个或更多个碳的二价连接基团，和
R'为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团。
式(2)中标星号的价键表示与聚碳酸酯链的其它部分和/或端基的连接点。
更具体的式(2)的第一重复单元具有式(3)结构：
其中
D'为单键、二价氧(*-O-*)或二价氮(*-NH-*)，
H'为选自不带电荷的芳香族含氮杂环、芳香族含氮杂环的氢盐、芳香族含氮杂环的磺基甜菜碱加合物及其组合的官能基，
La为包含1个或多个碳的二价连接基团，和
R'为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团。
式(3)的第一重复单元的非限制性实例包括：
第一嵌段聚合物可以单独或组合地包含式(3)重复单元。
第二嵌段聚合物包含i)称为“第二PEO嵌段”的聚(环氧乙烷)嵌段，和ii)称为“第二PC嵌段”的聚碳酸酯嵌段。第二PC嵌段包含具有脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链的碳酸酯重复单元。该侧链包括儿茶酚基团。该重复单元称为“第二重复单元”。第二重复单元的儿茶酚基团通过侧链间接地与聚碳酸酯主链共价结合。第二PEO嵌段可以具有约80至约200的聚合度。第二PEO嵌段的末端可以是任意适宜的端基(例如甲基)。
第二嵌段聚合物具有式(4)结构：
其中
u"为0至6的正整数，
v″为0至6的正整数，
u″和v″不能同时为零，
n″为2至约50的正数，
m″为约80至约200的正数，
E"为选自氢和包含1个或多个碳的官能基的一价端基，
C″为包含儿茶酚基团的部分，
L″为包含2个或更多个碳的二价连接基团，
R"为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团，和
W″为包含1至10个碳的一价端基。
在式(4)中标示了聚碳酸酯链的羰基端和羟基端。在一项实施方案中，u"为1，v"为1，E"为氢，且R"为甲基。
第二PC嵌段的载有儿茶酚基团的第二重复单元具有式(5)结构：
其中
u"为0至6的正整数，
v″为0至6的正整数，
u″和v″不能同时为零，
C″为包含儿茶酚基团的部分，
L″为包含2个或更多个碳的二价连接基团，和
R"为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团。
式(5)中标星号的价键表示与聚碳酸酯链的其它部分和/或端基的连接点。
更具体的式(5)的碳酸酯重复单元具有式(6)结构：
其中
D″为单键、二价氧(*-O-*)或二价氮(*-NH-*)，
C"为包含儿茶酚基团的部分，
Lb为包含1个或多个碳的二价连接基团，和
R″为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团。
式(6)重复单元的非限制性实例包括：
第二嵌段聚合物可以单独或组合地包含式(6)重复单元。
开环聚合(ROP)
第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物优选通过包括环状碳酸酯单体的有机催化开环聚合的方法制得，所述环状碳酸酯单体载有悬挂的五氟苯基酯、五氟苯基碳酸酯或五氟苯基氨甲酸酯基团，所述基团在ROP后能够被伯胺亲核取代以分别形成酰胺、氨甲酸酯或脲基团。
示例性的ROP包括搅拌反应混合物，所述反应混合物包含：i)溶剂，ii)载有悬挂的活性五氟苯基酯、五氟苯基碳酸酯或五氟苯基氨甲酸酯基团的第一环状碳酸酯单体，iii)催化剂，iv)单-亲核聚醚起始剂，和v)任选的碱加速剂，由此形成包含聚醚嵌段和聚碳酸酯嵌段的初始嵌段聚合物，所述聚碳酸酯嵌段具有活性的悬挂的五氟苯基。初始嵌段聚合物包含能够引发另一个ROP的活性端基(羟基)。活性端基可以被封端(例如通过用乙酸酐来酰化羟基)，以稳定聚碳酸酯链(例如从反咬断链反应)和/或引入所期望的端基官能团(例如细胞识别基团)。在一项实施方案中，初始嵌段聚合物的聚碳酸酯嵌段的羟基端是未封端的。
初始嵌段聚合物可以是制备第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物的共同中间体。在这种情况中，用包含i)能够置换活性五氟苯基的亲核基团和ii)芳香族含氮杂环的第一化合物处理初始嵌段聚合物产生了第一嵌段聚合物。在单独的反应中，用包含i)能够置换活性五氟苯基的亲核基团和ii)儿茶酚基团(例如多巴胺)的第二化合物处理初始嵌段聚合物产生了第二嵌段聚合物。
环状羰基单体
载有活性五氟苯基的环状碳酸酯单体的非限制性实例包括：
MTC-OC6F5具有悬挂的能够与伯胺反应形成酰胺的五氟苯基酯。TMCPFP具有悬挂的能够与伯胺反应形成氨甲酸酯(氨甲酸乙酯)的五氟苯基碳酸酯基团。TMCUPFP具有悬挂的能够与伯胺反应形成脲的五氟苯基氨甲酸酯基团。前述环状碳酸酯可以单独或组合使用。
ROP反应混合物可以包括一种或多种另外的环状羰基单体，所述单体选自环状碳酸酯单体、环酯单体及其组合。这些稀释的单体可以用于调整第一嵌段聚合物的疏水性或其它性质。因此，初始嵌段聚合物、第一嵌段聚合物和/或第二嵌段聚合物的聚碳酸酯嵌段可以是载有活性五氟苯基的第一环状碳酸酯单体的均聚物或者是第一环状碳酸酯单体的无规共聚物。例如，共聚物可以是由环状碳酸酯单体的混合物制备的聚碳酸酯共聚物，或者是由环状碳酸酯和环酯单体的混合物制备的聚酯碳酸酯共聚物。
用于产生共聚物的示例性的稀释环状羰基单体包括表1列出的环状碳酸酯和环酯单体。
表1
起始剂
ROP起始剂通常包括亲核试剂，例如醇、胺和硫醇。用于制备第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物的ROP起始剂优选为单-亲核聚醚起始剂。第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物可以采用相同的聚醚起始剂或不同的聚醚起始剂来制备。更具体的聚醚起始剂包括具有一个起始位点(例如末端羟基)的单-封端聚(乙二醇)(PEG)。或者，聚醚起始剂可以是具有末端伯胺基的聚(环氧乙烷)，在商业中已知为PEG-胺。聚醚起始剂可以是第一PEO嵌段和/或第二PEO嵌段的前体。
单封端聚(乙二醇)的非限制性实例为单甲基聚(乙二醇)(mPEG-OH)：
下标m可以具有约50至约200、更优选约80至约150、最优选约80至约120的值。
催化剂
ROP反应混合物可以包含一种或多种催化剂。ROP催化剂以相对于环状羰基单体而言1/20至1/40,000摩尔、优选1/100至1/20,000摩尔的比例添加。
用于载有活性五氟苯基的环状碳酸酯单体的开环聚合的催化剂优选为不含金属的酸(例如三氟甲磺酸，CF3SO3H)。其它不含金属的ROP催化剂包括含有至少一个1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇-2-基(HFP)基团的氢键催化剂：
单独供给氢键催化剂具有式(C-1)：
R2-C(CF3)2OH (C-1)
R2表示氢或具有1至20个碳的一价基团，例如烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基或其组合。表2列出了示例性的单独供给氢键催化剂。
表2
双重供给氢键催化剂具有2个HFP基团，由通式(C-2)表示：
其中R3为含有1至20个碳的二价基团桥基，例如亚烷基、取代的亚烷基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚杂环烷基、取代的亚杂环烷基、亚芳基、取代的亚芳基或其组合。式(C-2)的代表性双氢键催化剂包括表3所列出的那些。在具体的实施方案中，R2为亚芳基或取代的亚芳基，HFP基团占据芳香族环上彼此呈间位的位置。
表3
还关注包含与载体结合的含HFP的基团的催化剂。在一项实施方案中，载体包括聚合物、交联聚合物珠、无机颗粒或金属颗粒。含HFP的聚合物可以通过已知方法形成，所述方法包括含HFP的单体(例如甲基丙烯酸酯单体3,5-HFA-MA或苯乙烯单体3,5-HFA-St)的直接聚合。含HFP的单体中可以进行直接聚合(或与共聚单体聚合)的官能基团包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、α,α,α-三氟甲基丙烯酸酯、α-卤代甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、降冰片烯、乙烯基、乙烯醚和本领域已知的其它基团。
另一种ROP催化剂是N-双(3,5-三氟甲基)苯基-N'-环己基-硫脲(TU)：
催化剂和加速剂可以是相同的化合物，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)。
加速剂
用含HFP的催化剂进行的ROP通常包括加速剂，特别是氮碱。由酸催化剂(例如三氟甲磺酸)催化的ROP在不使用氮碱加速剂的情况下进行。
