CN103656650A - 一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于高分子材料及药物制剂技术领域，涉及一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用。该纳米递药系统将具有脑靶向功能材料、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料与两亲性聚合物材料和抗肿瘤药物组成纳米递药系统，在跨越血-脑屏障入脑后，可对脑部肿瘤微酸环境响应而发生肿瘤细胞靶向功能材料分子向外伸展，进一步对脑部肿瘤细胞进行靶向。经体内外活性评价结果表明，本系统可特异地递送抗肿瘤药物至脑部肿瘤部位，能显著提高药物在脑部肿瘤组织的蓄积，具有明显的抗脑部肿瘤效果；本系统还具有对病理环境智能响应而实现特异靶向药物递送的特点，应用前景广阔。

Description

一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用

技术领域

本发明属于高分子材料及药物制剂技术领域，涉及一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用，尤其涉及一种新型的集脑靶向和pH敏感的肿瘤细胞靶向于一体的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法及应用。

背景技术

脑部肿瘤包括脑部原发肿瘤和脑部转移肿瘤，是中枢神经系统常见的恶性疾病；由于肿瘤部位接近患者中枢神经系统，一般手术难以完全清除而易导致肿瘤复发，因此，临床上通常采用手术切除脑部肿瘤结合化疗用于肿瘤复发的防治。

迄今为止，针对脑部肿瘤治疗的靶向递药系统多采用脑靶向或肿瘤靶向（一级靶向）纳米递药系统；该类靶向纳米递药系统是利用脑毛细血管内皮细胞特异表达的受体，或脑部肿瘤组织新生血管内皮细胞或肿瘤细胞特异表达的受体与纳米递药系统的特异识别与结合，以实现抗肿瘤药物的靶向递送；然而，一级靶向纳米递药系统不能同时跨越脑部存在的血-脑屏障（Blood-Brain Barrier,BBB）和血-脑肿瘤屏障（Blood-Brain Tumor Barrier,BBTB），特异地将抗肿瘤药物递送到脑部肿瘤区域，加之抗肿瘤药物自身存在的毒副作用，因而该类靶向递药系统的安全性和有效性都有待进一步提高。

近年来有研究表明，肿瘤部位存在的缺氧微环境导致了该部位的pH较正常组织偏低的现象，通常为6.5-7.2左右，因而利用正常组织与肿瘤组织之间的pH差异，有助于进一步提高靶向递药系统靶向肿瘤组织的效率，避免抗肿瘤药物对正常组织的损伤；其中，具有pH敏感的组氨酸类衍生物在生理环境下（pH 7.4）呈疏水性而在偏酸环境下呈亲水性，可实现随pH变化链段在空间位置上的伸展或收缩。当前已有研究利用该类聚合物亲水性和疏水性互相转变的特性，调节药物在肿瘤组织的释放（Chang G.,et al.MacromolBiosci.2010,10(10):1248-56），或实现外周肿瘤组织（如乳腺癌等）的靶向递药（ZhaoBX,et al.Biomaterials.2012,33(8):2508-20）。

迄今为止，尚无关于pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的制备方法和应用的相关文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统，尤其涉及一类集脑靶向和pH感应肿瘤细胞靶向的双级靶向功能于一体的抗肿瘤化疗药物或基因蛋白药物的聚合物胶束递药系统。

本发明采用两种靶向功能材料（I）和（II），将所述两种靶向功能材料按一定比例与两亲性聚合物材料（III）、抗肿瘤药物一起组装制成纳米递药系统。

具体而言，本发明的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统，其特征在于，由脑靶向功能材料（I）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物构建成所述纳米递药系统，

其中，

R1和R2分别为脑靶向分子和肿瘤细胞靶向分子；E为pH敏感分子；AB、AC和AD均为两亲性聚合物材料，其中A为疏水片段，B、C和D为亲水片段。

本发明中，所述的脑靶向功能材料（I）由两亲性聚合物材料AB和脑靶向分子R1以共价键连接而成；

本发明中，所述的脑靶向分子R1可为小分子配体、多肽配体或核酸适体，其中，小分子配体为脂肪酸类化合物，多肽配体为源自于Kunitz序列的angiopep多肽家族，核酸适体为A10PSMAApt；

本发明中，所述的pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）由两亲性聚合物材料AC、pH敏感分子E和肿瘤细胞靶向分子R2以共价键连接而成；

本发明中，所述的pH敏感分子E为聚组氨酸类衍生物poly(histidine)_n，由10-50个重复的组氨酸基团以肽键连接而成，其pH响应范围介于5.5-7.4之间；所述的pH敏感分子E为聚组氨酸类衍生物poly(histidine)_n中n为可聚合的组氨酸数目，可为10、15、20、25或30个；

