DE1793646A1

DE1793646A1 - Glyoxaldithiosemicarbazone

Info

Publication number: DE1793646A1
Application number: DE19651793646
Authority: DE
Inventors: Barrett Paul Anthony
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1965-07-21
Publication date: 1972-07-27
Also published as: SE346538B; BR6679903D0; DE1518228B1; DE1793646C3; CH478777A; DE1793646B2; ES327089A1; DE1620727A1; NL6607221A; BE667355A; IL25799A; BE681610A; GB1113391A; NL6509586A; CY600A; LU51177A1; US3478035A; DK114618B; US3577421A; DE1518228D1

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN SO, MAUERKIRCHERSTR. 45

Dr. Berg Dipl.-Infl. Stopf, 8 München 80, Mauerkircherstraße 45 '

Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum 1 "J Π_α7

13 253 .20 072

Ausscheidung aus P 15 18 228.2-42 Anwaltsakte 15 253/2Q 072

The Wellcome Foundation Ltd. " 183-193 Euston Road, London N.W.l / Großbritannien

Glyoxaldithiosemicarbazone

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Glyoxaldithiosemicarbazone mit biologischer Wirksamkeit, und zwar auf

1. Glyoxal-di-(4~ß-dialkylaminoalkyl)—thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

20983171110 " ² "

(0811)48 82 72(98 82 72) 48 70 43 <98 70 43> 48 33 10 <98 3310) Telegramm«! BERGSTAPFPATENT MOnchen TELEX 05 24 560 BERG i Bank ι Bayeriich« Verainibonk MOnchen 453100 Poitichecki MOnchen i53 43

— ρ —

1793846

CH₃-C=N-NH-CS-NH

R-C=N-NH-CS-NH -

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen ■ Phenylrest, R-, - jeweils unter sich gleich - einen n-C-j-Ch-Alkylrest oder unter Einbeziehung des N-Atoms einen Pyrrolidyl-, Piperidyl- oder Morpholino-Rest darstellt und η = 2 oder 3 ist.

2. Glyoxal-di-(4-ß-dialkylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel _R

y ¹¹I

R-C=N-NfI-CS-NH -'

R-C=N-NH-CS-NH- (CH₂)₂~N

in der - jeweils unter sich gleich - R einen n-Propyl- oder einen Phenylrest und R, einen Methyl- oder Ä'thylrest darstellt.

3. Glyoxal-di-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

C₂H-C=N-NH-CS-NH -

R-C=N-NH-CS-NH -

) ₂~

CH .CH

CH

in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest darstellt.

209831/1110

8AO ORIGINAL

4. Glyoxal-di-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

f\ -

CH₂-C=N-NH-CS-NH-

~N

CH-

CH, CH.,

R-C=N-NH-CS-NH-(CH₀)_o-l

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt.

5. Glyoxal-di-(^ot-methyl-α-diäthylamino-n-butyl)-thiosemicarbazone d«r allgemeinen Formel

C₂H₅

C_OL

R-C=N-NH-CS-NH-CH-Ch₀-CH₀-CH₀-N

₀CH₀CH₀

prr

in der R- ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Phenylrest darstellt.

6. Glyoxal-di-(4ß-dialkylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

H-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)₂"^N

R-C=N-NH-CS-NH-

in der R einen Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Acetoxy

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1793S4S

methyl- oder Cyclohexyl- und R₁- jeweils unter sich gleich - einen Methyl- oder Äthylrest darstellt.

7. 61yoxal-di-(4-^f-di-n-butylamino-n-propyl)-thiosemicarbazone der Formel

CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ H-C=N-NH-CS-NH- (CH₂ ) 3-N^

CHp- CHp- C^-Hp- CH-T

CH₂-CH₂-CH₂-CH H-C =N-NH-CS-NH-(CH_p) -N _v

^ ^PT-T PT-J PTJ PT-T

urip uiip uiip uii^f

8. Glyoxal-di-(4-ß-pyrrolidyläthyl)-thiosemicarbazon_s der Formel

H-C=N-NH-CS-NH-(CH₀)_o-l

H-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)₂-N J

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze gegen Kokzidiose wirksam sind.

Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neben den bereits oben in Pkt. 7 und 8 erwähnten Diacetyldi-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon, Acetylbenzoyldi-(4-ß-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazon_s Acetylbenzoyldi-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon, Diacetyldi-(ty-ß-piperidinoäthyD-thiosemicarbazon, Diacetyl-di-(4-ß-morpholinoäthyl)-tihiosemicarbazon, Acetylbenzoyl-di-(4- ^-diäthylaminopropylj-thiosemicarbazon, Diacetyl-di-(4-^-morpholinopropyl)-thiosemicarbazon, Octan-4,5-dion-

- 5 - 2 09 831/1110

di~(4-ß-dimethylaminöäthyl)-thiosemicarbazon (Fp. 2l4 bis 2l6°C), Dipropionyl-di-(4~ßTdimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon, Pentan-2_J3~dion-di-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon, l-Phenylbutan-2,3-dion~di-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon, Methoxymethylglyoxal-di-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon, Methoxymethylglyoxal-di-(4-ß~diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazon (Pp. 98°C).

Die Säure, die mit dem Dithiosemicarbazon verbunden sein kann, ist hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit nicht kritisch, und es kann irgendeine Säure verwendet werden, welche nicht toxisch und pharmaceutisch- annehmbar ist, beispielsweise Salzsäure oder Oxalsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in saurer Lösung zwei molekulare Anteile eines 4-substituierten Thiosemicarbazids mit dem entsprechenden Glyoxalderivat umsetzt. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner zusammen mit einem Lösungsmittel bewirkt werden,in dem beide Reaktionspartner löslich sind und vorzugsweise bei einem schwach sauren pH-Wert.So kann Äthanol oder wässriges Äthanol mit einer Säure, wie Salz- oder Essigsäure, ein geeignetes Lösungsmittel sein. Die sich ergebenden Verbindungen sind im allgemeinen in der Form ihrer Säureadditionssalze lösliche Substanzen. Das Gemisch kann es erforderlieh machen, basisch gemacht und gekühlt, zu werden, bevor die basische Substanz sich ausscheidet. Die Verbindungen können dann abgetrennt und

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ORIGINAL

nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden. Wahlweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden durch Umsetzen von 2 Molekülen des geeigneten Dialkylaminoalkylamins mit einem Molekül des geeigneten substituierten Glyoxal-bis-Cmethylcarbodithioylhydrazon).

Diese Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner zusammen mit einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Wie bereits oben festgestellt₃ haben die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit gegen Kokzidiose. Kokzidiose ist eine Erkrankung von beträchtlicher wirtschaftlicher Bedeutung bei Haustieren in der gesamten Welt, besonders bei allen Geflügelarten und wird durch Erreger der Gattung Eimeria und Isospora der zusammenfassenden Gruppe Coccidia verursacht.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde zuerst durch orale Anwendung der Verbindungen bei Küken.festgestellt ₃ die mit Eimeria tenella infiziert waren: Die Verbindungen waren · wirksam zum Anhalten der Entwicklung der Krankheit. Es wurde ebenso gefunden, daß die Verbindungen gegen Eimeria acervulina, Eimeria brünetti, Eimeria maxima und Eimeria necatrix bei Geflügel wirksam sind_a ebenso zur Verhinderung der Krankheitsentwicklung bei Aussetzen der Vögel, wie beim Anhalten der Krankheitsentwicklung infizierter Vögel. Sie waren ebenso gegen Kokzidien bei anderen Tieren wirksam.

Die Verbindungen können bei dem Tier angewendet werden als

.... 209831/1110

8AD ORIG(NAL

1793846

pharmazeutische Zubereitung oder als Zugabe zu dessen Nahrung oder Tränke,, entweder allein oder zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln, mit pharmazeutischen Trägerstoffen und Aufnahmestoffen oder mit anderen Zusatzstoffen/ wie Antibiotika und Vitaminen. So können die Verbindungen in Form einer Standard-pharmazeutischen Zubereitung oder als ein Additiv, eine konzentrierte Futter-"Vormisehung" verabreicht werden, welche die Droge in verdünnter, bzw. gestreckter Form enthält oder als Futter, welches Mk die Verbindung enthält. Die Konzentration sollte so sein, daß der Vogel schließlich 0,001 - 0,1 Gew.-% der Verbindung mit seiner Nahrung zur prophylaktischen Anwendung erhält und eine ähnliche Konzentration über seine Tränke für therapeutische Anwendung einnimmt. Es ist klar, daß, wenn die Verbindungen zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln verwendet werden, die Konzentration niedriger sein kann.

Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegenüber Anapiasmose bei Kälbern. Die Krankheit Anapiasmose, gegen welche diese Verbindungen Wirksamkeit aufweisen, ist eine ernsthaft systematische Erkrankung von Kälbern, die in weiten Gebieten von Asien, Afrika, Australien und den amerikanischen Kontinenten und bestimmten südlichen Ländern Europas, welche Mittelmeerklima haben, weit verbreitet ist. Der Befall mit Anaplasma-Organismen greift die roten Blutkörperchen von Kälbern an, verursacht in charakteristischer Weise Anämie, allge-

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- β- 1793846

meine Schwäche und Fieber des Tieren, welches oftmals als tödlich erweist. Der Befall mit Anaplasma-Organismen ist noch nicht völlig geklärt; es kann ein Protozoen sein, aber es wird häufiger angenommen, daß Recettsia-Infektion vorliegt. Es gibt davon zwei Arten bei Kälbern, welche als Anaplasma marginale und Anaplasma centrale bekannt sind, wobei die erstere die virulentere ist. Eine: schwächere Form der Anapiasmose befällt ebenso Schafe und Ziegen in Gebieten, wie dem Mittleren Osten, Südafrika und den Vereinigten Staaten von Amerika.

Zur Behandlung von Anapiasmose sind Diacetyl-di-(4-ß~dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon, Me thoxymethy!glyoxaldi-(ⁱf-ß-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazon besonders geeignet.

Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral dargeboten werden und die tatsächliche Dosis der zur Behandlung erforderliehen erfindungsgemäßen Verbindung wird bis zu einem gewissen Grade von der tatsächlichen verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Größe des zu behandelnden Tieres abhängen. Für Kälber werden Dosen zweckmäßigerweise im Bereich von 5 mg/kg bis 150 mg/kg liegen, beispielsweise werden 2 Dosen von 30 mg/kg oral verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung sind die Verbindungen in kleineren Dosen wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht werden. Beispielsweise können die oralen Zubereitungen Tabletten, Kapseln, Granu-

209831/1110 BAD ORIGINAL

1793648

late, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen sein, welche Verdünnungs- bzw. Streckmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Überzugsmaterialien, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Lösungsmittel, Verdicker, Suspendiermittel oder andere pharmazeutis-ch annehmbare Additive enthalten können. Diese Zubereitungen können in Einheitsdosenform oder Mehrdosenform oder als Additive zu Nahrungs- bzw. Futtermittel verabreicht werden. Die injizierbare Form kann eine wässrige oder nicht-wässrige Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einem Gemisch von Flüssigkeiten sein, welche bakteriostatische Mittel, Antioxydationsmittel, Puffer, Losungsstoffe, die die Lösung mit dem Blut isotonisch machen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch annehmbare Additive enthalten. Solche Zubereitungen werden in Einheitsformen, wie Ampullen oder verfügbaren Injektionsvorrichtungen oder in Mehrdosenformen, wie in einem Gefäß, aus welchem die geeigneten Mengen abgezogen werden können, verabreicht. Alle solche Zubereitun- f| gen sollten vorzugsweise steril gehalten werden. Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegen Aegyptianella pullorum bei Küken. Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegen Babesia rodhaini. Infizierte Mäuse werden subcutan mit der Verbindung mit einer Dosis von 25 mg/kg injiziert. Die nachfolgenden Verbindungen wurden geprüft und als wirksam befunden:

. - 10 -

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Met hoxymethylglyoxal-di- (4-ß-dimethylaminoäthylthiosemicarbazonJjAcetylbenzoyl-di-'C^-ß-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon) und Diacetyl-di-(4-ß-dimethylamnoäthylthiosemicarbazon). Die ersten beiden dieser Verbindungen waren am meisten gegen Babesia rodhaini wirksam. Mit den folgenden Vergleichsversuchen wird die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Kokzidiostatika gezeigt.