下文列出了示例性的氮碱加速剂，包括吡啶(Py)、N,N-二甲基氨基环己烷(Me2NCy)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、反式1,2-双(二甲基氨基)环己烷(TMCHD)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、(-)-鹰爪豆碱(Sp)、1,3-双(2-丙基)-4,5-二甲基咪唑-2-亚基(Im-1)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(Im-2)、1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基(Im-3)、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑-2-亚基(Im-4)、1,3-二-异丙基咪唑-2-亚基(Im-5)、1,3-二-叔丁基咪唑-2-亚基(Im-6)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(Im-7)、1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基、1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(Im-8)或其组合，如表4所示。
表4
当使用时，加速剂优选具有两个或三个氮，每个氮都能够作为刘易斯碱参与，例如在结构(-)-鹰爪豆碱中。较强的碱通常可改善聚合速率。
溶剂
用于ROP的示例性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氟甲苯、石油醚、乙腈、戊烷、己烷、庚烷、2,2,4-三甲基戊烷、环己烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃或包含上述溶剂之一的组合。反应混合物中的环状羰基单体浓度为每升约0.1至5摩尔、更特别是每升约0.2至4摩尔。
ROP可以在约环境温度或更高温度下进行，更特别是15℃至约50℃、更特别是20℃至30℃。反应时间随溶剂、温度、搅拌速率、压力和设备而改变，但是通常而言，聚合在1至100小时内是完全的。
聚合在惰性(即干燥)氛围中和在100至500MPa(1-5atm)的压力下、更典型是在100至200MPa(1-2atm)的压力下进行。在反应完成时，可以采用减压除去溶剂。
当使用时，氮碱加速剂以基于环状羰基单体的总摩尔数计算0.1至5.0mol％、0.1至2.5mol％、0.1至1.0mol％或0.2至0.5mol％的量存在于ROP反应混合物中。
起始剂的量是基于起始剂中每个亲核起始基团(例如醇基)的当量分子量来计算的。起始基团的存在量基于环状羰基单体的总摩尔数计算为0.001至10.0mol％、0.1至2.5mol％、0.1至1.0mol％和0.2至0.5mol％。例如，如果起始剂的分子量为100g/mole且起始剂具有2个羟基，则每个羟基的当量分子量为50g/mole。如果聚合要求相对于每摩尔单体而言5mol％的羟基，则起始剂的量相对于每摩尔单体而言为0.05x 50＝2.5g。
当使用HFP催化剂时，基于相对于起始剂的每个亲核基团而言的当量分子量计算，HFP催化剂存在于ROP反应混合物中的量为约0.2至20mol％，氮碱加速剂的存在量为0.1至5.0mol％，起始剂的羟基的存在量为0.1至5.0mol％。
第一嵌段聚合物可以具有如通过尺寸排阻色谱法测定的至少2500g/mol、更具体为4000g/mol至150000g/mol、甚至更具体为10000g/mol至50000g/mol的数均分子量Mn。在一项实施方案中，第一嵌段聚合物具有10000g/mol至20000g/mol的数均分子量Mn。第一嵌段聚合物可以具有窄的多分散指数(PDI)，通常为1.01至1.35、更特别是1.1至1.30、甚至更特别是1.1至1.25。
第二嵌段聚合物可以具有如通过尺寸排阻色谱法测定的至少2500g/mol、更具体为4000g/mol至150000g/mol、甚至更具体为10000g/mol至50000g/mol的数均分子量Mn。在一项实施方案中，第二嵌段聚合物具有10000g/mol至20000g/mol的数均分子量Mn。第二嵌段聚合物可以具有窄的多分散指数(PDI)，通常为1.01至1.35、更特别是1.1至1.30、甚至更特别是1.1至1.25。
胶束形成
本文中，术语“胶束”和“混合胶束”不包括药物。当分别(单独)溶于水时，第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物可以各自形成胶束。当一起溶于水中时，第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物可以形成混合胶束，这意味着给出的混合胶束颗粒包含通过至少是非共价相互作用结合的两种聚合物。
在载药前，混合胶束可以具有约20nm至约500nm的平均粒径(平均圆直径)和约0.06至约0.50的多分散度。在载药前，混合胶束可引起0％至20％、0％至15％、0％至10％、0％至5％、0％至2％或更特别是0％至1％的细胞毒性。在一项实施方案中，混合胶束没有表现出细胞毒性。
载药混合胶束(纳米粒)
混合胶束可以通过将含有混合胶束的水溶液与含有溶于水混溶性有机溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc))的药物的第二溶液在搅拌下合并来装载药物、更具体为疏水性药物。从所得混合物中除去有机溶剂(例如通过透析)，产生了载药混合胶束，或简称纳米粒。所给出的纳米粒包含接触在一起的至少通过非共价相互作用结合的药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物。纳米粒可以通过除去水(例如通过冻干)而分离为水可分散性固体颗粒。在一项实施方案中，该药物为多柔比星。
基于已知的儿茶酚反应，纳米粒的儿茶酚基团可以潜在地进行自发氧化和/或聚合(例如当被置于底物表面上时，多巴胺易于形成聚多巴胺)。在以下的进一步实施例中没有尝试使儿茶酚基团的潜在副反应最小或表征所形成的化学副产物。因此，纳米粒的儿茶酚基团可以潜在地作为儿茶酚、氧化儿茶酚(醌)、聚合儿茶酚、聚合醌或任意前述官能团的组合存在。考虑到潜在的儿茶酚副反应，纳米粒还可以潜在地包括由儿茶酚基团的偶联产生的第二嵌段聚合物的交联形式。没有尝试表征交联度。由于所产生的纳米粒化学结构的可能复杂性，基于用于制备纳米粒的进料来表述纳米粒组合物，另有指示除外。
纳米粒在5.0至8.0的pH值下优选具有约20nm至约700nm的平均粒径(平均圆直径)。纳米粒可以具有约0.2至约0.5的尺寸多分散度。
还公开了处置细胞的方法，该方法包括使细胞与包含所公开的纳米粒的水性混合物接触。生物活性装载物可以包含单一药物或药物混合物。细胞可以在体外、活体外或体内进行接触。
纳米粒的药物的重量百分比(wt％)、第一嵌段聚合物的wt％和第二嵌段聚合物的wt％的总和等于100wt％，其中重量百分比(wt％)是基于纳米粒的总干重的。鉴于这些条件，基于纳米粒的总干重计算，纳米粒可以包含约0.1wt％至约30wt％、更特别是约3.0wt％至约20wt％的量的药物。
基于纳米粒的总干重计算，纳米粒可以包含约10wt％至约90wt％、优选约30wt％至约60wt％的量的第一嵌段聚合物。
基于纳米粒的总干重计算，纳米粒可以包含约10wt％至约90wt％、优选约30wt％至约60wt％的量的第二嵌段聚合物。
药物
示例性的蛋白质药物包括肽激素，例如胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺素、降钙素、加压素(vasopression)、肾素、催乳素、生长激素、促性腺激素且包括绒膜促性腺激素、促卵泡激素、促甲状腺激素和黄体生成素(leutenizing hormone)；生理活性酶，例如转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶、磷酸酶、糖苷酶、超氧化物歧化酶、因子VIII、纤维蛋白溶酶原活化剂；和其它治疗剂，包括蛋白质因子，例如表皮生长因子、类胰岛素生长因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、红细胞生成素、集落刺激因子、骨形态发生蛋白、白细胞介素和干扰素。示例性的非蛋白质大分子包括多醣、核酸聚合物和治疗性次级代谢物，包括植物产品，例如长春花碱、长春花新碱、紫杉醇等。
其它药物包括阿司匹林、二氟尼柳、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、卢米考昔、羟布宗、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康和替诺昔康。类固醇抗炎药包括氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松和醛固酮。化学治疗药包括多柔比星和DNA烷化剂，例如美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、替莫唑胺和链脲霉素。抗代谢药物包括甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、氟尿苷和吉西他滨。生物碱药物包括长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛和拓扑异构酶。抑制剂包括依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康和托泊替康。紫杉烷类包括紫杉醇和多西他赛。抗凝血剂包括华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、阿加曲班和希美加群。
