DE1793550A1

DE1793550A1 - 4-Alkyl-1,4-dimethyl-cyclohecylamine und -cyclohexylmethylamine sowie deren Salze

Info

Publication number: DE1793550A1
Application number: DE19651793550
Authority: DE
Inventors: Marvin Paulshock
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1964-05-22
Filing date: 1965-05-22
Publication date: 1972-02-03
Also published as: FR1444080A; DE1542035A1; NL144150B; DE1793550C3; FR1487306A; DE1301811B; US3392198A; DE1542035B2; FR5196M; DE1793550B2; LU48682A1; CH458330A; NL6506428A; BE664446A; GB1075165A; GB1076165A; GB1105165A; SE328277B; US3280040A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VONKREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD 1793550 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KOLNI₇DEICHMANNHAUs 2 7.-— Co

PofentBBwflH Dr.-Infl vor. !freister Or.-Ing. Sdiönwold
Dr.-lng.Th.Mcyc-r Dr.Fuos riri.-Ch-m.Ah" von Kreislw g ^./y

Dipl.-Chem CaW¹U Kuller Dr -Ing. Kiopsdi '

E.I. au Pont de Nemours u. Company, Wilmington 98, Delaware

4-Alkyl~1,4~dimethyl-cyclohexylamine und -oyclohexylmethylamine sowie deren Salze

Ausscheidungsanmeldung aus P 14 68 809.6

Dia Erfindung bezieht sich auf neue 4-Alkyl-1,4-dimethy1· ßyclohexylamine und -cjolohexylmethylamine sowie deren Salze* Die erfindungagemäßen Verbindungen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften haben, können durch die allgemeine JJOrmel

QH,

(D

ÜHAYifjii tollt werden, worin vorzugsweise bedeuten K S= M.rthyl oder Äthyl,

I un I 7 =* Wanseratoff, Methyl oder Äthyl, η - O oiler I und

i{. - Άηί,μ., oder -H-OtIR₁, R₀ Wasserstoff, vl.kyl. lait: 1-4

wobei wenn η a 1 1st und R₀ gl-!U:}> Alkyl

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bedeutet, dieser Alkylrest nur Methyl sein darf, Alkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Alkinyl mit 3 4 C-Atomen ist, die ungesättigte Bindung im Alkenyl- und Alkinylrest sich aber nicht in 1-Stellung befindet; R, für Rp oder Formyl steht und R. Wasserstoff oder Phenyl bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R kein Methylrest ist, können als cie-Isomere, trans-Isomere und Gemische dieser Isomeren vorliegen.

Die unter die allgemeine Formel 1 fallenden Verbindungen, P die eine basische Aminogruppe enthalten, bilden leicht SaI- 'ze mit Säuren, die ein ungiftiges Anion enthalten. Biese Salae fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate, Laktate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate· Von diesen Salzen werden die Hydrochloride, Acetate und Cyclohexylsulfamate bevorzugt. Die Cyclohexylsulfamate sohmecken angenehm und sind daher für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in form von Sirupen zur oralen Verabfolgung besonders geeignet. Darüber hinaus sind sie vorteilhaft für die Herstellung nicht überzogener Tabletten zur oralen Verabfolgung, die nicht un-P angenehm bitter schmecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und insbesondere die Fähigkeit, den Befall mit schädlichen Viren und das Wachstum dieser Viren zu verhindern. Eine ungewöhnlich hohe antivirale Wirksamkeit und ein gUnetlges therapeutisches Verhältnis wurden bei Tiervorauohöii fastgestallt. Beispielsweise wurde bei Versuchen an lebenden Mäusen diese Wirksamkeit gegen den Influenzavirus Typ A (S-I5) nachgewiesen. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen eine erhebliche stimulierende Wirkung haben.

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OWGtNAL

Verschiedene Verbindungen besitzen besonders vorteilhafte Kombinationen von Eigenschaften. Auch ist es durch entsprechende Auswahl der Verbindungen möglich, bestimmte gewünschte Verhältnisse von stimulierender Wirkung zu antiviraler Wirkung sowie verschiedene gewünschte Verhältnisse von Medikamentdynamik zu antiviraler Wirkung, je nach Art der Krankheit und dem zu behandelnden Patienten einzustellen· Der Auedruck Medikamentdynamik betrifft die Adsorption eines Medikaments im Blut und die Eliminierung des Medikaments vom Körperο

Es wurde z,B_c festgestellt, daß Ν,Ν-dialkylierte Verbindungen, in denen R- gleich -NRpR* ist, wobei Rp ^un<^· ^3 - Alkyl bedeuten, antivirale Wirksamkeit mit verringerter stimulierenaer Wirkung in sich vereinigen. Verbindungen, in denen die Aminogruppe vom Cyclohexylring durch eine Methylengruppe getrennt ist, Verbindungen, in denen η = 1 bedeutet, vereinigen ebenfalls gute antivirale Wirksamkeit mit verringerter stimulierender Wirksamkeit. Bei weitem bevorzugt für Fälle, in denen die stimulierende Wirkung soweit wie möglich unterdrückt werden muß, sind die N,N-dialkylierten Aminomethy!verbindungen der allgemeinen Formel

(2)

worin R, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben.