本发明中，所述的肿瘤细胞靶向分子R2为多肽配体或小分子配体，其中，多肽配体为整合素受体的配基RGD或iRGD类多肽，小分子配体为叶酸；

本发明中，所述的两亲性聚合物材料AB或AC的疏水片段中，A为聚酯类聚合物或磷脂类化合物，亲水片段B或C为聚乙二醇；所述的聚乙二醇B或C分子量相同或不同，其分子量在1000-8000之间；

本发明中，所述两亲性聚合物材料的疏水片段A为聚DL-丙交酯类、聚ε-己内酯、聚丙烯酸酯或磷脂酰乙醇胺中的任何一类聚合物；两亲性聚合物材料的亲水片段B、C或D为聚乙二醇，其分子量为2000、3500、5000或8000；

本发明中，所述两亲性聚合物材料（III）的聚合物疏水片段A为聚酯类或磷脂类聚合物，亲水片段D为甲氧基封端的聚乙二醇，其分子量在1000-5000之间；

本发明中，所述的抗肿瘤药物为化疗药物、基因药物或蛋白药物；其中，所述的化疗药物为：紫杉醇、多烯紫杉醇，喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱，阿霉素，顺铂，长春新碱，醋酸奥曲多肽中的一种或两种及以上药物；所述的基因药物或蛋白药物选自肿瘤特异性凋亡因子如TRAIL基因或引起肿瘤凋亡的小干扰siRNA或发卡shRNA；

本发明中，所述的纳米递药系统为聚合物胶束。

本发明中，所述的纳米递药系统中脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）占两亲性聚合物材料（III）的2%-20%；

本发明中，所述的脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）的比例相同或不同；

本发明中，所述的聚合物胶束通过薄膜水化法制备，其中，分别将脑靶向功能材料（I）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物共溶于有机溶剂，旋转蒸发成膜后，再加入水化介质如生理盐水或磷酸缓冲液进行水化制备得到。

本发明进一步提供了上述纳米递药系统的制备方法及应用。

通过下述方法制备所述的两种靶向功能材料（I）和（II）：

当靶向分子R1或R2为多肽配体时，两亲性聚合物材料AB或AC的聚乙二醇端以马来酰亚胺封端，采用固相肽合成技术合成靶向分子R1或R2时，在完成多肽序列合成后连接半胱氨酸，利用马来酰亚胺与半胱氨酸的巯基在碱性条件下特异反应，将两亲性聚合物材料AB或AC与靶向分子R1或R2以共价键进行连接；当靶向分子R1或R2为小分子如叶酸时，两亲性聚合物材料AB或AC分子以氨基封端，利用氨基与小分子之间的成酯反应，将两亲性聚合物材料AB或AC与靶向分子R1或R2以共价键进行连接。

通过下述方法制备所述的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统：将制得的靶向功能材料（I）和（II）、两亲性聚合物材料（III）、抗肿瘤药物溶解后成膜，再加入适当的水化介质（如：生理盐水、磷酸盐缓冲液、5%葡萄糖溶液）水化形成聚合物胶束；其中脑靶向功能材料（I）与肿瘤细胞靶向功能材料（II）的重量比为1/1、2/1、1/2、3/1或1/3；脑靶向功能材料（I）与肿瘤细胞靶向功能材料（II）占两亲性聚合物材料（III）的5%、10%、15%或20%。

更具体的，本发明的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

（1）制备靶向功能材料

①制备脑靶向功能材料（I）

采用固相合成法，合成脑靶向多肽（如：angiopep2（氨基酸序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY）等），在多肽端基部位连接半胱氨酸，以得到巯基化的脑靶向多肽分子R1；将上述脑靶向分子R1与马来酰亚胺-AB两亲性聚合物混合，调节反应液的pH至碱性，反应过夜后，透析除去未反应的杂质，将所得产物冷冻干燥后，即可得到脑靶向功能材料（I）；

②制备pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）

采用固相合成法，合成肿瘤细胞靶向多肽（如：RGD或iRGD（环状多肽的氨基酸序列为c(CRGDKGPDC)）等），在肿瘤细胞靶向多肽R2端基连接pH敏感分子E，即巯基化的聚组氨酸类衍生物poly(histidine)_n，其中n可为10、15、20或30；将得到巯基化E-R2序列与马来酰亚胺-CA两亲性聚合物混合，调节反应液的pH至碱性，反应过夜后，透析除去未反应的杂质，所得产物冷冻干燥后，即可得到pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）；