其它示例性的可市购药物包括13-顺式-视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、Abraxane、Accutane(注册商标)、放线菌素-D、Adriamycin(注册商标)、Adrucil(注册商标)、Afinitor(注册商标)、Agrylin(注册商标)、Ala-Cort(注册商标)、阿地白介素、阿伦单抗、ALIMTA、阿利维A酸、Alkaban-AQ(注册商标)、Alkeran(注册商标)、全反式视黄酸、α干扰素、六甲蜜胺(Altretamine)、氨甲喋呤(Amethopterin)、氨磷汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、Anandron(注册商标)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、Aranesp(注册商标)、Aredia(注册商标)、Arimidex(注册商标)、Aromasin(注册商标)、Arranon(注册商标)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(Asparaginase)、ATRA、Avastin(注册商标)、阿扎胞苷(Azacitidine)、BCG、BCNU、苯达莫司汀(Bendamustine)、贝伐单抗(Bevacizumab)、贝沙罗汀(Bexarotene)、BEXXAR(注册商标)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU、Blenoxane(注册商标)、博莱霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、Busulfex(注册商标)、C225、亚叶酸钙、Campath(注册商标)、Camptosar(注册商标)、喜树碱-11、卡培他滨(Capecitabine)、Carac(商标)、卡铂(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀糯米纸囊剂、Casodex(注册商标)、CC-5013，CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、Cerubidine(注册商标)、西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、顺铂(Cisplatin)、嗜橙菌因子(Citrovorum Factor)、克拉屈滨(Cladribine)、可的松(Cortisone)、Cosmegen(注册商标)、CPT-11、环磷酰胺、Cytadren(注册商标)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、Cytosar-U(注册商标)、Cytoxan(注册商标)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、Dacogen、更生霉素(Dactinomycin)、达贝泊汀α、达沙替尼(Dasatinib)、道诺霉素、柔红霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素脂质体、DaunoXome(注册商标)、地卡特隆(Decadron)、地西他滨、Delta-Cortef(注册商标)、Deltasone(注册商标)、地尼白介素、DepoCyt(注册商标)、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、右雷佐生、DHAD、DIC、Diodex、多西他赛、Doxil(注册商标)、多柔比星、多柔比星脂质体、Droxia(商标)、DTIC、DTIC-Dome(注册商标)、Duralone(注册商标)、Efudex(注册商标)、Eligard(商标)、Ellence(商标)、Eloxatin(商标)、Elspar(注册商标)、Emcyt(注册商标)、表柔比星、阿法依泊汀、爱比妥、厄洛替尼、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、雌莫司汀、Ethyol、Etopophos(注册商标)、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、Eulexin(注册商标)、依维莫司、Evista(注册商标)、依西美坦、Fareston(注册商标)、Faslodex(注册商标)、Femara(注册商标)、非格司亭、氟尿苷、Fludara(注册商标)、氟达拉滨、Fluoroplex(注册商标)、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(霜)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸、FUDR(注册商标)、氟维司群、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、Gemzar、Gleevec(商标)、Gliadel(注册商标)糯米纸囊剂、GM-CSF、戈舍瑞林、粒细胞-集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、Halotestin(注册商标)、Herceptin(注册商标)、Hexadrol、Hexalen(注册商标)、六甲蜜胺、HMM、Hycamtin(注册商标)、Hydrea(注册商标)、Hydrocort Acetate(注册商标)、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸盐、羟基脲、Ibritumomab、IbritumomabTiuxetan Idamycin(注册商标)、依达比星、Ifex(注册商标)、IFN-α异环磷酰胺、IL-11IL-2甲磺酸伊马替尼、咪唑羧酰胺干扰素α、干扰素α-2b(PEG共轭物)、白细胞介素-2、白细胞介素-11、Intron A(注册商标)(干扰素α-2b)、Iressa(注册商标)、伊立替康、异维A酸、伊沙匹隆、Ixempra(商标)、K Kidrolase(t)、Lanacort(注册商标)、拉帕替尼、L-天冬酰胺酶、LCR、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、留可然、Leukine(商标)、亮丙立德、Leurocristine、Leustatin(商标)、脂质体Ara-C、液体Pred(注册商标)、洛莫司汀、L-PAM、L-Sarcolysin、Lupron(注册商标)、Lupron Depot(注册商标)、Matulane(注册商标)、Maxidex、氮芥、盐酸氮芥、Medralone(注册商标)、Medrol(注册商标)、Megace(注册商标)、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、Mesnex(商标)、甲氨喋呤、甲氨喋呤钠、甲泼尼龙、Meticorten(注册商标)、丝裂霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、M-Prednisol(注册商标)、MTC、MTX、Mustargen(注册商标)、MustineMutamycin(注册商标)、Myleran(注册商标)、Mylocel(商标)、Mylotarg(注册商标)、Navelbine(注册商标)、奈拉滨、Neosar(注册商标)、Neulasta(注册商标)、Neumega(注册商标)、Neupogen(注册商标)、Nexavar(注册商标)、Nilandron(注册商标)、尼鲁米特、Nipent(注册商标)、氮芥、Novaldex(注册商标)、Novantrone(注册商标)、奥曲肽、醋酸奥曲肽、Oncospar(注册商标)、Oncovin(注册商标)、Ontak(注册商标)、Onxal(商标)、Oprevelkin、Orapred(注册商标)、Orasone(注册商标)、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇蛋白质结合、帕米膦酸、帕尼单抗、Panretin(注册商标)、Paraplatin(注册商标)、Pediapred(注册商标)、PEG干扰素、培门冬酶、培非司亭、PEG-INTRON(商标)、PEG-L-天冬酰胺酶、PEMETREXED、喷司他丁、苯丙氨酸芥末、Platinol(注册商标)、Platinol-AQ(注册商标)、泼尼松龙、泼尼松、Prelone(注册商标)、丙卡巴肼、PROCRIT(注册商标)、Proleukin(注册商标)、Prolifeprospan 