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Erfindungsgemäße Verbindungen, die insbesondere hinsichtlich der längeren Wirkungsdauer vor dem Abbau oder der Ausscheidung bevorzugt werden, sind die α.«-substituierten Methylaminoderivate oder Verbindungen der allgemeinen Formel

(3)

worin R, Rp ¹^¹¹³- ^3 ^d^^e vorstehend genannte Bedeutung haben und X und Y Methyl oder Äthyl sind«

Wenn es auf starke antivirale Wirkung ankommt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen R Methyl ist. Besonders bevorzugt von dieser Klasse von Verbindungen auf Grund der überragenden antiviralen Wirksamkeit und der W wirtschaftlichen Herstellung ist das 1,4,4-Trimethyloyolohexylamin.

Unter Berücksichtigung der vorstehenden Erwägungen werden für pharmazeutische Zwecke die Hydrochloride der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt:

1_f4,4-Trimethyloyclohexylamin

N,N,1,4,4-Pentamethyloyolohexylamin

N,1,4,4-Tetramethyloyolohexylamin

1,4,4-Trimethyloyolohexylmethylaiain

N,N,1,4»4-Pentamethylcyolohexylmethylamin N,1,4 _f4-Tetramethyloyclohexylaethylamin

4-Äthyl-1,4-dimethyloyolohexylamin ^₅ _

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4-Ä'thyl-N,N,1,4-tetramethylcyclohexylamin 4-Ä'thyl-N, 1^-trimethylcyolohexylamin α, 1,4,4-Tetramethylcyolohexylmethylamin N ,ΪΓ, α, 1,4,4-Hexamethylcyclohexylmethylamin α, α, 1,4,4-Pentamethylcyclohexylmethylamin ϊί ,N", α, α, 1,4, 4-Heptame thylcyclohexftnmethylamin

Die vorteilhaften Eigenschaften, der neuen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen gehen aus folgendem Versuchs berioht hervor:

VERSUOHSBERICHT %

Versuchsreihe I

Die Durchführung der Vergleichsversuche bestand darin, daß die zu untersuchende Verbindung weißen Mäusen (Swies-Webster-Stamm) verabfolgt wurde, die mit einem an Mäuse adaptierten Stamm des Testvirus intranasal infiziert waren. Der Impfvirus wurde sorgfältig so standardisiert, daß eine Sfcandardinfektion erzeugt wurde. Die Testverbindung wurde intraperitoneal 30 Minuten vor der Infizierung verabfolgt. Die Standarddosis des Impfvirus beträgt das 20-fache der LDcq» d.h. der Doais, die den Tod von 50 $ der unbehandelten Versuchstiere verureacht. "

Der mittlere Überlebenstag (mean survivor day = MSD) wird wie folgt berechnet»

MSD

Hierbei ist f die Zahl der am Tag 1 als tot angegebenen Mäuee, d die Anzahl der Tage und N die Zahl der Mäuse in der Testgruppe. Aus der MSD wird die Menge der Verbindung berechnet, die notwendig ist, um die Infektion auf eine Höhe zu reduzieren, die einer Reduktion von 1/2 log. dee ImpfviruB äquivalent iet (AVIc₀). Andere ausgedruckt»

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IAD OAiQ(NAL

Die A-VIc₀ ^is"^{fc die 3}^^{1 111}S Testverbindung/kg Körpergewicht ausgedrückte Dosis, die eine offeneiohtliehe 3,2-fache Senkung der Infektivität des Virus verursacht.

Ergebnisse der Versuchsreihe I

Die nachstehend genannten Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit gegen Influenza A/Schwein/S15 untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Verbindung

1, 1,4,4-Trimethylcyclohexan-

methylamin-hydroohlorid 22 232-234

2. Ν,1,4,4-Tetramethyloyolohexanmethylamine-hydrochlorid 18 282-283

3. N₁N,1,4,4-Pentamethylcyolohexanmethylamin-hydroohlorid 128 176-177

4. α-1,4,4-Tetraniethylcyclohexanmethylamin-hydroohlorid 9,3 279

5. α,α,1,4,4-Pentamethyloyolohexanmethylamin-hydrochlorid active 178

6. Ν,α,α,Ι,4,4-Hexamethylcyclo- _ hexanmethylamin-hydroohlorid 8,3 260-261

™ 7. N-Formyl-1,4,4-trimethylcyclo-

hexylamin-hydrochlorid 17 45,5-47

8. 1 ^^-Trimethylcyclohexylamin- 2,5 _Λ hydrochlorid (GVD - 40} 235-236°

₅₀

9. N,1,4,4-Tetramethyloyolohexyl- 11 amin-hydroohlorid (öVD » 40} 185-186,5

(LD₅₀-IOS)

10. N-Äthyl-1,4,4-triaethyloyolohexylamin-hydrochlorid 11 255-256,5

11. N-Propyl-1,4,4-trimethylcyolo- _ hexylamin-hydroohlorid 25 236,5-238°

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12. N-Butyl-1,4,4-trimethyloyolo-

hexylamin-hydrochlorid . 15 199-201

15. N-(AlIyI)-1,4,4-trimethylcyolo-

hexylamin-hydrochlorid 9,5 224-226

14. N,N,1 ^^-Pentamethylcyclohexyl- 5,5 _n

ihdhlid (GVD 20) 2785280°

79)