Als Vergleichssubstanz wurde Pancoxin als das am Anmeldungstag wirksamste auf dein Markt befindliche Mittel gegen Kokzidiose gewählt. Pancoxin enthält eine Kombination von drei Kokzidiostatika, nämlich Amprolium, Ethopabat und Sulfachinoxalin_s Amprolium ist eine Verbindung der Formel 1- (¹I -amino- 2-propylpyrimi din-5-ylmethyl) ~2-methyl-pyridiniumhydrodclorid. Ethopabat ist eine Verbindung der Formel Methyl-4-acetylamino-2-äthoxy-benzoat. Eine Kombination von drei verschiedenen Mitteln- gegen Kokzidiose mußte vermutlich deshalb gewählt werden_a da keiner der Einzelbestandteile eine ausreichende Aktivität gegenüber allen eingangs erwähnten fünf wichtigsten Stämmen aufweist. So ist beispielsweise Amprolium bei einem Gehalt von O_sO125£ in der Nahrung gegen E. tenella zwar .wirksam, jedoch nicht oder nur ungenügend andere Stämme, die wiederum mit Sulfachinoxalin wirkungsvoll behandelt werden können. Es sei auch ausdrücklich erwähnt, daß keine der älteren Mittel gegen Kokzidiose eine omnipotente Wirkung besitzen. So haben beispielsweise Zoaleji und Nitrofurazon eine mit Amprolium vergleichbare Aktivität gegen E. tenella.

·= ■: ■■ ■ - 11 -

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- ii -

1793846

Es wurden folgende Verbindungen getestet

-C= N f- HH · CS · NH- A -

	,-C= N · HH	... es -	NH -r A-M	R₂	-NMe₂
Verbindung	R₁	^R2	A		" -NEt₂ -NI(Ie₂
1	CH₃	CH₃	-(CH₂)₂-	-Piperidin
ΊΙ : Iir	Ph Ph	CH₃ CH₃	-(CH₂)₂-. -(CH₂)₂-	-N Bu₂
IV	CH₃	CH, 3	-(CH₂)₂-	-Morpholin
V	' H"	H	-(CH₂)₃-	-N(C_QHr-)_o
VI	CH₃	CH₃	-(CH₂)₂-	-N Me₂
VII .	Ph	CH₃	-(CH₂)₃-	-Morpholin
VIII	^C2^H5	C₂H₅	-(CH₂)₂-	-N Me₂
IX	CH₃	CH₃		-N Me₂
X	C₂Ii₅	CH₃	-(CH₂) ₂-
XI	Ph	C₂H₅	-(CH₂)₂-

In den folgenden vier Tabellen bedeuten die Zahlen in der Spalte Mortalität, wieviel von der Anzahl der eingesetzten Versuchstiere an toxischen Wirkungen der Wirkstoffe oder . an Kokzidiose gestorben sind. Die Zahl.vor dem Schrägstrich bedeutet die Anzahl der gestorbenen Tiere, die Zahl hinter dem Querstrich die Anzahl der eingesetzten Tiere.

Die prozentuale Gewichtszunahme gibt die Gewichtszunahme

. - 12

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der Versuchstiere neun Tage nach der Wirkstoffbeibringung

Die"Bezeichnung ++ in Spalte für die Aktivität bedeutet · sehr hohe Aktivität, d.h. praktisch keine durch Kokzidiose verursachten Todesfälle, wobei auch keine Schädigungen oder

nur Spuren von Schädigungen beobachtet werden konnten.

Die Bezeichnung + bedeutet wesentliche Herabsetzung der Sterblichkeit, wobei jedoch einige Schädigungen zurückbleiben und - bedeutet ungenügende Aktivität.

Ist hohe Aktivität mit Toxizität verbunden, wird dies durch das Zeichen t dargestellt und ein ? bedeutet, daß nach dem 5. oder 6. Tag das Versuchstier verendete und dies wahrscheinlich auf Toxizität des Mittels zurückzuführen ist.

Der V/irkstoff wurde in der in der 3· Spalte angegebenen Konzentration den Versuchstieren zwei Tage vor Infektion eingegeben. Es ist bekannt, daß infizierte Tiere erst 4 1/2, üblicherweise 5 Tage nach der Infektion verenden und daß jede Erhöhung der Sterblichkeit vor diesem Zeitpunkt der Toxizität des Versuchsproduktes zuzuschreiben ist. Dieser Tatbestand muß aber durch die Ergebnisse der Autopsie bestätigt werden, um eindeutig festzustellen, ob der Todesfall nun auf Kokzidiose oder auf toxische Wirkung zurückzuführen war.