20联合卡莫司汀植入剂、Purinethol(注册商标)、雷洛昔芬、Revlimid(注册商标)、Rheumatrex(注册商标)、Rituxan(注册商标)、利妥昔单抗、Roferon-A(注册商标)(干扰素α-2a)Rubex(注册商标)、柔红霉素盐酸盐、Sandostatin(注册商标)、SandostatinLAR(注册商标)、沙格司亭、Solu-Cortef(注册商标)、Solu-Medrol(注册商标)、索拉非尼、SPRYCEL(商标)、STI-571、链佐星、SU11248、舒尼替尼、Sutent(注册商标)、他莫昔芬、Tarceva(注册商标)、Targretin(注册商标)、Taxol(注册商标)、Taxotere(注册商标)、Temodar(注册商标)、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、TESPA、沙利度胺、Thalomid(注册商标)、TheraCys(注册商标)、硫鸟嘌呤、Thioguanine Tabloid(注册商标)、硫代磷酰胺、Thioplex(注册商标)、噻替派、TICE(注册商标)、Toposar(注册商标)、托泊替康、托瑞米芬、Torisel(注册商标)、托西莫单抗、曲妥单抗、Treanda(注册商标)、维甲酸、Trexall(商标)、Trisenox(注册商标)、TSPA、TYKERB(注册商标)、VCR、Vectibix(商标)、Velban(注册商标)、Velcade(注册商标)、VePesid(注册商标)、Vesanoid(注册商标)、Viadur(商标)、Vidaza(注册商标)、长春花碱、硫酸长春花碱、Vincasar Pfs(注册商标)、长春花新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨、VLB、VM-26、伏林司他、VP-16、Vumon(注册商标)、Xeloda(注册商标)、Zanosar(注册商标)、Zevalin(商标)、Zinecard(注册商标)、Zoladex(注册商标)、唑来膦酸、Zolinza和Zometa。
对于可以用上述纳米粒处置的细胞的类型没有限制。具体而言，细胞可以是真核细胞、哺乳动物细胞，更特别是啮齿动物和/或人细胞。细胞可以衍生自各种组织，包括胚外或胚胎干细胞、全能或多能的、分裂或非分裂的、实质或上皮的、无限增殖化或转化的等。细胞可以是干细胞或分化细胞。分化细胞的类型包括脂肪细胞、成纤维细胞、肌细胞、心肌细胞、内皮、树突细胞、神经元、神经胶质、肥大细胞、血细胞和白血球(例如红细胞、巨核细胞、淋巴细胞如B、T和天然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱细胞、血小板、粒细胞)、上皮细胞、角质形成细胞、软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、肝细胞和内分泌或外分泌腺的细胞以及感觉细胞。
纳米粒可以被用作非病毒转染载体。靶标基因不限于任何特定类型的靶标基因或核苷酸序列。例如，靶标基因可以是细胞基因、内源基因、致癌基因、转基因或包括翻译和非翻译RNA的病毒基因。示例性的可能的靶标基因包括：转录因子和发育基因(例如粘附分子、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、Wnt家族成员、Pax家族成员、翼状螺旋家族成员、Hox家族成员、细胞因子/淋巴因子及其受体、生长/分化因子及其受体、神经递质及其受体)；致癌基因(例如ABLI、BCLI、BCL2、BCL6、CBFA2、CBL、CSFIR、ERBA、ERBB、ERBB2、ETSI、ETV6、FGR、FOS、FYN、HCR、HRAS、JUN、KRAS、LCK、LYN、MDM2、MLL、MYB、MYC、MYCLI、MYCN、NRAS、PIMI、PML、RET、SKP2、SRC、TALI、TCL3和YES)；肿瘤抑制基因(例如APC、BRAI、BRCA2、CTMP、MADH4、MCC、NFI、NF2、RBI、TP53和WTI)；和酶(例如ACP去饱和酶和羟化酶、ADP-葡醣焦磷酸酶、ATP酶、醇脱氢酶、淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、过氧化氢酶、环氧合酶、脱羧酶、糊精酶、DNA和RNA聚合酶、半乳糖苷酶、葡糖氧化酶、GTP酶、解旋酶、整合酶、胰岛素酶、转化酶、异构酶、激酶、乳糖酶、脂肪酶、脂氧化酶、溶菌酶、过氧化物酶、磷酸酶、磷脂酶、磷酸化酶、蛋白酶和肽酶、重组酶、逆转录酶、端粒酶，包括RNA和/或蛋白质组分，和拓扑异构酶)。
聚(磺基甜菜碱)是可以潜在模拟基于磷脂酰胆碱的生物膜的聚两性离子。这些聚合物通常是高度吸湿的，当溶于水性介质时它们的链倾向于被水分子鞘包围，从而可以提高对细胞粘附和抗体调理的抵抗，如同聚(乙二醇)(PEG)系统的情况那样，已知聚(乙二醇)(PEG)系统具有体内隐藏性质。本文公开的利用了低分子量PEO嵌段的基于聚碳酸酯的聚(磺基甜菜碱)由于其体内可生物降解性而优于现有的基于PEG的系统，所述体内可生物降解性可降低生物积累，后者可导致毒性问题。因此，本文合成的聚(磺基甜菜碱)在诸如生物相容和血液相容的防污材料以及蛋白质递送剂的应用中作为可生物降解PEG替代物是具有吸引力的。
还公开了载有悬挂的N-杂环的聚碳酸酯的季化衍生物。用烷基化剂使N-杂环季化产生了高水溶性的聚电解质。所生成的季化N-杂环聚合物可以潜在地作为可生物降解的抗微生物试剂，因为带正电荷的侧链可破坏阴离子细菌细胞膜。合成的模块性质允许采用多种不同的烷基化剂(例如甲基碘、苄基溴或其它具有不同链长的烷基卤化物)。
还公开了载有悬挂的N-杂环的聚碳酸酯的部分季化衍生物。采用亚化学计量的烷基化剂进行部分季化可以潜在地产生可通过“质子海绵”效应用于RNA/DNA转染的聚合物。原则上，具有其带正电荷的悬挂环的聚碳酸酯将经由库仑吸引力结合到带负电荷的多核苷酸链上，所生成的“聚复合体”(polyplex)将经由胞吞作用进入细胞。由其非季化和非带电荷的悬挂的N-杂环所赋予聚合物的实质缓冲能力不仅可以在细胞内运输过程中抑制溶酶体核酸酶的作用，而且还可以潜在地掩蔽由v-ATP酶质子泵供应的质子(像“海绵”那样)。延长的质子掩蔽可以改变胞内体到它溶解的点的渗透压，从而释放出包封的聚/寡核苷酸装载物用于递送到细胞核。照此，含部分季化N-杂环的聚碳酸酯提供了可生物降解的基因递送载体的可能性。
以下实施例解释说明了形成载有悬挂的N-杂环的嵌段聚碳酸酯的方法、具有载有儿茶酚基团的嵌段聚碳酸酯的混合胶束的形成以及载药混合胶束(纳米粒)的形成方法。这些实施例还公开了使得悬挂的N-杂环官能化的方法，该方法包括通过与磺内酯反应来形成磺基甜菜碱衍生物。这些实施例证实：含单杂环的聚碳酸酯可以用作用于更复杂的官能化聚合物的共同前体。可以经由选择环状羰基单体、选择移植到初始聚碳酸酯上的N-杂环化合物和悬挂的N-杂环上的化学修饰类型来引入结构多样性。聚合物的纯化可以通过析出、洗涤、超声处理、离心及其组合来实现。
实施例
表5列出了以下实施例中使用的材料。
表5
本文中，Mn为数均分子量，Mw为重均分子量，MW是一个分子的分子量。
MTC-OC6F5从Central Glass获得，通过从乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶两次进行纯化。采用活性氧化铝柱干燥无水溶剂，并经分子筛储存所有其它材料购自Sigma-Aldrich并直接使用。
1H NMR光谱在Bruker Avance 400仪器上以400MHz获得。凝胶渗透色谱法(GPC)采用配备有4个串联的孔径增加(100、1000、105和106埃)的5微米Waters柱(300mm x 7.7mm)、Waters 410差示折光计和996光二极管阵列检测器的Waters系统在四氢呋喃(THF)中进行。该系统采用聚苯乙烯标准进行校正。还采用了配备有2个串联连接的Agilent PolyPore柱(300mm x 7.5mm)、Waters 410差示折光计的Waters系统在用0.01MLiBr加标的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行GPC分析。该系统采用聚(甲基丙烯酸甲酯)标准进行校正。
单体合成
5-甲基-5-乙氧羰基-1,3-二噁烷-2-酮(MTC-OEt)(MW 188.2)的制备：