N,N,1 ^^Pentamethylcyclohexyl 5,5

amin-hydrochlorid (GVD = 20) 278,5-280

(LD 79)

GVD = gut verträgliche Dosis

VersuohBreihe II

Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer Dosis von 7,5 mg/kg Körpergewicht weißen Mäusen (Swiss-Webster-Stamm) intraperitoneal 0,5 Std. bis 23,5 Std. nach der Infizierung alle 4 Stunden (7 Dosen) injiziert. Die Mäuse waren mit 20 LD₅₀ von Influenza A1/PM-1 oder Infiienza A2(AA/2/60) infiziert. Die Mortalität wurde am Tag 7 ermittelt.

Ergebnisse der Versuchsreihe II

1 ^^-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid wurde in der vorstehend beschriebenen Weise getestet. Von 7 mit Influenza A1/FM-1 infizierten und behandelten Mäusen überlebten 5. In der Kontrollgruppe gab es nur zwei überlebende Tiere von 28 infizierten Mäusen. Von 7 mit Influenza A2/AA/2/60 infizierten und behandelten Tieren überlebten 5 c In der Vergleichsgruppe überlebten 2von 28 infizierten Mäusen.

Ergebnisse mit anderen Mitteln

1. Xenylamin wurde bei der gut verträglichen Dosis von 20 mg/kg/4 Std. nach der Methode II erprobt. Keine antivirale Wirksamkeit wurde gegen Influenza A/WSN, Influenza A/Schwein/S15 und Influenza A2/AA/2/60 festgestellt (Mortalität bei den behandelten Tieren ebenso hoch wie bei den unbehandelten Tieren).

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2. p-Pluorpheny!alanin wurde nach der Methode II in einer Dosis von 5 und 10 mg/kg/4 Std. untersucht. Keine Wirkung wurde gegen Influenza A/WSEf, Influenza A/Sohwein/ S15 und Influenza A2/AA/2/60 festgestellt.

Außerdem war keine Wirksamkeit gegen Infektionen mit Influenza A/Schwein/S15 und Ä2/AA/2/60 erkennbar, wenn eine einzelne Dosis von 500 mg/kg der Verbindung intraperitoneal 30 Minuten vor der Infizierung gemäß Methode I verabfolgt wurde.

3. 5-Jod-2'-deeoxyuridin wurde nach der Methode II in Dosen von 12,5 und 25 mg/kg/4 Std. auf Wirksamkeit gegen Influenza A/Schwein/S15 und Influenza A2/AA/2/60 untersucht, jedoch wurde keine Wirkung festgestellt,

4. 4-(o-Chlorbenzyl)-S-oxo^-phenyl-hexansäure (Caprochloron) wurde nach der Methode I in einer Dosis von 100 mg/ kg und naoh der Methode II in einer Dosis von 30 mg/kg/ 4 Std. untersuoht. Gegen Influenza A/Schwein/S15 und Influenza A2/AA/2/60 wurde keine Wirkung festgestellt.

5. Isatin-ß-thloBemicarbazon und N^! ,N'-Anhydrobis-(ß-hydroxyäthyl)liguanidhydroohlorid wurden nach Methode I und II bewertet. Eine Wirkung gegen Viren der Gruppe Influenza A wurde nicht festgestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, die sich aus der folgenden Beschreibung ergeben.

Um 4-Alkyl-1^-dimethylcyclohexylamine zu synthetisieren, unterwirft man 4-Alkyl<-1,4-dimethyloyclohexanol der Ritter-Reaktion unter Verwendung von Acetonitril und Schwefelsäure oder von Cyanwasserstoff und Schwefelsäure, wobei N-Aoetyl- oder N-Formyl-4-alkyl-1^-dimethylcyclohexylamine gebildet

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werden, Die Acetyl- oder Formylgruppe wird durch alkalische Hydrolyse entfernt, wodurch die 4-Alkyl-1,4-dlmethylcyclohexylamine erhalten werden.

Für die Synthese von 4-Alkyl-1^-dimethylcyclohexanmethylaminen wandelt man zunächst ein 4-Alkyl-1,4-dimethyleyclohexanol durch Einwirkung von Ameisensäure und Schwefelsäure in die 4-Alkyl-1^-dimethyloyclohexancarbonsäure um, wandelt die Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid um und stellt das Carboxamid durch Um-Betzung mit Ammoniak her. Reduktion des 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexancarboxamids mit Lithiumaluminiumhydrid oder duroh katalytische Reduktion ergibt das 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclo- M hexanmethylamin.

Zur Herstellung von a-Alkyl-4-alkyl-1,4-dimethylcyclohexanmethylaminen wandelt man ein 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid durch Einwirkung von Äthoxymagnesium-diäthylmalonat oder einem Dialkyloadmium in ein 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexyl-(1)-alkylketon um. Das Keton wird in das Oxim umgewandelt und das Oxim wird katalytisch oder mit Lithiumaluminiumhydrid zu a-Alkyl-4-alkyl-1,4-dimethylcyclohexanmethylamin reduziert.