- 13 209831/1110

Tabelle I

Verbindung Spezies-

Prozentuale Kon- Mortalität

■zentration in der Toxizität Kokzitiose % Gew.-Zuwachs

Tagesration '

Aktivität

	ro	I	E-tenella	11	It	0,01
	(D		Il	Il	ti	0,005
	OO		It	Il	II	0,005
			Il		ti	0,001
	-A		ti	benzolsulfo-	Il	0,005
			It	iicit ^	Il	0,004
	—*		II	imbonat	11	0,003
			tt	It	It	0,002
	ο		It	Il	0,001
		Embonat	t»		0,005
		I!	ti		0,01
		It	Il		0,0075
		tt	11		0,005
		Dihydrocnlo-
		rid	0,01 Base .
π?		tt	0,0075 Base
I		II	0,005 Base
C?		p-Chloro-	0,1 Base
O τη		0,0075 Base
mW Q		0,0C5 Base
		0,01 Base
		O,OO75Base
	0,005 Base
	0,0125
	0,00625
	0,05
	0,025

0/16	0/16	+ 55
0/16	6/16	+ 52,1
0/11	2/11	+ 24
0/11	6/11	+ 1,7
0/9	1/9	+ 36
0/8	1/8	+ 51
0/9	7/9	+ 7
0/9	6/9	+ 22
0/9	4/9	+ 17
0/9	1/9	+ 80
0/10	0/10	+ 46,3
0/10	0/10	+ 82,9
0/10	1/10	+ 67,9
0/10	0/10	+ 75,9
0/10	1/10	+ 83,6
0/10	0/10	+ 81,3
0/10	0/10	+ 73,6
0/10	0/10	+ 81
0/9	0/9	+ 72,6
0/10	0/10	+ 73
0/10	0/10	+ 76,6
0/10	0/10	+ 37,9
0/10	0/10	.+ 79 .
0/10	0/10	+ 83
0/10	1/10	+ 46
0/10	1/10	+ 39

+■+

£mbonat ist eine Verbindung der Formel 2,2'-Dihydroxy-ljl'-dinaphthylmethan-S,3'-dicarbonsaure.

ls>

Verb

indung Spezies

Prozentuale Kon

Tabelle II

0/15

% Gew.-Zuwachs

0,05

10/13

0/13

-

Aktivität

ι

O

zentration in

0/7

0,01

0/15

+ 49,4

I

co

der Tagesration

1/7

+ 48,4

0,01

0/16

+ 42,6

++

4=r

00

II

E.tenella

0,01

Mortalität

, 0/15

+ 40,7

0,005

0/15

8/15

+ 40,2

++

I

t*>

E.neeatrix(W)

0,01

0/14

+ 46

0,025

0/15

1/15

+ 62

++

I

—■*■

E.neeatrix(H)

0,01

0/14

+ 49,8

0,0125

0/15

+ 70

++

E.acervulina

0,01

0/14

■+ 50,6

0,05

0/11

+ 35

++

_a.

E.maxima

0,01

Toxizität Kokzidiose

Q/14

+ 49,6

0,01

0/11

3711

+ 53

++

—».

E.brünetti

0,01

0/15

7/14

+ 39

0,005

0/9

1/9

+ 63

++t

O

E.tenella

0,05

0/7

0/16

+ 58

0,05

. 0/15

6/15

+ 2Ö,1

++

tf It

0,01

0/7

11/16

+ 42

0,05

0/9

1/9

+23,2

+

_ »

0,005

0/15

0/14

+ 49,3

0,01

0/9

0/9 ·

+ 39,2

++

>
■Η

ti

0,01

0/14

0/15

+ 62,3

+

—■*

O

It

P,005

0/14

1/9

+ 67,7

++ ·

§

tt

■ ,οι

6/14

i/9

+ 69,2'

++

CD

ο

als

Maleat "

. ο,οι

0/14

+ 53

+

ζ

It

0,005

0/14

+ 49

+

€0

Γ"

als

Maleat "

0,005

0/16

(VJ) = Sulfachinoxalin-sensitive Stämme (H) = SuIfachinoxalin-resistente

Stämme

0/16

E.tenalla

++t

III

0/14

Il

++

0/15

' It

++

0/9

tt

+

0/9

Maleat "

+t?

air;

Il

++

E.tenella

++t

IV

tt

+

It

+

E.tenella

+

V

Il

++t

++

I
t->
VJ!
I

Tabelle III

Verbindung Spezies

Prozentuale

Konzentration Mortalität

in der Tagesration Toxizität Kokzidiose

.-Zuwachs

E.tenella

14/15	0/15
2/15	2/15
15/15	0/7

+ 62

++t ++ t ++t

0,05 0,01 0,05

8 Vögel verendeten infolge der Toxizität vor dem 5· Tag, der kritischen Infektionsphase, Bei den übrigen 7 Vögeln, die nach dem 5. Tag verendeten, waren keine abnormen Veränderungen zu beobachten. . ·

E,tenella 0,005 0/9 0/9 +

" 0,005 0/8 1/8 +

" 0,003 0/10 4/10 +.