(i)将双-MPA(22.1g,0.165mol)加入含有AMBERLYST 15(6.8g)的乙醇(150mL)中并回流过夜。然后过滤出树脂并将滤液蒸发。将二氯甲烷(DCM，200毫升)加入所得的黏性液体中并过滤。将滤液用MgSO4干燥并蒸发，产出2,2-双(羟甲基)丙酸乙酯，为澄清无色液体(24.3g,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,22℃):δ＝4.09(q,2H,-OCH2CH3),3.74(d,2H,-CH2OH),3.57(d,2H,-CH2OH),1.18(t,3H,-OCH2CH3),0.98(s,3H,-CH3)。(ii)在氮气氛围下，在用干冰/丙酮的-75℃下将三光气(11.7g,0.039mol)在DCM(150mL)中的溶液历经30分钟滴加到2,2-双(羟甲基)丙酸乙酯(12.6g,0.078mol)和吡啶(39mL,0.47mol)的DCM溶液(150mL)中。在冷藏条件下将反应混合物另外搅拌2小时，然后温热至室温。通过加入饱和NH4Cl水溶液(75mL)淬灭反应，之后采用1M HCl水溶液(3x100mL)、饱和NaHCO3水溶液(1x100mL)洗涤有机层，使用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到MTC-OEt，为白色晶体(8.0g,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,22℃):δ＝4.67(d,2H,-CH2OCOO),4.25(q,2H,-OCH2CH3),4.19(d,2H,-CH2OCOO),1.30(s,3H,-CH3),1.27(t,3H,-OCH2CH3)。
在以下的聚合物制备中，聚碳酸酯链在羟基端没有被封端。聚碳酸酯主链的羰基端与衍生自用于开环聚合(ROP)的起始剂的片段连接。
含活性五氟苯基酯的聚合物的制备
氟化聚合物具有以“F”开头的名称。
实施例1.F-1的制备(聚合度(DP)＝100)
在氮气净化的手套箱中，向玻璃小瓶中装入起始剂3-丁炔-1-醇(3mg,0.01mmol)、MTC-OC6F5(0.357g,1.09mmol)和1.45g二氯甲烷(DCM,1.0M,相对于MTC-OC6F5的初始浓度而言)。在此浓度下MTC-OC6F5仅部分溶解。将三氟甲磺酸(0.008g,0.05mmol)加入搅拌的混合物中。随着反应的进行，未溶解的MTC-OC6F5缓慢进入溶液中。通过1H NMR监测反应。一旦反应完全(在此催化剂装载量和聚合度下为约12小时)，将聚合物F-1析出到己烷中，分离，干燥，获得白色固体(产率：0.356g,99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.48(s,CH2,4H),1.51(s,CH3,3H)。GPC(RI):Mn(PDI)＝22.0kDa(1.19)。
实施例2.F-2的制备(DP＝50)
通过实施例1的操作，采用作为起始剂的苄醇(2.2mg,0.020mmol)、MTC-OC6F5(0.357g,1.09mmol)、1.45g二氯甲烷(1.0M,相对于MTC-OC6F5的初始浓度而言)和三氟甲磺酸(0.008g,0.05mmol)制备了聚合物F-2(DP＝50)。将聚合物F-2析出到己烷中，分离，干燥，获得白色固体(产率：0.356g,99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.48(s,CH2,4H),1.51(s,CH3,3H)。GPC(RI):Mn(PDI)＝13.2kDa(1.21)。
实施例3.F-3的制备(DP＝32)
通过实施例1的操作，使用起始剂3-丁炔-1-醇(9.9mg,0.033mmol)、MTC-OC6F5(0.357g,1.09mmol)、1.45g二氯甲烷(1.0M,相对于MTC-OC6F5的初始浓度而言)和三氟甲磺酸(0.008g,0.05mmol)制备了聚合物F-3(DP＝32)。将聚合物F-3析出到己烷中，分离，干燥，获得白色固体(产率：0.356g,99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.48(s,CH2,4H),1.51(s,CH3,3H)。GPC(RI):Mn(PDI)＝7.5kDa(1.27)。DP＝32(通过1HNMR端基积分/分析)；Mn(通过NMR)＝10.4kDa。
实施例4.嵌段共聚物F-4(聚碳酸酯DP＝11)的制备
在氮气净化的手套箱中，向小瓶中装入5kDa mPEG-OH(4.0g,0.80mmol)、MTC-OC6F5(3.39g,10.4mmol)和10.4mL二氯甲烷(1M,相对于MTC-OC6F5而言)。搅拌溶液直到5kDa mPEG-OH完全溶解。在此浓度下MTC-OC6F5仅部分溶解。将三氟甲磺酸(0.12g,0.80mmol)加入搅拌溶液中。随着反应进行，剩余的MTC-OC6F5缓慢溶解，得到均匀的溶液。通过1H NMR监测反应。在反应结束时，将聚合物析出到冷二乙醚中，分离，干燥，获得白色固体F-4(产率：0.616g,62％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.46(s,4H,碳酸酯CH2),3.64(s,4H,OCH2CH2),1.51(s,3H,CH3)。GPC(RI).Mn(PDI)＝11.26kDa(1.10)。通过NMR测定的MTC-OC6F5嵌段的DP＝11。
实施例5.嵌段共聚物F-5的制备
在氮气净化的手套箱中，向4-mL玻璃小瓶中装入3-丁炔-1-醇(0.006g,0.02mmol)、MTC-OC6F5(0.357g,1.09mmol)和1.45g二氯甲烷(1.0M,相对于MTC-OC6F5而言)。搅拌溶液直到3-丁炔-1-醇完全溶解。在此浓度下MTC-OC6F5仅部分溶解。将三氟甲磺酸(0.008g,0.06mmol)加入搅拌溶液中。随着反应进行，未溶解的MTC-OC6F5缓慢进入溶液中。通过1HNMR监测反应。一旦观察到MTC-OC6F5的转化率>95％，则将MTC-OEt(0.205g,1.09mmol)溶于最少量的二氯甲烷中并加入聚合混合物中。一旦MTC-OEt的转化率大于90％，则将聚合物F-5析出到己烷中，分离，干燥，获得白色固体(产率：0.476g,85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.48(s,CH2聚(MTC-OC6F5),4H),4.26(m,CH2聚(MTC-OEt),4H),4.20(m,CH2CH3聚(MTC-OEt),2H),1.51(s,CH3,3H)聚(MTC-OC6F5),1.26(m,CH3聚(MTC-OEt),3H),1.26(m,CH2CH3聚(MTC-OEt),3H)。GPC(RI):嵌段1Mn(PDI)＝8770Da(1.20)；嵌段1和2Mn(PDI)＝12.5kDa(1.24)。
含N-杂环的聚合物的形成
这些胺官能化的聚合物具有以“A”开头的名称。
实施例6.聚合物A-1的制备(DP＝100)
向含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入F-1(DP＝100,0.800g,2.46mmol重复单元)、无水THF(5.0mL)和三乙胺(TEA，0.273g,2.70mmol)，在冰水浴中将溶液冷却至0℃。在剧烈搅拌下滴加1-(3-氨基丙基)咪唑(APIm,0.307g,2.46mmol)在THF(1mL)中的溶液。数分钟内观察到混浊，接着逐渐形成灰白色沉淀。将冰浴除去，将混合物另外搅拌30分钟，然后加入过量二乙醚(15mL)。将混合物进行短暂超声处理，然后离心。将母液倾析，加入另外的二乙醚(20mL)。进行第二轮的超声处理、离心和倾析，得到白色固体A-1，然后将其在高真空下干燥24小时。产率：0.57g(87％)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.68(s,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),4.25(s,4H,碳酸酯CH2),4.00(m,2H),3.15(m,2H),1.95(m,2H),1.20(s,3H,CH3)。
实施例7.聚合物A-2的制备(DP＝50)
通过实施例4的操作，采用F-2(0.20g,0.613mmol重复单元)、无水THF(1.0mL)、TEA(0.0680g,0.674mmol)和1-(3-氨基丙基)咪唑(0.0730g,0.583mmol)在THF(0.5mL)中制备了聚合物A-2(DP＝50)，用二乙醚析出A-2。产率：0.164g(～100％)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.68(s,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),4.25(s,4H,碳酸酯CH2),4.00(m,2H),3.15(m,2H),1.95(m,2H),1.20(s,3H,CH3)。
实施例8.聚合物A-3的制备(DP＝32)。
通过实施例4的操作，采用F-3(DP＝32，0.910g,2.79mmol重复单元)、无水THF(5.0mL)、三乙胺(0.31g,3.07mmol)和1-(3-氨基丙基)咪唑(0.332g,2.65mmol)在THF(1mL)中制备了聚合物A-3(DP＝32)，采用二乙醚析出A-3。产率：0.746g(～100％)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.68(s,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),4.25(s,4H,碳酸酯CH2),4.00(m,2H),3.15(m,2H),1.95(m,2H),1.20(s,3H,CH3)。
实施例9.聚合物A-4(DP＝32)的制备
