CN103655587A - 一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统及其构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统，包括树状聚合物Dendrimers、抗肿瘤药物Drug、未修饰配体的亲水嵌段PEG和具有特异性肿瘤识别能力的靶向配体链，所述Dendrimers为带有胺基的树状聚合物，以其为中心，未修饰配体的亲水嵌段PEG和靶向配体链均连接至其表面，靶向配体链为聚乙二醇—靶向配体嵌合物PEG-X，Drug通过酸敏感化学键—腙键链接至树状聚合物表面。该递药系统能够实现药物的主动靶向和被动靶向相结合以及在肿瘤微环境以及细胞器内响应释药等多种功能，有利于提高靶向效率和药物在肿瘤部位的蓄积，增强药效，是一种很有潜力的多功能肿瘤靶向递药系统。
Description
技术领域
本发明涉及一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统及其构建方法。
背景技术
癌症是一个全球主要的死亡原因。据世界卫生组织（WHO）统计，每年世界上有1000万人患上癌症，而死于癌症的人数约600万，占全球死亡人数的12%。我国每年新增癌症患者180万，死亡140万，平均每3分钟就有1.3人死于癌症，而且癌症的发病率呈急剧上升趋势，因此，癌症的治疗具有重要的意义。肿瘤的治疗手段包括手术治疗，放化疗，生物免疫等，化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫细胞一同杀灭，缺乏选择性。此外，药物本身的理化性质缺陷，如分子大小、溶解性、渗透性、稳定性、与血浆蛋白结合等，也极大限度地影响了药物的疗效。因此提高药物在肿瘤部位的浓度，减少药物在正常组织器官中的分布，研制有效地肿瘤靶向给药系统显得尤为迫切。
树状大分子是高度枝化的单分散大分子，其分子结构由中心核、重复单元以及末端基团构成，具有高度的几何对称性。低代数的树状大分子是开放的结构，但随着代数的增长，其整体结构逐渐呈现球形，内部存在空腔，可以包裹药物分子。树状大分子的精密骨架结构可以很好地保护其携带的药物，而大量的末端基团可以选择性的进行改性或偶联以提高生物利用度。树状大分子规整的分子结构和单一分散性较其它的纳米颗粒相比有明显的优势，作为药物、基因、疫苗载体或是生物探针在体内使用时可以提高其在生物体内的有效分布。
血液和正常组织细胞外液的pH（extracellular pH，pHe）均维持在7.4，正常组织细胞内液的pH（intracellular pH，pHi）为7.2。但是肿瘤组织的pHe值在5.5～7.3之间，相比血液和正常组织偏酸。研究发现这是由于肿瘤组织处于缺氧状态，通过无氧糖酵解途径进行能量代谢所致。肿瘤细胞的旺盛生长伴随着糖酵解产物乳酸的大量产生，肿瘤部位的血管分布混乱导致生成的乳酸不能被有效清除，从而形成了肿瘤细胞外的酸性环境。进而载药复 合物被内吞入胞，在胞内转运的过程中也经历一系列酸性微环境，从内涵体pH5～6的环境到溶酶体中pH4～5的环境。基于上述肿瘤组织特定的生理环境，pH敏感性聚合物载药系统逐渐受到研究者的关注。目前，基于EPR效应设计肿瘤被动靶向药物制剂已经成为抗肿瘤药物研究设计的一种有效手段。肿瘤组织细胞膜上存在多种特异性受体，如转铁蛋白受体、αvβ3/5受体、叶酸受体、低密度脂蛋白受体、肿瘤坏死因子受体家族和超家族等，有些受体已证实可作为肿瘤靶向的靶点，提高靶向效率。通过配体-受体介导的环境响应主动靶向给药系统已经成为癌症治疗研究的热点。
发明内容
本发明目的是：提供一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统，该递药系统能够实现药物的主动靶向和被动靶向结合以及在肿瘤微环境以及细胞器内响应释药等多种功能，有利于提高靶向效率和药物在肿瘤部位的蓄积，增强药效。
本发明的技术方案：一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统，其特征在于包括树状聚合物Dendrimers、抗肿瘤药物Drug、未修饰配体的亲水嵌段和具有特异性肿瘤识别能力的靶向配体链，所述树状聚合物Dendrimers为中心，未修饰配体的亲水嵌段和靶向配体链均连接至其表面，所述抗肿瘤药物Drug通过酸敏感化学键链接至树状聚合物表面；