" 0,001 . 0/10 5/10 +

77 47 30

VII als Oxalat	E.tenella	0,05 0,01	0/13 0/15	0/13 9/15	+ 60,3 + 16,4	++ +
VIII	E.tenella Il	0,05 0,01	0/15 0/15	0/15 0/15	+ 21,9 + 59,3	++t ++
IX	E.tenella Il Il	0,05 0,01 0,005	4/11 0/10 0/9	0/10 , 0/10 4/9	+ 36 . + 54 + 36	++t + +
X	E.tenella It It	0,05 0,01 0,005	10/15 0/15 0/10	0/15 1/15 ■ 0/10	+ 43,7 + 76,6	++t ++t ++
XI	E.tenella !1	0,05 0,01	0/10 • 0/9	0/10 0/9	+ 47 + 56	++ ++

Tabelle IV

Verbindung Spezies Prozentuale Konzentration in der Mortalität % Gew.-Zuwachs Aktivität Tagesration Taxizität Kokzidiose

Pancoxin

E.tenella

0,0145

0/14

+ 51,5

Sulfachinoxalin "

Il	0,05	^ 0/9	2/9	+	57,9
	0,025	0/9	3/9	+	60,9
	0,0125	0/10	4/10	+	28,0
ir	0,1	0/13-	0/13	+	50
τι	0,05	0/15	1/15 ■	+	40,4

Beispiele

1) Acetophenon-methyldithioearbazat (112 g) (hergestellt nach dem Verfahren von Kazakov und Postovakii, Doklady Akad. liauk. S.S.S.R., I960 134, 824 - auszugsweise in CA. 1961 55, 6483^a) - und Diäthylaminoäthylanin (58 g) in Methanol (500 ml) werden ö Stunden unter Rückfluß gekocht.

Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Das rückständige öl verfestigt sich und wird aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) umkristallisiert zur Gewinnung von Acetophenon-A-ß-diätliylaninoäthyl-thio- ■ w semicarbazon, Schmelzpunkt 82 bis 83°C.

Acetophenon-4-ß-diäthylaminoäthyl-thiosemicarbazon (43,8g) wird in Wasser (400 ml) durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (15 nil) gelöst. Das Gemisch wird dann solange dampfdestilliert bis kein weiteres Acetophenon übergeht. Die rückständige xrässrige Lösung von 4-ß-Diäthylaminoäthylthiosemicarbazid wird gekühlt und Acetylbenzoyl (H₃I g)j zusammen mit ausreichend Äthanol, zugegeben zur Ge- M

winnung einer homogenen Lösung₃ wenn das Gemisch auf seinen Siedepunkt erhitzt wird. Das Gemisch viird unter Rückfluß 1/2 Stunde gekocht, gekühlt, durch Zugabe von gesättigter Hatriumcarbonatlösung basisch gemacht. Das gelbe öl, welches sich abtrennt und später verfestigt, v/Ird ab — filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol urakristallisiert zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-d±-(4-ßdiäthylaoiiiü'ithylthiosemicarbarion) als gelbe trimmen_} öchrnelzpiifikt 138 bis 139°C

- LJ -

2 0 9 8 31/1110

ORIGINAL

Beispiele 2 bis

Nach dem in Absatz 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die nachfolgenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

Ph(CBU JC: N. NH. CS. NH-A-NR^

hergestellt.

Zwischenprodukt ßeisp.

-A-

NR;

Lösungsm.
f. Kristallisation

Schmelzp ■ in ⁰C

I	- [CH	2J2"	NMe	Äthanol
II	-{"CH	2J2"	Pyrrolidino	Äthanol
III	- fCH	2I2"	Piperidino	Äthanol
IV	- (OH	2J2"	Morpholino	Äthanol
V	-JCH	2h-	NMe₂	Leichtpe

VI VII VIII ix

- [ck₂]

Nl,

80-100⁰C

Leichtpetr.
Siedepkt.