Die 4-Alkyl-1,4-dimethyloyclohexyl-(1)-alkylketone werden als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von a-Alkyl-a-alkyl- | 4-alkyl-1^-dimethylcyclohexylmethylaminen verwendet. Durch Einwirkung entsprechender Alkyl-Grignard-Verbindungen wird das Keton in ein a,a-Dialkyl-4-alkyl-1,4-dimethyloyclohexylmethanol umgewandelt. Eine Ritter-Reaktion mit dieser Verbindung ergibt ein N-Acetyl- oder N-Pormyl-a,a-dialkyl-4-alkyl-1,4-dimethylcyolohexylmethylamin, aus dem das α,α-Dialkyl-4-alkyl-1,4-dimethylcyolohexylmethylamin durch alkalische Hydrolyse frei wird. Es ist offensichtlich, daß versohiedene α-Alkylreste duroh diese Synthese eingeführt werden können.

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Die erhaltenen Cyclohexylamine und Cyolohexy!methylamine können in an sich bekannter Weise duroh Aoylierung und Reduktion N-alkyliert werden, d.h. das primäre Amin kann mit einem Säureohlorid, Säurahydrid oder Ester zur N-Acylverbindung acyliert werden, die mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytisohe Hydrierung zur N-Alkylverbindung reduziert wird. Umsetzung von ButyrylChlorid in Pyridin mit 1,4»4-Trimethylcyclohexylamin ergibt beispielsweise N-Butylryl-1,4»4-trimethylcyolohexylamin. Durch Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid wird N-Butyl-1,4,4-trimethyloyclohexylamin erhalten. Die Reduktion von Wk Zwischenverbindungen aus der Ritter-Reaktion ergibt N-Äthyl- und N-Methylamine.

Die N-Alkylamine können wieder acyliert und, au N,N-Dialkylaminen reduziert werden. So können Ν,Ν-Dialkylamine mit verschiedenen Alkylresten durch Verwendung verschiedener Acylierungsmittel hergestellt werden, oder Ν,Ν-Dialkylamine mit gleichen Alkylgruppen können duroh Verwendung des gleichen Acylierungsmittels für die erste und zweite Aoylierung hergestellt werden.

Die Reduktion eines N-Formylamins aus der Ritter-Reaktion oder beispielsweise durch Formylierung des primären Amins mit Butylformiat hergestellt mit anschließender erneuter Formylierung und Reduktion ist zwar ein durchaus gangbares Verfahren zur Herstellung der N,N-Dimethylaminverbindung, jedooh ist es leichter, dieIfcchweiler-Clarke-Reaktion von Ameisensäure und Formaldehyd mit dem primären Amin zur Herstellung des Ν,Ν-Dimethylamins anzuwenden. Wenn einer der Alkylreste eines Ν,Ν-Dialkylamins ein Methylrest iBt, ist es am leichtesten, den anderen Alkylrest, der kein Methylrest ist, duroh Aoylierung und Reduktion einzuführen und das Produkt mit Ameisensäure und Formaldehyd unter Gewinnung des N-Alkyl-N-methylamins zu behandeln.

Zur Herstellung von N-Alkyl- und N,N-Dialkyl-4-alkyl-1,4-dimethyloyolohexanmethylaminen ist es nicht notwendig, das

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primäre Amin herzustellen und es dann in anschließenden Stufen zu alkylieren. Bei Verwendung eines Alkylamins oder Dialkylamins an Stelle von Ammoniak "bei der Umsetzung von 4-Alkyl-1 ^-dimethylcyclohexancarbonsäurechloriden zu den Carbonsäureamiden werden N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl-4-alkyl-1^-dimethylcyclohexancarbonsäureamide gebildet, die durch Reduktion direkt N-Alkyl- und N₁N-Dialkyl-4-alkyl-1,4-dimethylcyclohexy!methylamine ergeben« Bei Verwendung eines Dialkylamins mit verschiedenen Alkylresten zur Herstellung von Carbonsäureamiden mit gemischten Ν,Ν-Dialkylresten wird ein Ν,Ν-Dialkyloyclohexylmethylamin mit verschiedenen N-Alkylresten erhalten.

Die Einführung von N-Alkenyl- und N-AMnylresten erfolgt am besten durch direkte Alkylierung unter Verwendung eines Alkenyl- oder Alkinylhalogenids und eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat. Bei Verwendung äquimolekularer Mengen des primären Amins und des Halogenids ist das Hauptprodukt das N-Alkenyl- oder N-Alkinylamin, aber gewöhnlich wird eine gewisse Menge des Ν,Ν-Dialkenyl- oder N,N-Dialkinylamins als Nebenprodukt gebildet. Die beiden können gewöhnlich durch Destillation getrennt werden. Wenn ein N-Alkyl-N-alkenyl- oder N-Alkyl-N-alkinylamin gewünscht wird, geht man vom N-Alkylamin aus und führt den Alkenyl- oder AlJdnylrest wiederum unter Verwendung einer äquimolsren _Λ