通过实施例4的操作，采用F-3(0.910g,2.79mmol重复单元)、无水THF(5.0mL)、三乙胺(0.311g,3.07mmol)和2-(2'-氨基乙基)吡啶(0.341g,2.79mmol)在THF(1.0mL)中制备了聚合物A-4(DP＝32)，采用二乙醚析出A-4。产率：0.729g(～99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.45(吡啶CH,1H),7.60(吡啶CH,1H),7.43(宽s,NH,1H),7.14(吡啶CH,1H),7.12(吡啶CH,1H),4.20(s,碳酸酯CH2,4H),3.58(CH2,2H),2.92(CH2,2H),1.17(s,CH3,3H)。
实施例10.聚合物A-5(DP＝100)的制备
通过实施例4的操作，采用F-1(0.530g,1.62mmol重复单元)、无水THF(3.0mL)、三乙胺(0.200g,0.198mmol)、3-(N,N-二甲基氨基)-1-丙基胺(0.183g,1.79mmol)在THF(1.0mL)中制备了聚合物A-5(DP＝100)，用二乙醚析出A-5。产率：0.334g(84％)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝4.28(s,碳酸酯CH2,4H),3.25(t,CH2,2H),2.55(CH2,2H),2.41(-N(CH3)2,6H),1.75(CH2,m,2H),1.26(s,CH3,3H)。聚合物A-5不溶于水。1H NMR是在MeOD中进行的，在1小时(制备样品和获得光谱的时间)后有明显的少量降解。通常，具有二甲基氨基部分时，在亲核溶剂如水或醇的存在下倾向于发生主链降解。
实施例11.聚合物A-6(聚碳酸酯DP＝10)的制备
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入F-4(0.60g,0.78mmol重复单元)、无水DMF(2.0mL)和三乙胺(0.079g,0.78mmol)。在搅拌下滴加1-(3-氨基丙基)咪唑(0.10g,0.78mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌30分钟，之后将其吸移到过量二乙醚(15mL)中，析出聚合物。将混合物短暂超声处理，然后离心。倾析出母液，加入另外的二乙醚(20mL)。进行第二轮的超声处理、离心和倾析，得到白色固体，然后将其在高真空下干燥24小时。使用透析(H2O)进行进一步的纯化，产生A-6。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.69(s,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),4.25(s,4H,碳酸酯CH2),4.01(m,2H),3.64(s,4H,OCH2CH2),3.14(m,2H),1.96(m,2H),1.20(s,3H,CH3)。
实施例12.聚合物A-7(聚碳酸酯DP＝10)的制备
通过实施例11的操作，采用F-4(0.30g,0.39mmol重复单元)、无水DMF(2.0mL)和三乙胺(0.039g,0.39mmol)、2-(2-氨基乙基)吡啶(0.047g,0.39mmol)在DMF(0.5mL)中制备了聚合物A-7，在二乙醚中析出聚合物。使用透析(H2O)进行进一步的纯化。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.44(br,1H),7.74(m,1H),7.28(br,2H),4.24(s,4H,碳酸酯CH2),3.65(s,4H,OCH2CH2),3.50(m,2H),2.95(m,2H),1.19(s,3H,CH3)。
实施例13.聚合物A-8(聚碳酸酯DP＝10)的制备
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入F-5(0.700g,1.79mmolMTC-OC6F5重复单元)、无水THF(5.0mL)和三乙胺(0.200g,1.97mmol)，在冰水浴中将溶液冷却至0℃。接着，在搅拌下滴加1-(3-氨基丙基)咪唑(0.225g,1.79mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。除去冰浴，将混合物搅拌45分钟，之后将其吸移到过量二乙醚(15mL)中，析出聚合物。将混合物短暂超声处理，然后离心。倾析出母液，加入另外的二乙醚(20mL)。进行第二轮的超声处理、离心和倾析，得到白色固体A-8，然后将其在高真空下干燥24小时。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.68(s,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),4.25(s,4H,碳酸酯CH2),4.17(br,2H),4.00(m,2H),3.14(m,2H),1.94(m,2H),1.20(s,3H,CH3)。
实施例14.嵌段聚合物A-9(聚碳酸酯DP＝10)的制备
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入F-4(0.60g,0.77mmol重复单元)、无水DMF(2.0mL)和酪胺(0.127g,0.930mmol)。接着，加入在DMF(0.5mL)中的三乙胺(0.094g,0.93mmol)。将反应混合物于室温(18-20℃)搅拌4小时，然后将A-9析入二乙醚中。通过在水中透析进一步纯化粗聚合物。
实施例15.嵌段聚合物A-10(聚碳酸酯DP＝11)的制备
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入F-4(0.60g,0.77mmol重复单元)、无水DMF(1.0mL)和盐酸多巴胺(0.176g,0.930mmol)。接着，加入三乙胺(0.156g,1.55mmol)。将反应混合物于室温(约20℃)搅拌4小时，然后将A-10析入二乙醚中。通过在水中透析进一步纯化粗聚合物A-10。
聚(磺基甜菜碱)聚合物的形成
两性离子型磺基甜菜碱聚合物具有以“S”开头的名称。
实施例16.磺基甜菜碱均聚物S-1(DP＝100)的制备。
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入A-1(0.650g,2.43mmol重复单元)、1,3-丙烷磺内酯(0.446g,3.65mmol,1.5当量)和无水DMF(2.0mL)。将反应混合物于18℃搅拌24小时，在此期间发生凝胶化。通过添加最少体积的水(～0.5mL)使凝胶溶解，将所得溶液析入搅拌的二乙醚中。然后将混悬液离心，倾析出溶剂，得到目标磺基甜菜碱聚合物S-1，为白色固体。使用另外部分的醚洗涤聚合物S-1，在高真空下干燥24小时。1H NMR(D2O,400MHz):δ＝8.80(s,1H,二酰亚胺),7.55(s,1H,二酰亚胺),7.50(s,1H,二酰亚胺),4.34(t,2H,CONH-CH2),4.24(宽s,4H,碳酸酯),4.17(t,2H),3.18(m,2H),2.86(t,2H),2.26(m,2H),2.06(m,2H),1.19(s,3H,CH3)。
实施例17.磺基甜菜碱均聚物S-2(DP＝50)的制备
通过实施例8的操作，采用聚合物A-2(0.164g,0.613mmol重复单元)、1,3-丙烷磺内酯(0.112g,0.920mmol,1.5当量)和无水DMF(1.0mL)制备了聚合物S-2(DP＝50)，用二乙醚析出S-2。白色固体的产率：0.223g(93％)。1H NMR(D2O,400MHz):δ＝8.80(s,1H,N＝CH-N),7.55(s,1H,二酰亚胺),7.50(s,1H,二酰亚胺),4.34(t,2H,CONH-CH2),4.24(宽s,4H,碳酸酯),4.17(t,2H),3.18(m,2H),2.86(t,2H),2.26(m,2H),2.06(m,2H),1.19(s,3H,CH3)。
实施例18.磺基甜菜碱二嵌段共聚物S-3的制备
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入A-8(0.530g,1.60mmol重复单元)、1,3-丙烷磺内酯(0.293g,2.40mmol,1.5当量)和无水DMF(1.5mL)。将反应混合物于室温(18℃)搅拌24小时，然后将其析入搅拌的二乙醚中。然后将混悬液离心，倾析出溶剂，得到目标聚合物，为白色固体。使用另外部分的醚洗涤聚合物S-3，在高真空下干燥24小时。1H NMR(D2O,400MHz):δ＝8.80(s,1H,N＝CH-N),7.55(s,1H,二酰亚胺),7.50(s,1H,二酰亚胺),4.34(t,2H,CONH-CH2),4.24(m,4H,碳酸酯),4.16(m,2H),3.18(m,2H),2.86(m,2H),2.27(m,2H),2.06(m,2H),1.19(s,3H,CH3)。
N-杂环聚合物的季化
季化聚合物具有以“Q”开头的名称。
实施例19.季均聚物Q-1(DP＝32)的制备