（2）制备pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统

将上述两种靶向功能材料（I）和（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物按一定比例，溶于有机溶剂（如：乙睛、二氯甲烷），37℃旋转蒸发成膜，除去有机溶剂后，加入适当的水化介质（如：生理盐水、磷酸盐缓冲液、5%葡萄糖溶液）水化10-40min，即制得粒径为20-200nm的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统。

本发明进行了体内外活性评价试验，结果表明，所述的双级靶向纳米递药系统可达到特异的脑部肿瘤靶向效果，增强荧光探针在脑部肿瘤部位的分布，并使包载抗肿瘤药物紫杉醇等的纳米递药系统具有良好的抗脑胶质瘤治疗效果；该系统优于脑靶向纳米递药系统，能显著提高药物在脑部肿瘤组织的蓄积，可显著提高纳米递药系统的脑部肿瘤靶向性，起到提高疗效、降低毒副作用的目的；还具有对病理环境智能响应而实现特异靶向药物递送的特点。

本发明制得的双级靶向纳米递药系统为一种集脑靶向和pH敏感的肿瘤细胞靶向于一体的纳米递药系统，具有专一的脑部肿瘤靶向性，能克服血-脑屏障而特异递送抗肿瘤药物（如：紫杉醇、多烯紫杉醇，喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱，阿霉素，顺铂，长春新碱，醋酸奥曲多肽或基因药物、蛋白类药物）到达脑部肿瘤病变部位，具有高效、低毒的特性，应用前景广阔。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

（1）提供的新型脑靶向功能材料和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料的组合，有利于提高纳米载体跨越血-脑屏障后对脑部肿瘤细胞的靶向性；

（2）提供的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的功能材料制备及其组合方式，制备方法简单易行，便于后续开发和产业化；

（3）所述的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统有利于提高抗肿瘤药物对脑部肿瘤的靶向浓集程度，改善药物对脑部肿瘤的治疗效果。

附图说明

图1：pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的组合示意图，其中，

pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束由包括脑靶向功能材料（I）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物按一定比例自组装形成。在pH偏酸的环境下，该纳米递药系统在脑部肿瘤微酸环境下可实现肿瘤细胞靶向功能材料分子的向外伸展。

图2：pH敏感的肿瘤细胞靶向多肽CC20的HPLC和ESI-MS图谱，其中，

色谱条件为：色谱柱：Boston Crest ODS（4.6×250mm）；流动相A：水（含0.1%TFA）；流动相B：乙腈（含0.1%TFA）；洗脱程序：0-25分钟，85%-60%；流速：1mL/min；检测波长：220nm；保留时间：11.9分钟；ESI-MS结果显示，CC20的分子量为2463.7。

图3：pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的pH敏感性评价，其中，

pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束在中性条件下粒径约为50nm，而在肿瘤组织偏酸pH环境下（pH 6.8），胶束粒径增大至70nm。

图4：pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的靶向性评价，其中，

A为普通mPEG-PLA胶束组；B为脑靶向angio-PEG-PLA胶束组；C为pH敏感脑部肿瘤双级靶向angio-PEG-PLA/CC30-PEG-PLA胶束组；箭头所示部位为原位脑胶质瘤部位。

图5：pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的药效评价，其中，

生理盐水组、Taxol组、载紫杉醇的mPEG-PLA、angio-PEG-PLA和angio-PEG-PLA/CC30-PEG-PLA胶束组的中位生存期分别为19、28、24、25和33天。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

制备pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）

采用固相肽合成方法，将Rink氨基树脂用三氟乙酸（TFA）脱保护1min，用Fmoc保护氨基酸依次发应合成序列CRGDKGPDC的RGD肽，将两端的半胱氨酸环化形成RDG环肽c(CRGDKGPDC)，进一步采用Fmoc保护氨基酸在c(CRGDKGPDC)的-NH₂端基依次引入10个组氨酸（poly(histidine)₁₀）和一个半胱氨酸；将上述巯基化pH敏感多肽用哌啶DMF溶液脱去保护基后，用氢氟酸将多肽从树脂上切割下来，用乙腈／水（含0.1%TFA）分离纯化；采用HPLC和ESI-MS表征该pH敏感的肿瘤细胞靶向多肽CC20（CHHHHHHHHHH-c(CRGDKGPDC)）的纯度和分子量。

结果如图2所示，HPLC结果显示CC20纯度的纯度大于95％；ESI-MS显示CC20分子量为2463.7，与理论值一致。

将上述巯基化pH敏感的肿瘤细胞靶向多肽CC20与马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸（maleimide-PEG-PLA）在pH 7.4的PBS中反应过夜后，透析除去未反应的小分子，冷冻干燥后，即可得到具有pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料CC20-PEG-PLA。