Menge des Halogenids ein. Überschüssiges Halogenid muß ver- " mieden werden. Bei den Reaktionen von primären Aminen führt überschüssiges Halogenid zu Dialkenylierung und Dialkinylierung. Bei sekundären Aminen führt es zu Quaternierung unter Verringerung der Ausbeute an gewünschtem Produkt«

Salze der erhaltenen Amine können in verschiedener Weise hergestellt werden. Im allgemeinen wird das Amin mit der Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Das Salz ist in einigen Fällen unlöslich und wird abfiltriert und getrocknet. Beispielsweise sind die meisten Hydrochloride in Äther unlöslich. Lösungsmittel,

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wie Alkohole und Wasser, in denen die Aminsalze im allgemeinen löslich sind, können ebenso gut verwandet werden. Nachdem das Amin und die Säure zusammengegeben worden sind, wird das Lösungsmittel abgedampft.

Da die Löslichkeit des Salzes in Wasser in gewissem Umfange vom Säureanion abhängt, sind viele Salze in Wasser und Alkoholen völlig unlöslich. Beispielsweise sind die Pamoate gewöhnlich wasserunlöslich und lassen sich aus wässrigen Gemischen fast quantitativ abtrennen,.

Die folgenden Amine und ihre Salze stellen bevorzugte Ver-P bindungen gemäß der Erfindung dar.

1,4,4-Trimethyloyclohexylamin
N, 1,4,4-Tetramethylcyclohexylamin
N,N,1,4,4-Pentamethylcyclohexylamin
1 ₁ 4₁4-Trimethylcyolohexylmethylamin
N,1,4,4-Tetramethylcyolohexylmethylamin N,N,1,4f4-Pentamethyloyclohexylmethylamin oc-1,4 ,4-Tetramethylcyolohexylmethylamin N,a,1,4,4-Pentamethylcyclohexylmethylamin N,N,α,1,4,4-Hexamethylcyclohexylmethylamin α,α,1,414-Pentamethyleyclohexylmethylamin N,α,α,1,4,4-Hexamethyloyclohexylmethylamin P Ν,Ν,α,α,1,4ι4-Heptamethylcyclohexylmethylamin 4-Äthyl-1,4-dimethylcyclohexylamin
4-Isopropyl-1,4-dimethylcyolohexylmethylamin 4-Propy1-a,1,4-trimethylcyclohexylmethylamin a-Äthyl-1,4»4-trimethyloyolohexylmethylamin α,4-Diäthyl-a,1,4-trimethyloyclohexylmethylamin α,α,4-Triäthyl-1,4-dimethylcyolohexylmethylamin N-Äthyl-1,4,4-trimethyloyolohexylamin N-Propyl-1,4 _f4-trimethylcyclohexylmethylamin 4-Äthyl-N-is opropy1-α,1,4~trimethylcyolohexylmethylamin N-Butyl-oc, α, 1,4»4-pentamethyloyolohexylmethylamin N-sek.-Butyl-1,4,4-trimethyloyolohexylamin N-Äthyl-N,1,4,4-tetramethyloyolohexylamin

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N ,N~Dibu tyl-4-propyl-oc, a_Tdiäthyl-1,4-dimethylcyolohexanmethylamin

N-Allyl-1 ,4,4~trimethylcyclohexylamin N-(2-Butenyl)-N,1, 4, 4-tetrame thylcyolohexylamln F~Propargyl-4-propyl-1,4~dimethylcyclohexylmethylamin N-(3-Butinyl)-a,M,1,414-pentamethylcyclohexylmethylamin H-Formyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamln N-Foriuyl-4-äthylTi ,4-dimethylcyclohexylamin N-Forinyl-4-isopropyl-] ^-dimethylcyclohexylamin N-.E^lormyl-4-pr opyl-1 ,4~tlinie thylcyclohexylamln H-iOrinyl-i _f 4,4-trime thylcyclohexylmethylamin -N-JB^lonnyl-4-ithyl-1 ,4-dime thylcyclohexylmethylamin N-Formyl-a,1,4,4-tetramethylcyclohexylmethylamin

-a,I,4-trimethylcyclühexylmethylamin

T)Le erfindungsgemäßen Verbindungen könnten bei dar antiviralon Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der WirkBtoff dem von der Viruakinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem Beginn der Infektion aowie danach. Beiöpiölaweise kann dlo Behandlung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitonoal, erfolgen» Die Verbindungen können auch oral verabfoL^t werden. Da cle besonders wirkaam gegen Infektionen der iltmungnwege sind, z,B. gegen Virus-Pneumonie, kann die Behandlung mLt Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Hagenwege erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen Bind wertvolLe Mittel zur Prophylaxe sowie zur Therapie von Virusinfektionen»

Die Doüierung hängt ab von dem zu bekämpfenden Virua, vom Alter, O-eeundheitBzuBtand und Gewloht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tageedosi» an Wirkstoff zwischen etwa 0,05 und 25 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen oder höhere Mengen angewendet werden, öewöhnlioh werden mit Mengen von etwa

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0,1-10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

Der Wirkstoff der allgemeinen Formel 1 kann in Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen und in gewissen Fällen in Sx»- pensionen zur parenteralen Anwendung (im zuletzt genannten Fall sind jedoch intravenöse Anwendungen ausgenommen) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew.-# und höchstens 90 Gew.-$, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.