其中所述树状聚合物选自表面带有胺基的树状聚合物；
所述亲水嵌段选自聚乙二醇PEG；
所述靶向配体链为聚乙二醇—靶向配体嵌合物PEG-X，其中的靶向配体X选自乳糖、半乳糖、壳聚糖及其修饰物、叶酸、多肽、单克隆抗体中的一种；
所述酸敏感化学键选自腙键hyd；
所述抗肿瘤药物Drug为阿霉素及其盐酸盐。
进一步的，本发明中抗肿瘤药物、未修饰配体的亲水嵌段和靶向配体链三者基于树状聚合物Dendrimers的摩尔百分百计分别为：Drug5%-10%，PEG5%-10%和PEG-X3%-15%。
进一步的，本发明中所述表面带有胺基的树状聚合物Dendrimers是指 聚酰胺-胺PAMAM、聚丙烯亚胺PEI和聚赖氨酸PLL中的一种。所述聚酰胺-胺PAMAM进一步优选3.0代～5.0代的聚酰胺-胺PAMAM之一，其中最为优选的是4.0代的聚酰胺-胺PAMAM。
进一步的，本发明中所述靶向配体链PEG-X是通过将靶向配体X连接到末端氨基化的PEG链NH2-PEG-NH2的一端，生成X-PEG-NH2，再经二琥珀酰亚胺辛二酸酯DSS活化得到一端带有-NHS功能基团的配体链NHS-PEG-X，最后与Dendrimers上的-NH2反应而得到。
进一步的，本发明中所述未修饰配体的亲水嵌段（PEG）、靶向配体链（PEG-X）中的PEG的分子量在2000-5000 Da之间，且后者的PEG分子量大于或等于前者，在具体优化的实施例中两者进一步优选2000 Da。
进一步的，本发明中所述靶向配体X优选叶酸（FA）。
进一步的，本发明所述的递药系统为纳米级颗粒状复合物，其粒径优选为20-200nm。
需要指出的是本发明中涉及的靶向配体X的比例采用细胞毒性实验筛选，所选细胞为高表达配体相应受体的肿瘤细胞。
本发明提供的一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统，其一方面，利用亲水嵌段PEG对树状聚合物载体进行修饰，提高载体系统的分子量和溶解度，掩蔽树状聚合物表面大量NH2 -的强正电，从而避免纳米粒子之间的聚集吸附和巨噬细胞的识别，减低对正常细胞的毒性，增强EPR效应，延长在体内的循环时间，结合靶向配体，在受体介导的作用下，有利于药物在肿瘤部位的有效蓄积。
另一方面，根据肿瘤组织及肿瘤细胞微环境的特定生理条件，抗肿瘤药物通过酸敏感的腙键连接到树状聚合物表面。使树状聚合物递药系统经被动靶向和主动靶向的双重作用下，在到达肿瘤部位后，或/和进入肿瘤细胞后在酸性细胞器中，由于pH降低，酸敏感化学键—腙键自动断裂并释放抗肿瘤药物并有效发挥其细胞毒性作用。
本发明另一目的是提供上述的一种具有高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统的构建方法，其特征在于包括下述步骤：
1）靶向配体链的合成：以靶向配体X与末端氨基化的亲水嵌段（具有 双功能基团的PEG链）NH2-PEG-NH2一端的胺基通过酰胺反应生成NH2-PEG-X，并经二琥珀酰亚胺辛二酸酯DSS活化后生成NHS-PEG-X；
2）树状聚合-亲水嵌段Dendrimers-PEG的合成：以Dendrimers的胺基与单功能聚乙二醇PEG-NHS的琥珀酰亚胺基团反应生成反应生成PEG-Dendrimers，后经与氯甲酸对硝基苯酯、水合肼反应，生成带有酰肼基团的PEG-Dendrimer-HNNH2；
3）抗肿瘤药物的腙键连接：抗肿瘤药物Drug的羰基与上述步骤2）中生成的PEG-Dendrimer-HNNH2的酰肼基团反应，生成PEG-Dendrimer-hyd-Drug；
4）递药系统的构建：通过控制NHS-PEG-X与PEG-Dendrimer-hyd-Drug的投料摩尔比为n，0＜n≤64:1，同时控制PEG-Dendrimer-hyd-Drug与PEG-NHS的投料摩尔比为m，0≤m≤1:64，制备出含有特定Drug、PEG和X比例的所述递药系统X-PEG-Dendrimer-hyd-Drug复合物。
本发明的优点是：
本发明提供的一种具有高度肿瘤识别能力且肿瘤微环境响应释药的树状聚合物递药系统的特点如下：
（1）纳米级粒径，均一稳定；