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入A-3(0.746g,2.79mmol重复单元)、1-溴丁烷(0.573g,4.18mmol,1.5当量)和无水DMF/乙腈(2:1体积/体积，6.0mL)。在密封小瓶中将反应混合物于60℃加热过夜，然后将其减压浓缩，之后析入二乙醚中。将混悬液离心，倾析出母液，留下白色固体，将其在高真空下干燥24小时。将固体Q-1溶于去离子水中，通过透析进一步纯化，然后在冻干后分离出。产率：1.01g(94％)。1H NMR(D2O,400MHz):δ＝8.75(s,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),4.10-4.30(br,8H),3.17(m,2H),2.05(m,2H),1.79(m,2H),1.25(m,2H),1.19(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3)。
实施例20.无规季共聚物Q-2的制备
在含磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中装入A-3(0.404g,1.51mmol重复单元)、1-溴丁烷(0.145g,1.06mmol,0.7当量)和无水DMF/乙腈(2:1体积/体积，4.0mL)。在密封小瓶中将反应混合物于60℃加热过夜，然后将其减压浓缩，之后析入二乙醚中。将混悬液离心，倾析出母液，留下白色固体，将其在高真空下干燥24小时。在去离子水中将聚合物Q-2通过透析进一步纯化，然后在冻干后分离出。产率：0.483g(88％)。1H NMR(D2O,400MHz):δ＝8.75(s,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),4.10-4.30(br,8H),3.17(m,2H),2.05(m,2H),1.79(m,2H),1.25(m,2H),1.19(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3)。
表6总结了聚合物的制备。
表6
细胞存活试验
选择两种磺基甜菜碱均聚物(S-1和S-2)和一种两亲性磺基甜菜碱二嵌段共聚物(S-3)作为代表性聚合物用于涉及人胚肾(HEK293)细胞系的毒性试验。使用聚(乙二醇)(PEG)聚合物(Mn＝5kDa和10kDa)作为对照。
将HEK293细胞在供给了10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640中培养。将HEK293细胞以10,000个细胞/孔的密度接种到96孔板上。将细胞于37℃、5％CO2下培养。24小时后，用含有不同浓度的聚合物的新鲜培养基更换培养基。培养48小时后，使用100微升的新鲜培养基和20微升的5mg/mL(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(即MTT)溶液取代样品培养基。培育4小时后，除去培养基，将DMSO(150微升)加入各孔中以溶解甲结晶。使用微板读数器(Power-Wave X,Bio-tek Instruments,U.S.A.)测定各孔的吸收度，为550nm的吸收度减去690nm的吸收度。结果表示为空白对照在550nm的吸收度的百分比。
与两种PEG聚合物类似，这三种磺基甜菜碱聚碳酸酯S-1至S-3未显示出明显的细胞毒性(图1至图5，柱状图)。
聚合物凝聚研究
通过测定聚合物在含胎牛血清(FBS)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)培养基中的粒径变化研究了三种磺基甜菜碱聚合物S-1至S-3的稳定性和凝聚性。含血清培养基的蛋白质可与合成聚合物结合，导致胶束颗粒凝聚，这可通过粒径变化来检测。将磺基甜菜碱聚合物溶于pH 7.4的含10％胎牛血清(FBS)的PBS中。使用含10％FBS的PBS作为对照。使用配备有658nmHe-Ne激光束(散射角：90°)的90Plus/BI-MAS(Brookhaven InstrumentsCorporation,Holtsville,NY)历经24小时或48小时分析聚合物溶液的粒径。磺基甜菜碱聚合物的初始浓度为500mg/L。每个样品测定3次，获得平均粒径。
与仅含FBS的PBS的行为类似，S-1和S-2的粒径在含10％FBS的PBS中历经48小时是稳定的(图6)，这表明胶束颗粒没有凝聚。然而，在培养2小时后观察到S-3胶束凝聚。不受理论所约束，S-3胶束的凝聚可能起因于衍生自MTC-OEt的疏水性嵌段的影响。
临界胶束浓度(CMC)
通过追踪聚合物溶液在不同聚合物浓度的散射强度(动态光散射)测定了CMC。两种不同聚合物的混合胶束通过将等同重量的每种聚合物一起溶于水中而制得。表7列出了单个胺聚合物A-6、A-7、A-9和A-10以及用这些聚合物的组合所形成的混合胶束的CMC、粒径和PDI。
表7
实施例 聚合物1 聚合物2 描述 CMC(ppm)
21 A-9 胶束 120
22 A-10 胶束 100
23 A-6 胶束 210
24 A-7 胶束 290
25 A-9 A-6 混合胶束 190
26 A-9 A-7 混合胶束 180
27 A-10 A-6 混合胶束 190
28 A-10 A-7 混合胶束 170
表8列出了单独胶束(无DOX)的粒径。由单个聚合物制备了实施例29至32。通过首先将单个聚合物溶于单独溶液中、然后将溶液混合在一起制备了实施例33至36(“胶束混合物”)。通过将两种聚合物一起溶于溶液中制备了实施例37-40(“混合胶束”)。实施例31-33和37的粒径分布是双峰的。
表8
载DOX胶束的制备与表征
载DOX胶束的制备与表征
采用超声处理/膜透析法将多柔比星(DOX)包封到上述胶束中。将DOX(5mg)溶于1.5mL二甲基乙酰胺(DMAc)中，用3摩尔过量的三乙胺中和。将10mg聚合物溶于0.5mL DMAc中的聚合物溶液加入DOX溶液中并涡旋混合5分钟。将含药物和聚合物的溶液逐滴加入去离子(DI)水(10mL)中，使用探针超声仪(Vibra Cell VCX 130)以130W超声处理2分钟。然后使用截留分子量为1000Da的透析袋(Spectra/Por 7,Spectrum LaboratoriesInc.)将溶液对抗1000mL DI水进行透析48小时。前6小时每3小时换水，第二天重复一次。2天后通过冻干收集载DOX胶束。通过将已知量的载DOX胶束溶于1mL DMSO中并采用UV-Vis分光亮度计(UV 2501PCShimadzu,日本)在480nm处测定吸光度，从而测定DOX的装载量。基于以下公式来计算DOX装载水平：DOX装载水平(wt％)＝[(DOX的质量实测值)/(载DOX胶束的质量)]×100％。
动态光散射(DLS)测定
使用配备有658nm He-Ne激光束(动态光散射，散射角：90°)的Zetasizer 3000HAS(Malvern Instrument Ltd.,Malvern,UK)测定新鲜制备的载DOX胶束的粒径。每次测量重复5次。由5次测量获得平均值。选择多模分析进行尺寸测量，以使得分辨率最大化，因为样品可能含有单个胶束和凝聚物。
表9列出了用于制备载DOX胶束的每种起始材料的进料量。
表9
表10列出了载DOX胶束中DOX基于载DOX胶束的总干重计算的分析重量百分比(wt％)。表10还列出了载DOX胶束的粒径与多分散指数(PDI)。DOX装载水平也在图7的柱状图中复制出。
表10
实施例 聚合物1 聚合物2 描述 分析的DOX(wt％) 粒径(nm) (PDI)
41 A-9 胶束 0.7 793,105 0.510
42 A-10 胶束 22.5 47 0.206
43 A-6 胶束 1.8 315 0.327
44 A-7 胶束 3.4 187 0.139
45 A-9 A-6 混合胶束 3.4 429 0.388
46 A-9 A-7 混合胶束 3.4 100,17 0.334
47 A-10 A-6 混合胶束 19.9 533 0.311
48 A-10 A-7 混合胶束 12.0 37 0.263
DOX从混合胶束的体外释放
使用以下操作来测定DOX从实施例47的载DOX混合胶束的释放。将浓度为1mg/mL(5mL)的载DOX胶束溶液转移到截留分子量为1000Da的透析膜试管中。然后将试管侵入含有50mL的37℃入和pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)的烧杯中。以100转/分的速度振摇试管。在特定的时间间隔，将1mL释放培养基取出并用1mL新鲜PBS替换。使用UV-Vis分光亮度计在480nm处分析样品中的DOX含量。
图8显示了PBS培养基中实施例47的药物释放曲线。历经120小时的时间几乎没有DOX被释放(<约8％)，这表明DOX被混合胶束颗粒紧紧地保持住。
为了进行比较，图8包括了由具有以下结构的两种聚合物PEG-PAC和PEG-PUCS1制备的装载DOX的酸-脲混合胶束的释放曲线：
(PEG-PAC,m＝54,y＝36)和
(PEG-PUCS1,n＝113,z＝15)。