Außer dem Wirkstoff der allgemeinen Formel 1 enthält das Antivirusmittel einen festen oder flüssigen, nicht-toxisohen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff»

Der Trägersfcoff kann eine Kapsel sein, die auB gewöhnlicher Gelatine besteht. Sie enthält etwa 30 - 60 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder 2 und 70 - 40 $> eines Trägerstoffs. Der Wirkstoff kann mit oder ohne Hilfsstoff tablettiert werden. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten oder als Pulver anzuwenden. Diese Kapaeln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 95 #, vorzugsweise 25 - 90 Gew.-# aus. Sie enthalten in dLeser Form vorzugsweise etwa 1 - 500 mg Wirkstoff.

Als pharmazeutisoher Trägerstoff eignen sich sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs α Lud, z.B. Esfrußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl oder Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Salz, wässrige Dextroeelösungen und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, wie Propylenglykol oder Po^äthylenglykol, als flüssige Trägeretoffe bevorzugt, insbesondere für injlzierbare Lösungen. Die sterilen injizlerbaren Lösungen, z.B. Salzlösungen, enthalten gewöhnlich etwa 0,1 - 10 Gew.-#, vorzugsweise 0,5 - 5 Gew.-jl, des Wirkstoffe. 109886/1934

•AD

Die orale Applikation kann in einer Suspension oder in einem Sirup erfolgen, wobei der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,05 - 10 $, vorzugsweise etwa 0,1 - 5 Gew.-#, ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können "bei diesen Formen wässrige Träger, z.B. aromatisches Wasser, Sirupe oder pharmazeutische Schleime verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von E.W. Martin und E. F. Cook in "Remingtons's Practice of Pharmaey" beschrieben. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Eine wichtige Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektionen durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,1 Gew.-$, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gew.-$, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Herstellung von Tier-Beifuttermitteln durch Vermischen eines feinverteilten Tierfuttermittels mit einem erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoff.

Geeignete Futtermittel sind in dem Buch "Feeds and Feeding" von Frank B. Morrison (Morrison Publishing Company of Ithaca, New York, 1948, 21. Auflage) beschrieben. Die Wahl des jeweiligen Futtermittels ist natürlich dem Fachmann überlassen und hängt von den Tieren, der Wirtschaftlichkeit, den verfügbaren natürlichen Stoffen, den örtlichen Bedingungen und der gewünschten Wirkung ab. Besonders wichtig unter diesem Aspekt der Erfindung ist ein Konzentrat, das sich zur Herstellung und zum Verkauf an Landwirte oder Viehzüchter zwecks Zugabe zum Viehfutter eignet. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-j6 des Wirkst off stusammen mit einem feinteiligen Feststoff, vorzugsweise Mehl, wie Weizen-, Sojabohnen- und Baumwollsaatmehl. Je nach dem zu behandelnden Tier können als feste Hilfsstoffe

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gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fullererde, gemahlene Mueohelsohalen u.dgl. verwendet werden. Geeignet sind auch feinteiliger Attapulgit und Betonit, die gleichzeitig ale feste Dispergiermittel wirken.

Die Futtermittel sowie die vorstehend beschriebenen Konzentrate können natürlich weitere Komponenten von Futterkonzentraten oder Viehfutter enthalten· Als besonders wichtige Zusatzstoffe kommen Proteine, Kohlehydrate, fette, Vitamine, Mineralien, Antibiotika usw. in frage.

Beispiel 1

Ein 500 cm -Rundkolben wurde mit einem Rührer, fhermometer, Kühler und Tropftrichter versehen und durch Erhitzen mit einer Flamme unter strömendem trockenem Stickstoff getrocknet. Nach Abkühlung der Apparatur wurden 3,6 g Magnesium-Bpäne in den Kolben gegeben. Dann wurde eine Lösung von 23 g Methyljodid in 100 cm* Äther tropfenweise innerhalb einer Stunde zugegeben. Dann wurden 12,6 g 4,4-Dimethylcyclohaxanon (H.A. Benkeser und E.W. Bennet, J.Am.ühem.Soe.80 Bd. 1958, S. 5414) als Lösung in 100 cm* Äther innerhalb etwa einer Stunde zugegeben, während das Gemisch am Rttokflußkühler erhitzt wurde. Nach erfolgtem Zusatz wurde die Hieohung nooh 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Suspension wurde in 225 g Eis in eineyLösung von 25 g Ammoniumohlorid in 100 onr Wasser gegossen. Die Äthersohioht wurd· abgetrennt und die wäserige Schicht dreiaal mit je 50 om* Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden gereinigt und mit wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, wobei ein weißer, seifenartiger, fester Rückstand aus 1,4,4-Trimethyloyolohexanol vom Schmelzpunkt 55 - 58° G erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 13 g entsprechend 91#5 Ji der Theorie. Eine Analysenprobe wurde duroh Sublimation gereinigt.