实施例2

制备pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束及其pH敏感性评价

采用固相肽合成方法合成脑靶向分子R1-angiopep（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY），并在其-NH₂端基部位连接半胱氨酸，即可得到巯基化脑靶向分子R1。将其与马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸（maleimide-PEG-PLA）在pH 7.4的PBS中反应过夜后，透析除去未反应的小分子，冷冻干燥后，即可得到脑靶向功能材料angiopep-PEG-PLA；

将脑靶向功能材料angiopep-PEG-PLA（1.4mg）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料CC20-PEG-PLA（1.4mg）和两亲性聚合物材料mPEG-PLA（17.2mg）溶解在3mL乙腈中，减压水化成膜2h，采用3mL水化介质进行水化，将所得纳米递药系统过滤后，即可得到pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束（angio-PEG-PLA/CC20-PEG-PLA）；

采用不同pH（7.4或6.8）的PBS缓冲液稀释上述pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束，分别测定该聚合物胶束在不同pH条件下的粒径变化；结果如图3所示，所制备聚合物胶束在中性条件下粒径约为50nm，但在偏酸pH环境下（pH 6.8），胶束的粒径明显增大至70nm，表明寻靶材料中的pH敏感分子—聚组氨酸类衍生物可随环境pH不同而发生空间位置的改变，可使具有肿瘤细胞靶向功能的CC20分子得以充分伸展至PEG水化层的外部，从而致使胶束粒径增大。

实施例3pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束的体内靶向性评价

参照实施例1所述的方法，合成pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料CC30-PEG-PLA，其中pH敏感分子poly(histidine)₂₀含20个组氨酸。

将脑靶向功能材料angiopep-PEG-PLA（1.4mg）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料CC30-PEG-PLA（1.4mg）和两亲性聚合物材料mPEG-PLA（17.2mg）溶解在3mL乙腈中，加入近红外探针DiR 15μg，减压水化成膜2h，采用3mL水合介质进行水化，将所得聚合物胶束用0.45μm微孔滤膜过滤，得pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束angio-PEG-PLA/CC30-PEG-PLA；同法制得不含靶向功能材料的普通mPEG-PLA胶束和只含有脑靶向功能材料的脑靶向angio-PEG-PLA胶束；分别给予原位肿瘤模型裸鼠尾静脉注射100μL载有DiR的mPEG-PLA，angio-PEG-PLA和angio-PEG-PLA/CC30-PEG-PLA胶束；24h后，对小鼠进行心脏灌流，取小鼠的脑组织用活体成像仪观察荧光探针在脑部的分布。

结果如图4所示，所制备的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向胶束与普通胶束、脑靶向胶束比较，可显著提高荧光探针DiR在脑部肿瘤区域的分布。

实施例4pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束的药效评价

参照实施例3所述的方法，加入紫杉醇10mg，制备载紫杉醇的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束angio-PEG-PLA/CC30-PEG-PLA；同法制得不含靶向功能材料的载紫杉醇的普通mPEG-PLA胶束和只含脑靶向功能材料的脑靶向angio-PEG-PLA胶束；分别给予原位肿瘤模型裸鼠尾静脉注射100μL载紫杉醇的mPEG-PLA、angio-PEG-PLA、angio-PEG-PLA/CC30-PEG-PLA胶束、Taxol（生理盐水稀释）和生理盐水，其中：紫杉醇的给药剂量为10mg/kg，分别在肿瘤种植后第8、13、18、23天给药，记录裸鼠的生存时间。

裸鼠生存曲线如图5所示，其中生理盐水组、Taxol组、载紫杉醇的mPEG-PLA、angio-PEG-PLA和angio-PEG-PLA/CC30-PEG-PLA胶束组的中位生存期分别为19、28、24、25和33天；与其他组别相比，pH敏感的脑部肿瘤双级靶向胶束显著延长了原位脑胶质瘤肿瘤模型裸鼠的生存时间。

上述实施例的结果表明，本发明分别构建两种靶向功能材料（I）和（II），将所述两种靶向功能材料按一定比例与两亲性聚合物材料（III）、抗肿瘤药物一起组装成纳米递药系统；所述纳米递药系统同时具有脑靶向及pH敏感的肿瘤细胞靶向的双级靶向功能，可携带抗肿瘤药物穿过血-脑屏障后对脑部肿瘤组织pH智能响应而特异地靶向递送药物至脑部肿瘤部位，对于治疗脑部肿瘤疾病具有良好的应用前景；本发明中采用pH敏感的脑部肿瘤双级靶向聚合物胶束，可实现荧光探针（如：近红外荧光探针DiR）特异的脑部肿瘤靶向递送，可提高抗肿瘤药物对脑部肿瘤的治疗效果。