)-80°C
Pyrrolidino Äthanol

Morpholino Leichtpetr.
Siedepkt.
60-8O⁶C

NBu₀ Äthylacetat

108-110 125-127 151 152 96

177-178

(Säureoxa-

lat)

105 \

(Säureoxalat)

Unter Verwendung von einem dieser Zwischenprodukte und dem geeigneten Glyoxal wurden die nachfolgenden Dithiosemicarbaaüxie nach dem in Absatz zwei von Beispiel 1 beschriebenen Ve rfahren hergestellt.

- 19 -

2 0 9 8 31/1110

BAD ORIGINAL

= N.NH.CS.MH - A -

- C= N.NH.CS.NH - A -

- 20 -

209831/1110

O CO 00 CO

Bei spiel	B.W. Bes.Nr.	^Rl	R₂	-A-	nr\|.	Lösungsmittel für Auskristal lisation	Äthanol	Äthanol	Schmelzpkt. ⁰C	DiHCl Schm.p. C	I ro
2 3	7O5C62 957C62	CH₃ Ph	CH₃ CH₃	-[CH₂J₂-	NMe₂ NMe₂	Äthanol Äthanol	Morpholino Cellosolve	Äthanol	196 167	-	O I
4	626C62	CH₃OCH	2 ^H	-[CHJ₂-	NEt₂	Äthanol	NMeρ Äthanol NEt₂ Äthanol Morpholino Äthanol	165	189
VJl	663C62	CH₃	CH₃	- [CH₂J ₂-	Piperidino Äthanol	NMe₂	235	-
6	788C62	H	H	-{CH₂]₃-	NBu₂	NMe₂	195	-
7	2O7C62	CH₃	CH₃	-[^CH2]₂-	230	-
8 9 10	235C64 236C64 272C64	C₂H₅ Ph CH₃	C₂H₅ CK₃ CH₃	-[CH₂J₃-	207 203	143 (Dioxalat)
11	294C64	C₂H₅	CH₃	-&h₂7₂-	192 .,	-
12	411C64	Ph	C₂H₅	- JCH₂J ₂-	137	—

ro

-P-CD

Beispiel 13

Eine heiße Lösung von Methyldithiocarbazinat (42 g) in Äthanol (100 ml) 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthaltend wird hergestellt und zu dieser eine Lösung von Diacetyl (14,8 g) in Äthanol (400ml) tropfenweise unter Rühren, während einer Zeitdauer von 15 Minuten, zugegeben. Butan-2,J-dion-bisCmethylcarbodithioyl-hydrazon) beginnt sich während der Zugabe abzutrennen. Das Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, und dann wird das Hydrazon abfiltriert und mit heißem Äthanol gewaschen. Es hat einen Schmelzpunkt von 220 C unter Zersetzung.

Ein Gemisch dieses Butan-^jJ-dion-bis-Cmethylcarbodithioylhydrazon) (¹Ig) mit ß-Dimethylaminoäthylamin (4 g) in Äthanol (20 ml) wird unter Rückfluß 8 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch filtriert. Der Peststoff wird in 0,5N Salzsäure (50 ml) gelöst, etwa unlösliches Material abfiltriert und verworfen, die Lösung durch Zugabe von IJatriumcarbonatlösung basisch gemacht und die ausgefällte Base abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, ergibt Butan-2, 3■'·■diön-di-(4-ß-dimethylaIninoäthylthiosemiearbazσn), Schmelzpunkt 196 C unter Zersetzung: Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 2 beschriebenen identisch.

Beispiel V\ '.'■■"

Nach dem Verfahren von Beispiel 13 werden Butan-2,3-dion-

- 22 -

2098 31/1 110

bis-(methyl-carbodithioyl~hydrazon) und ß-Morpholinoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung von Diacetyl-di-4-ß-morpholinoäthylthiosemicarbazon. Schmelzpunkt 230⁰C nach Umkristallisation aus Cellosolve: Dieses Produkt war identisch mit dem, welches in Beispiel f beschrieben wird.