- 17-109886/1934

Analyse:	): 75	£	H
Berechnet für C₉H₁QC	75	i99 S*	12,76
Gefunden:	,48 £	12,34

5
In einen 300 cm -Rundkolben, der mit Rührer, Kühler und Thermometer versehen war, wurde eine lösung von 7,1 g 1,4,4-Trlmethylcyclohexanol in 50 cm Acetonitril gegeben. Anschließend wurden 50 cm konzentrierte Schwefelsäure langsam aus dem Tropftrichter zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 55 und 60° G gehalten wurde. Das Gemisch wurde nach erfolgtem Zusatz 2 Stunden bei 55 - 60° C gehalten, gekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in 200 cm Biswasser gegossen. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 7,1 g N-Acetyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin vom Schmelzpunkt 103 - 104,5° C erhalten wurden. B±ae Analysenprobe wurde durch TJmkristallisation aus Hexan gereinigt. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 107,5 - 109° 0.

Analyse:	INO: 72	£	11	ä	2.
Berechnet für C₁₁H₂₁	71	,08 $	11	,55 ?6	7,64
Gefunden:	,89 #	,25 0	7,96

Bin Gemisch von 21 cnr einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 26,5 cm³ Methanol und 1,5 g N-Aoβtyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin wurde in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden bei 225° C gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Rohr geöffnet. Nach Zugabe von 100 om 50 jSigem Kaliumhydroxyd

3 .. wurde das Gemisch fünfmal mit je 50 cm Äther extrahiert.

Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die trockene Lösung wurde 4 Minuten Chlorwasserstoffgas geleitet. Nach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck wurden 1,2 g 1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 - 234° C erhalten,

Analyse: 0 HN

Berechnet für C₉H₂₀ClN: 60,83 # 11,35 # 77θ8 1» Gefunden: 60,87 # 11,32 96 8,31 #

ORIGINAL INSPECTED _-|₈

Beispiel 2

0,05 Mol 1 ^i^-Trimethylcyolohexylaminhydaroelilorid wird durch Behandlung mit 50 #iger Natriumhydroxydlösung im , , Überschuß, Extraktion der freien Base mit Äther und Entfernung des Äthers duroh Einengen unter vermindertem Druck in die freie Base umgewandelt. Der Rückstand, 1_f4_r4-Trimethylcyclohexylamin, wird 19 Stunden in 25 emr Butylformiat am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, das überschüssige Butylformiat durch Einenge» unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, wobei ff-formyl-1,4,4-trimethyloyclohexylamin erhalten wird.

Man löst 0,05 Mol N-f ormyl-1,4,4-trimethylGyolohexyJlamin

3 ■ ■■■■■■' ■■ ■ '

in 200 cur trookenem Tetrahydrofuran und gibt die Lösung zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 cm trockenem Äther. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig mit Wasser vermiecht, bis die Wasserstoffentwicklung duroh Zerstörung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids aufhört und der feststoff weiß wird. Dies erfordert etwa 10 cm·' Wasser. Han rührt das Gemisch 1 Stunde, filtriert die Feststoffe ab und wäscht gut mit 50 our Äther. Man vereinigt das liltrat und die Wasohflüssigkeit und dampft unter vermindertem Druck ein* Man löst den Rückstand in 75 omr Äther, trocknet die Ätherlösung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und behandelt iie dann mit Chlorwasserstoffgas, bis die fällung vollständig ist. Die fällung aus N,1 ^^-Tetramethylcyolohexylaminhydroohlorid wird abfiltriert und getrocknet. SohmelEp%ilrt; 185 - 186,5°

Kohlendioxydgas wird in eine Lösung von 0,1© Ιίοί N,1,4,4-Tetramethyloyolohexylamin in 100 onr Äther bis aür■ voll^·' ständigen Ausfällung geleitet. Die fällung, H,1,4,4-!e^!lramethylcyolohexylaminbicarbonat, wird abfiltriert unä getrocknet.

109886/1934 -₁₉«

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 3

Die gemäß Beispiel 2 verwendete Menge von 0,05 Mol N-Formyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin ersetzt man durch 0,05 Mol N-Acetyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin (Beispiel 1) und wiederholt den in Beispiel 2 beschriebenen Versuch, wobei N-Äthyl-1 ^^-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 255 - 256° C.

Beispiel 4

In einen 50 cm⁵-Hundkolben gibt man 0,15 Mol (6,90 g) 98#ige Ameisensäure und 0,15 Mol (12,1 g) einer 37 ^igen Formaldehydlösung. Dann gibt man 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin (Beispiel 1) zu, setzt einen Kühler auf und hält das Gemisch mit einem Dampfbad 16 Stunden bei 95° C. Während des Aufheizens und einige Zeit danach findet Gasentwicklung statt. Nach der Abkühlung überführt man das Gemisch mit 50 cm Wasser in einen Scheidetrichter, gibt 25 cm 50 ^iges Natriumhydroxyd zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 25 cnr Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht mit 50 cm 12 #igem Natriumhydroxyd, trocknet mit Kaliumhydroxydgranulat und leitet Chlorwasserstoffgas ein, bis die Abscheidung vollständig ist. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei N,N,1 ^^-Pentamethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 278,5 - 280° C.