（2）多重靶向功能，包括亲水嵌段修饰长循环的被动靶向、受体介导的主动靶向以及肿瘤组织响应释药等功能；
（3）通过改变亲水嵌段分子量、树状聚合物的代数，实现对载药量、分子量大小和纳米系统表面电荷的控制，进一步优化纳米系统的体内行为；
（4）表面修饰靶向配体，可以使载药系统特异性的运送到肿瘤组织，减少对正常组织器官的毒副作用。优化配体连接数目，进一步提高肿瘤靶向效率；
（5）药物分子与载体之间的酸敏感化学键在体外和体内循环时稳定而不释放药物，从而减少了对正常组织器官的毒副作用，到达弱酸性的肿瘤部位以及内吞后进入酸性细胞器，酸敏感化学键发生断裂释放游离药物，随后进入细胞核，发挥细胞毒性作用。
概括来讲，本发明提供的递药系统既能充分利用聚乙二醇延长体内循环时间和利用配体促进肿瘤主动识别和入胞的功能，又能在到达肿瘤部位后，或/和进入肿瘤细胞后在酸性细胞器中酸敏感化学键—腙键自动断裂并释放药物，高效发挥对肿瘤细胞的毒性作用。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1为FPP-hyd-DOX的1H核磁共振图谱；
图2为本发明具体实施例的纳米递药系统PP-hyd-DOX的透射电镜图谱；
图3为本发明具体实施例的纳米递药系统FPP-hyd-DOX的透射电镜图谱；
图4为本发明具体实施例的纳米递药系统PP-hyd-DOX在不同pH条件下的体外释放图；
图5为本发明具体实施例的纳米递药系统FPP-hyd-DOX在不同pH条件下的体外释放图；
图6为本发明具体实施例的纳米递药系统PAMAM和PEG-PAMAM的细胞毒性检测曲线图；
图7为本发明具体实施例的纳米递药系统PP-hyd-DOX和FPP-hyd-DOX的细胞毒性检测曲线图；
图8为流式细胞仪定量测定本发明具体实施例的纳米递药系统的细胞摄取图；
图9为本发明具体实施例的纳米递药系统的细胞摄取定量柱状图；
图10为本发明树状聚合物递药系统的通用结构示意图。
图中：1、树状聚合物；2、亲水嵌段；3、靶向配体；4、抗肿瘤药物；5、酸敏感化学键。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围：
实施例1：提供本发明一种具高度肿瘤识别和环境响应施药能力的树状聚合物递药系统的具体复合物（叶酸-聚乙二醇-聚酰胺-胺-腙键-阿霉素/FA-PEG-PAMAM-hyd-DOX，简写为FPP-hyd-DOX）
该具体复合物的结构参见图10所示，其以树状聚合物1为中心，未修饰配体的亲水嵌段2和靶向配体链均连接至其表面，所述靶向配体链为亲水嵌段—靶向配体3嵌合物；抗肿瘤药物4通过酸敏感化学键5链接至树状聚合物1表面。本实施例中的树状聚合物选用聚酰胺-胺4代PAMAM，亲水嵌段选用聚乙二醇PEG，靶向配体X选用叶酸FA，聚乙二醇PEG和叶酸FA之间嵌合形成靶向配体链PEG—FA；酸敏感化学键选用腙键hyd，所述抗肿瘤药物Drug选用阿霉素DOX。
同时提供上述具体复合物的合成方法，其具体步骤如下：
1）FA-PEG-NHS的合成
FA（0.1mmol）和三乙胺（0.5mmol）溶解在DMSO中，加入DCC（0.1mmol）和NHS（0.1mmol），氮气保护，避光室温搅拌过夜。活化后的FA反应液加入到PEG-(NH2)2（0.1mmol）的DMSO溶液中，避光室温搅拌反应24h后过滤，透析，冷冻干燥得黄色固体FA-PEG-NH2。FA-PEG-NH2的DMSO溶液，加入10倍量的DSS，搅拌过夜，干燥得淡黄色固体FA-PEG-NHS。
该合成步骤的反应式如下：
2）PEG-PAMAM-hyd-DOX（简写为PP-hyd-DOX）的合成
精密称取CH3O-PEG-NHS（10μmol）和4代PAMAM（1μmol），溶于PBS缓冲液（pH8.2）中，室温避光搅拌24h，TLC跟踪反应进程。反应结束后，超滤，冷冻干燥，得白色固体PEG-PAMAM。PEG-PAMAM（1μmol）溶于无水CH2Cl2后置于冰浴中，迅速加入氯甲酸对硝基苯酯（30μmol）和催化量的DMAP，氮气保护，室温搅拌反应24h。冰乙醚沉淀产物，将产物溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入85%水合肼（50μmol），70℃加热回流24h。透析，冷冻干燥后再一次溶于DMF（含4μl三乙胺）中，然后加入DOX（50μmol），氮气保护下60℃避光回流24h。反应结束后透析、冷冻干燥，产物-20℃保存。