按照C.Yang等人的“Supramolecular nanostructures designed forhigh cargo loading capacity and kinetic stability”(Nano Today 2010,5,第515-523页)制备了聚合物和装载DOX的混合胶束。PEG-PAC的苄基酯前体具有Mn＝11.4kDa和PDI＝1.2。PEG-PAC的CMC为152.8mg/L。含有1:1摩尔比的酸:脲基团的命名为PEG-PAC/PEG-PUCS11:1的装载混合胶束具有15.8mg/L的CMC。含有40wt％DOX的PEG-PAC/PEG-PUCS11:1的载DOX混合胶束具有177nm的平均粒径，在约6小时内释放约60％的DOX到培养基(出处同上，图5a，第522页)。
载DOX胶束的HepG2细胞存活率
采用HepG2肝癌细胞进行了上文进一步描述的细胞存活率测试操作。使HepG2细胞暴露于实施例47的装载DOX的混合胶束48小时。游离DOX用作对照。图9显示了实施例47的装载DOX的混合胶束的毒性曲线模拟了移到较高DOX浓度的游离DOX的曲线。结果表示：实施例47的装载DOX的混合胶束与PEG-PAC/PEG-PUCS1 1:1载DOX胶束相比对释放药物而言具有较高的选择性，并且从实施例47的装载DOX的混合胶束的释放通过与HepG2细胞接触而触发。所释放的药物可有效杀死靶标HepG2细胞。
总结
所公开的可生物降解的混合胶束是有效的药物载体。载药混合胶束纳米粒呈现出多个有益的性质。纳米粒更不易于在血清介质中凝聚，并且当暴露于血清介质达5天时可保留90％或更多的药物，然而当被靶标细胞接触时可释放药物。这些特性对于减少给定剂量的给定药物的毒副作用而不牺牲药物效力而言是有前途的。胶束可以用各种官能团进行官能化以控制粒径、就血清蛋白而言的凝聚行为、药物结合性质、药物释放性质和细胞识别性质。潜在的用途包括装载药物是主要(若非唯一)治疗剂的癌症疗法和抗生素治疗。
本文所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方案，而不意欲限制本发明。如本文所用的单数形式“一个”、“一种”、“该”也意欲包括复数形式，上下文另有明确指示除外。将进一步理解的是：术语“包含”、“包括”当用于本说明书时指所述特征、整数、步骤、操作、组件和/或组分的存在，但是不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、组件、组分和/或其群组的存在或添加。当使用范围来表达采用两个数字限值X和Y的可能的值(例如X ppm至Y ppm的浓度)时，该值可以是X、Y或X与Y之间的任意值，另有指出除外。
已经为了说明和描述的目的给出了本发明的说明书，但是其不意欲是穷举的或被限于所公开形式的发明。多种修改和变通对于本领域技术人员而言是显而易见的，而不背离本发明的范围和宗旨。选择和描述实施方案是为了最好地解释本发明的原则及其实际应用和为了使本领域技术人员理解本发明。

Claims (22)

1.纳米粒，其包含：
药物；
第一嵌段聚合物，其包含i)第一聚(环氧乙烷)嵌段(第一PEO嵌段)和ii)与该第一PEO嵌段连接的第一聚碳酸酯嵌段，其中a)所述第一聚碳酸酯嵌段包含第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，b)该第一重复单元的该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，和c)该第一重复单元的该侧链的该N-杂环作为碱、碱的氢盐、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合而存在；和
第二嵌段聚合物，其包含i)第二PEO嵌段和ii)与该第二PEO嵌段连接的第二聚碳酸酯嵌段，其中a)所述第二聚碳酸酯嵌段包含第二重复单元，该第二重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，和b)该第二重复单元的该侧链包含儿茶酚基团；
其中
该纳米粒的药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物是至少通过非共价相互作用结合的，
该纳米粒是水可分散性的，和
该纳米粒能够在医学治疗中控制释放该药物。
2.权利要求1的纳米粒，其中该药物是蛋白质。
3.权利要求1的纳米粒，其中该药物是基因。
4.权利要求1的纳米粒，其中该药物是蒽环抗生素。
5.权利要求1的纳米粒，其中该药物是多柔比星。
6.权利要求1的纳米粒，其中第一重复单元的N-杂环选自咪唑、吡啶及其组合。
7.权利要求1的纳米粒，其中第一重复单元的N-杂环是咪唑。
8.权利要求1的纳米粒，其中第一重复单元的N-杂环包括季氮。
9.权利要求1的纳米粒，其中第一重复单元的N-杂环作为磺基甜菜碱加合物存在。
10.权利要求1的纳米粒，其中第一聚碳酸酯嵌段为第一重复单元的均聚物。
11.权利要求1的纳米粒，其中第二聚碳酸酯嵌段为第二重复单元的均聚物。
12.权利要求1的纳米粒，其中第一PEG嵌段和第二PEG嵌段独立地具有约80至约200的聚合度(DP)。
13.权利要求1的纳米粒，其中该纳米粒具有约20nm至约700nm的平均圆直径。
14.一种方法，所述方法包括：
形成包含药物和水混溶性有机溶剂的第一混合物；
通过将第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物一起溶于水中而形成第二混合物；
将第一混合物和第二混合物合并，从而形成第三混合物；和
从第三混合物中除去有机溶剂，从而形成包含至少通过非共价相互作用结合的药物、第一嵌段聚合物和第二嵌段聚合物的水可分散性纳米粒；
其中
所述第一嵌段聚合物包含i)第一聚(环氧乙烷)嵌段(第一PEO嵌段)和ii)与该第一PEO嵌段连接的第一聚碳酸酯嵌段，其中所述第一聚碳酸酯嵌段包含第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，该第一重复单元的该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，该N-杂环具有碱、碱的氢盐、碱的磺基甜菜碱加合物或其组合的形式；
所述第二嵌段聚合物包含i)第二PEO嵌段和ii)与该第二PEO嵌段连接的第二聚碳酸酯嵌段，其中所述第二聚碳酸酯嵌段包含第二重复单元，该第二重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，该第二重复单元的该侧链包含儿茶酚基团；和
该纳米粒能够在医学治疗中控制释放该药物。
15.权利要求14的方法，其中该纳米粒包含基于该纳米粒的总干重计约1wt％至约30wt％的该药物。
16.权利要求14的方法，其中该纳米粒的第二嵌段聚合物的儿茶酚基团以儿茶酚基团的聚合形式存在。
17.权利要求14的方法，其中该纳米粒的第二嵌段聚合物的儿茶酚基团以儿茶酚基团的氧化形式存在。
18.纳米粒，包含：
a)药物；
b)具有式(1)的第一嵌段聚合物：
其中
u'为0至6的正整数，
v'为0至6的正整数，
u'和v'不能同时为零，
n'为2至约50的正数，
m'为约80至约200的正数，
E'为选自氢和包含1个或多个碳的官能基的一价端基，
H'为选自不带电荷的芳香族含氮杂环、芳香族含氮杂环的氢盐、芳香族含氮杂环的磺基甜菜碱加合物及其组合的官能基，
L'为包含2个或更多个碳的二价连接基团，
R'为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团，和
W'为包含1至10个碳的一价端基；和
c)具有式(4)的第二嵌段聚合物：
其中
u"为0至6的正整数，
v”为0至6的正整数，
u”和v”不能同时为零，
n”为2至约50的正数，
m”为约80至约200的正数，
E"为选自氢和包含1个或多个碳的官能基的一价端基，
C”为包含儿茶酚基团的部分，
L”为包含2个或更多个碳的二价连接基团，
R"为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团，和
W”为包含1至10个碳的一价端基；
其中
该纳米粒的组分a)、b)和c)至少通过非共价相互作用结合，
该纳米粒是可分散于水中的，和
该纳米粒能够在医学治疗中控制释放该药物。
19.聚碳酸酯，其包含：
第一重复单元，该第一重复单元包含脂肪族碳酸酯主链部分和与该主链部分连接的侧链，该侧链包含芳香族含氮杂环(N-杂环)，其中该N-杂环在该第一重复单元中作为游离碱(不带电荷的形式)、游离碱的氢盐、游离碱的磺基甜菜碱加合物或其组合存在。
20.权利要求19的聚碳酸酯，其中该第一重复单元具有式(3)结构：
其中
D'为单键、二价氧(*-O-*)或二价氮(*-NH-*)，
H'为选自不带电荷的芳香族含氮杂环、芳香族含氮杂环的氢盐、芳香族含氮杂环的磺基甜菜碱加合物及其组合的官能基，
La为包含1个或多个碳的二价连接基团，和
R'为选自氢和包含1至6个碳的烷基的一价基团。
21.权利要求19的聚碳酸酯，其中该含氮杂环选自咪唑基、吡啶基及其组合。
22.权利要求19的聚碳酸酯，其中该第一重复单元具有选自如下及其组合的结构：
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