Beispiel 15

Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wird A 1-Phenylpropan-l,2-dion-bis-(methylcarbodithioyl-hydrazon), (Schmelzpunkt 192°C unter Zerfall) hergestellt und mit ß-Dimethylaminoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-di-4-ß-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon (B.W. Bezugsnr. 957C62), Schmelzpunkt I67 C nach Umkristallisation aus Äthanol. Dieses Material war mit dem in Beispiel 3 beschriebenen identisch.
Beispiel l6

Eine ölige Injektionssuspension von Diacetyl-di-(4-ß-dimethylamirioäthylthiosemicarbazon) (Beispiel 3 und 13) wird

hergestellt durch Einverleiben des vorausgehend sterilisierten Arzneimittels in vorausgehend sterilisiertes Arachisöl und durch Behandeln mit einer Kugelmühle, um das Arzneimittel auf eine Partikelgröße von 5 u oder weniger zu bringen. Die verwendete Konzentration war 100 mg Droge pro ml Suspension. Die Suspension wurde dann in einen Endbehälter unter aseptischen Bedingungen eingebracht.

- 23 -

2 0 9 8 31/1110 BAD ORiGtNAt

Beispiel 17 ·

Ein anfeuchtbares Pulver zur Herstellung von Tränken für

Kälber wurde wie folgt hergestellt:

Bestandteile Gew. -%

Diacetyl-di-(4-ß-dimethy1aminoäthylthiosemicarbazon) Cetrimide B.P. (oberflächenaktives Mittel) 0,5

Saccharose 9_S5

Der Trank kann durch Auswiegen der geeigneten Pulvermenge und Zugabe derselben zu Wasser hergestellt werden.

■■.■■■-· 24 209831/1110

Claims

Patentansprüche

/ \j/ Glyoxal-di-(4-ß-dialkylaminoalkyl^thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

y ι

CH^-C=N-NH-CS-NII -(CH₂) -N

^Rl

R R-C=N-NH-CS-NH - (CII₂ J_n-N""^ "^L

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen Phenylrest, R₁ - jeweils unter sich gleich - einen n-C-j-GV Alkylrest oder unter Einbeziehung des IT-Atoms einen Pyrrolidyl-, Piperidyl- oder Morpholino-Rest darstellt und η = 2 oder J5 ist.
2. Glyoxal-di-(4-ß-dialkylaminoäthyl^thiosemicarbazone der allgemeinen Formel.

R-C=N-NH-CS-NH -U-^₁ ..

^Rl

R-C=N-NH-CS-NH- (CH₂)₂~N

^Rl

in der - jeweils unter sich gleich - R einen n-Propyl- oder einen Phenylrest und R, einen Methyl- oder iithylrest darstellt.

2 0 9 8 31/1110

- 25 - 179364S
3« Glyoxal-di-(4-ß-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

C₂H₅-C=H-KH-GS-NiI - (CH₂)₂-N

R-C=N-NH-CS-NII -(CH₂)₂~

CH-

CH-, CIL

CH-

in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest darstellt,
4. Glyoxal-di- (4-ß-dimethylaniinoäthyl ^thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

CIL

CIL

^V-CH₀-C=N-NH-CS-Nh-(CH )_o -

R-C=N-NH-CS-NH-(CH₂)₂ - N^ ^J • CH₃

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt.
5. Glyoxal-di-(4 cC-methyl- S-diäthylamino-n-butyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

CH₃-C SiT-IJH-CS-IlII-CH-CH₂-CH₂-CH₂-N

₂-CH₂-CH₂

au

O₂K₅

R-C=II-NH-CS-HH-CH-CH₀-CII₀-Ch₀-N

CK, ^

in der R ein 7/asa er stoff atom oder einen Methyl- oder Phenylrest darstellt. _ p6 _

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6. Glyoxal-di~(4ß-dialkylarainoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

H-C =N-NH-CS-NII-

)₂~

R-C=N-NII-CS-ITH- (CIi₂) ₂»N·

in der R einen Methoxymethyl-, Hethoxyäthyl-, Acetoxymethyl- oder Cyclohexyl- und R - jeweils unter sich gleich einen Methyl- oder Äthylrest darstellt.
7. Glyoxal-di-(4- #"-di-n-butylamino-n-propyl)-thiosemicarbazon der Formel

H-C=N-NiI-CS-NH- (CH₂ ) -N

G rip — CHp- CHp- CU-,

H-C=N-NH-CO-NH-(CH₂ )' -N

CH₂-CH₂-CH₂-CH₇,

CH₀-CH₀-CH₀-CIU d. ά ά
8. Glyoxal-di-(4-ß-pyrrolidyläthyl)-thiosemicarbazor}, der Formel

H-C=N-NH-CS-NFi- (CH₀ )_o-N

H-C=N-NiI-CS-NH- (CH₂ )g-N J

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