该合成步骤的反应式如下：
3）FA-PEG-PAMAM-hyd-DOX的合成
将上述1）和2）中所得的FA-PEG-NHS（25μmol）和PP-hyd-DOX（2μmol）溶于PBS缓冲液（pH 8.2）中，室温避光搅拌24h。反应结束后，葡聚糖LH-20纯化产物，冷冻干燥，得红色固体。
本实施例在上述实施过程中，控制FA-PEG-NHS与PP-hyd-DOX的投料摩尔比为1:1，CH3O-PEG-NHS与PP-hyd-DOX的投料摩尔比为64:1。
如图1所示，δ8.70、δ7.65、δ6.60ppm是叶酸（FA）上相应基团的化学位移峰，δ3.40～3.75ppm为PEG（OCH2CH2）的质子化学位移峰，δ6.95～8.25ppm有DOX相关基团的化学位移峰，δ1.70～2.45ppm是PAMAM相关质子的化学位移峰。1H核磁共振图谱中分别含有FA、PEG、PAMAM和DOX的相关质子峰，证明成功合成PEG-PAMAM-hyd-DOX（pp-hyd-DOX）。
结合图2和图3所示，透射电镜（TEM）观察PAMAM-DOX复合物是类球形粒子且外表面有浅颜色的PEG水化层，平均粒径大约在50nm左右。图2为不带叶酸靶头的PP-hyd-DOX，图3为带有叶酸靶头的FPP-hyd-DOX。
实施例2
同实施例1的方法，改变FA-PEG-NHS和PP-hyd-DOX的投料摩尔比为32:1，而CH3O-PEG-NHS和PP-hyd-DOX的投料摩尔比为32:0.5，制备特定叶酸配体数目、PEG化程度和载药量相近的纳米载药系统。
实施例3
同实施例1的方法，FA-PEG-NHS中PEG的分子量在2000-5000之间、CH3O-PEG-NHS中PEG的分子量在2000-5000之间，FA-PEG-NHS中PEG链等于或长于CH3O-PEG-NHS中PEG链。
实施例4
同实施例1的方法，树状聚合物的代数变化为3代。
实施例5
同实施例1的方法，树状聚合物的代数变化为5代。
一、对实施例1制备得到的递药系统进行体外释放试验（结合图4和图5所示）
称取含有一定量DOX的载药制剂，用水溶解后置于截留分子量为3500Da的透析袋中，然后分别置于一定体积的pH为4.5、5.5和7.4的缓冲液中，于37℃和120rpm的条件下孵育，于一定时间点从外液取样，HPLC测定DOX的浓度，计算累积释放百分数。
体外释放结果结合图4和图5所示，图4为PP-hyd-DOX，图5为FPP-hyd-DOX。在pH7.4，所有复合物48h累积释放DOX量均小于8%，随着pH的降低，释放量逐渐增加。在pH6.5时，48h内PP-hyd-DOX和FPP-hyd-DOX药物累积释放量分别28.72±0.52%和28.97±0.92%。当pH降至4.5时，48h累积释放总量分别达到43.05±0.69%和42.46±0.95%。这说明两种复合物的体外释放具有明显的pH依赖性，并且FA配体链接不影响DOX的累积释放总量。
二、对实施例1制备得到的递药系统的细胞毒性实验（结合图6和图7所示）
图6显示未经任何修饰的PAMAM的IC50值为2.35μM，而经叶酸和PEG修饰后的FA-PEG-PAMAM在最大浓度时细胞存活率依然大于50%，说明在本实验浓度范围内，FA-PEG-NHS修饰可明显降低了PAMAM的细胞毒性，复合物可用于后续细胞学测评。图7为PAMAM-DOX复合物孵育48h后的细胞存活率和IC50值。在各个浓度，PP-hyd-DOX的存活率均大于FPP-hyd-DOX（FA：PAMAMA为16：1）。DOX、PP-hyd-DOX和FPP-hyd-DOX对KB细胞的IC50值分别为0.17μM、6.18μM和2.77μM。说明FA配体可明显提高了复合物的细胞毒性。
三、对实施例1制备得到的递药系统的细胞摄取实验（结合图8图9所示）
以口腔表皮癌细胞KB为模型，流式细胞仪定量观察KB细胞对药物复合物的摄取情况。细胞在培养板中培养24h贴壁，弃培养基。然后与药物复合物分别孵育2h，弃去培养基，用冷PBS（pH7.4）清洗3次。