Claims (20)

1.一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统，其特征在于，由具有脑靶向功能材料（I）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物组成纳米递药系统，

其中，

R1和R2分别为脑靶向分子和肿瘤细胞靶向分子；E为pH敏感分子；AB、AC和AD均为两亲性聚合物材料，其中A为疏水片段，B、C和D为亲水片段。

2.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向功能材料（I）由两亲性聚合物材料AB和脑靶向分子R1以共价键连接而成。

3.根据权利要求2所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向分子R1为小分子配体、多肽配体或核酸适体；其中，小分子配体为脂肪酸类化合物，多肽配体为源自于Kunitz序列的angiopep多肽家族，核酸适体为A10PSMAApt。

4.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）由两亲性聚合物材料AC、pH敏感分子E和肿瘤细胞靶向分子R2以共价键连接而成。

5.根据权利要求4所述的纳米递药系统，其特征在于，所述pH敏感分子E为聚组氨酸类衍生物，由10-50个重复的组氨酸基团以肽键连接而成，其pH响应范围介于5.5-7.4之间。

6.根据权利要求4所述的纳米递药系统，其特征在于，所述肿瘤细胞靶向分子R2为多肽配体或小分子配体；其中，多肽配体为整合素受体的配基RGD或iRGD类多肽，小分子配体为叶酸。

7.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）中，两亲性聚合物材料AB或AC的疏水片段A为聚酯类聚合物或磷脂类化合物，亲水片段B或C为聚乙二醇。

8.根据权利要求7所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的两亲性聚合物材料AB或AC中聚乙二醇B或C分子量可相同也可不同，其分子量在1000-8000之间。

9.根据权利要求1所述纳米递药系统，其特征在于，所述两亲性聚合物材料（III）中的聚合物疏水片段A为聚酯类或磷脂类聚合物，亲水片段D为甲氧基封端的聚乙二醇，其分子量在1000-5000之间。

10.根据权利要求7或权利要求9所述的纳米递药系统，其特征在于，所述两亲性聚合物材料的疏水片段A为聚DL-丙交酯类、聚ε-己内酯、聚丙烯酸酯、磷脂酰乙醇胺中的任一聚合物。

11.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为化疗药物、基因药物或蛋白药物。

12.根据权利要求11所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的化疗药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇，喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱，阿霉素，顺铂，长春新碱，醋酸奥曲多肽中的一种或两种及以上药物。

13.根据权利要求11所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的基因药物或蛋白药物选自肿瘤特异性凋亡因子TRAIL基因或引起肿瘤凋亡的小干扰siRNA或发卡shRNA。

14.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的纳米递药系统为聚合物胶束。

15.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述纳米递药系统中脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）占两亲性聚合物材料（III）的2%-20%。

16.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）的比例相同或不同。

17.根据权利要求14所述的纳米递药系统，其特征在于，所述聚合物胶束采用薄膜水化法制备：分别将脑靶向功能材料（I）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物共溶于有机溶剂，旋转蒸发成膜后，再加入水化介质水化制备得到。

18.权利要求1所述的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

（1）制备靶向功能材料

①制备脑靶向功能材料（I）

采用固相合成法合成脑靶向多肽，在多肽端基部位连接半胱氨酸，得到巯基化的脑靶向多肽分子R1；将上述脑靶向分子R1与马来酰亚胺-AB两亲性聚合物混合，调节反应液的pH至碱性，反应过夜后，透析除去未反应的杂质，将所得产物冷冻干燥后，得到脑靶向功能材料（I）；

②制备pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）

采用固相合成法合成肿瘤细胞靶向多肽，在肿瘤细胞靶向多肽R2端基连接pH敏感分子E，即巯基化的聚组氨酸类衍生物poly(histidine)_n，其中n为10、15、20或30；将得到巯基化E-R2序列与马来酰亚胺-CA两亲性聚合物混合，调节反应液的pH至碱性，反应过夜后，透析除去未反应的杂质，所得产物冷冻干燥后，得到pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）；

（2）制备pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统

将步骤（1）制得的靶向功能材料（I）和（II）与两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物按一定比例，溶于有机溶剂，37℃旋转蒸发成膜，除去有机溶剂后，加入水化介质水化10-40min，制得粒径为20-200nm的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统。

19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙睛或二氯甲烷；所述水化介质选自生理盐水、磷酸盐缓冲液或5%葡萄糖溶液。

20.权利要求1所述的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统在制备治疗脑部肿瘤疾病药物中的用途。

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