结合图8和9所示为流式细胞仪定量测定DOX、PP-hyd-DOX和FPP-hyd-DOX的细胞摄取，图8为孵育2h的流式摄取图，图9为对应的平均荧光强度柱状图。实验结果可见FPP-hyd-DOX的平均荧光强度高于游离DOX和PP-hyd-DOX，其荧光强度大约为PP-hyd-DOX的1.44倍，这进一步证明FA促进KB细胞对复合物的摄取。
当然上述实施例只是为说明本发明的技术构思及特点所作的例举而非穷举，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明主要技术方案的精神实质所做的修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统，其特征在于包括树状聚合物Dendrimers、抗肿瘤药物Drug、未修饰配体的亲水嵌段和具有特异性肿瘤识别能力的靶向配体链，所述树状聚合物Dendrimers为中心，未修饰配体的亲水嵌段和靶向配体链均连接至其表面，所述抗肿瘤药物Drug通过酸敏感化学键链接至树状聚合物表面；
其中所述树状聚合物选自表面带有胺基的树状聚合物；
所述亲水嵌段选自聚乙二醇PEG；
所述靶向配体链为聚乙二醇—靶向配体嵌合物PEG-X，其中的靶向配体X选自乳糖、半乳糖、壳聚糖及其修饰物、叶酸、多肽、单克隆抗体中的一种；
所述酸敏感化学键选自腙键hyd；
所述抗肿瘤药物Drug为阿霉素及其盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，基于树状聚合物Dendrimers的摩尔百分百计，Drug5%-10%，PEG5%-10%，PEG-X3%-15%。
3.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，所述表面带有胺基的树状聚合物Dendrimers是指聚酰胺-胺PAMAM、聚丙烯亚胺PEI和聚赖氨酸PLL中的一种。
4.根据权利要求3所述的递药系统，其特征在于，所述聚酰胺-胺PAMAM为3.0代～5.0代的聚酰胺-胺PAMAM之一。
5.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，所述PEG-X是通过将靶向配体X连接到末端氨基化的PEG链NH2-PEG-NH2的一端，生成X-PEG-NH2，再经二琥珀酰亚胺辛二酸酯DSS活化得到一端带有-NHS功能基团的配体链NHS-PEG-X，最后与Dendrimers上的-NH2反应而得到。
6.根据权利要求1或5所述的递药系统，其特征在于，所述PEG的分子量为2000-5000Da。
7.根据权利要求1或5所述的递药系统，其特征在于，所述靶向配体X为叶酸。
8.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，该递药系统的粒径为20-200nm。
9.一种如权利要求1～8任意一项所述具有高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统的构建方法，其特征在于包括下述步骤：
1）靶向配体链的合成：以靶向配体X与末端氨基化的亲水嵌段NH2-PEG-NH2一端的胺基通过酰胺反应生成NH2-PEG-X，并经二琥珀酰亚胺辛二酸酯/DSS活化后生成NHS-PEG-X；
2）树状聚合-亲水嵌段Dendrimers-PEG的合成：以Dendrimers的胺基与单功能聚乙二醇PEG-NHS的琥珀酰亚胺基团反应生成PEG-Dendrimers，后经与氯甲酸对硝基苯酯、水合肼反应，生成带有酰肼基团的PEG-Dendrimer-HNNH2；
3）抗肿瘤药物的腙键连接：抗肿瘤药物Drug的羰基与上述步骤2）中生成的PEG-Dendrimer-HNNH2的酰肼基团反应，生成PEG-Dendrimer-hyd-Drug；
4）递药系统的构建：通过控制NHS-PEG-X与PEG-Dendrimer-hyd-Drug的投料摩尔比为n，0＜n≤64:1，同时控制PEG-Dendrimer-hyd-Drug与PEG-NHS的投料摩尔比为m，0≤m≤1:64，制备出含有特定Drug、PEG和X比例的所述递药系统X-PEG-Dendrimer-hyd-Drug复合物。
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