Beispiel 5

Eine Wiederholung des in Beispiel 4 beschriebenen Versuchs unter Verwendung von 0,05 Mol N-Äthyl-1,4,4-trimetl^cyolohexylamin (Beispiel 3) an Stelle von 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin ergibt N-Äthyl-N,1,4,4-tetramethylcyolohexylaminhydrochlorid.

10 9886/ 193 U -2o-

- 2ο -

Beispiel 6

N-Buty±yl-1₁4 , 4-trimethyloyclohexylaaiin wird hergestellt, indem man 0,10 Mol 1,4,4-TrimethyloyQlohexylamin in 75 esr Pyridin löst und 0,15 Mol Butyrylohlorid tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Kühlung βο zugibt, daß äie temperatur nicht über 60° C steigt· Bas Gemisch wird 2 Stunden bei 60° Cfeehalten, dann gekühlt und in. 1000 ern^ lißwaeser gegossen. Die Fällung aus N-Butyryl-1,4»4-trimethyloyclohexylamin wird abfiltriert und getrocknet.

Man ersetzt die gemäß Beispiel 2 verwendete Menge von 0,05 Mol N-Pormyl-1,4,4-triiaethylcyclohexylamin durch 0,05 Mol N-Butyryl-1,414-trimethyloyolohexylamin und wiederholt den in Beispiel 2 beschriebenen Versuch, wobei N-Butyl-1,4*4-trimethyclcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird· Sohmelsspunkt 199 - 201° 0.

Beispiel 7

In einen 2 1-Eundkolben, der mit Thermometer, Tropftrichter, Rüokflußkühler, Paddelrührer und einem Anschluß bu einer Gasuhr versehen ist, gibt man 500 om·³ absolutes Äthanol, 50,4 g (0,60 Mol) Natriumbioarbonat und 0,20 Mol 1,4*4~!rimethylcyclohexylaminhydrochlorid. Dann gibt man 24,2 g (0,20 Mol) Allylbromid aus dem Tropftriohter zu. Is findet keine wahrnehmbare Kohlendioxydentwicklung statt. Bae Gemisch wird allmählich auf 65° C erwärmt, worauf die Gasentwicklung einsetzt« Man läßt die Heaktion vonstatten gehen, bis die §asentwicklung aufhört. Das Gemisch wird gekühlt, der feststoff abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Siiekstand wird zwischen Äther und einer 10 #igen Natriumhydroxydlöeung verteilt. Die Ätherschioht wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Eüokstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei zwei Hauptfraktionen erhalten werden. Die niedriger siedende Fraktion besteht aus 2F~Allyl-1 _t4»4-trimethylcyclohexylamin, die höher siedende Fraktion aus H,H-

109886/1934 ' '^U

Diallyl-1,4,4-trimethylcycloliexylamin. Diese Fraktionen werden in Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff bis zu vollständigen Ausfällung begast. Die Fällungen werden filtriert und getrocknet, wobei N-Allyl-1,4,4-trimethylcyolohexylaminhydroohlorid (Schmelzpunkt 224 - 226⁰C) und U,N-Diallyl-1,4,4-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten werden.

Beispiel 8

Eine Reaktion wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise durchgeführt, wobei jedoch 16,4 g (0,20 Mol) Propargylohlorid an Stelle von 24,2 g Allylbromid verwendet werden. Die niedriger siedende Fraktion besteht aus N-Propargyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin und die höher siedende Fraktion aus lf,2T-Dipropargyl-1,4,4-trimethylcyolohexylamin. Auf die beschriebene Weise werden N-Propargyl-1,4,4-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid und N,N-Dipropargyl-1,4,4-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid hergestellt.

Beispiel 9

Man löst 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexand (Beispiel 1.) in 27 er 97 %iger Ameisensäure und gibt diese Lösung bei 15° C tropfenweise unter Rühren zu einer lösung von 300 car konzentrierter Schwefelsäure. Nach erfolgtem Zusatz wird noch 20 Minuten gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen wird. Man filtriert die feste Säure ab, löst sie in verdünntem Kaliumhydroxyd, extrahiert die Lösung mit einer geringen Chloroformmenge und säuert die wässrige Schicht an. Die Fällung von 1 ^^-Trimethybyclohexancarbonsäure wird abfiltriert und getrocknet.

Ein Gemisch von 0,015 Mol 1,4»4-Trimethyloyolohexancarbonsäure und 10 cm⁵ (16,55 g, 0,139 Mol) wird 3 Stunden am Rüokflußkühler erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck

iureohloridrüoks-109886/1934

•2

entfernt und der Säureohloridrüokstand in 100 cm trookenem

-22-

Chloroform gelöst. Nach Abkühlung auf -10° C wird Ammoniakgas 10 Minuten in die Lösung geleitet. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt'.Das Lo-" Bungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft- und der Rückstand in 100 cm Benzol gelöst. Daa unlösliche Ammoniunrchlorid wird abfiltriert und dae PiItrat zur frookene eingeengt, wobei 1 ^^-TrijaethylcyclohexancarbonBäureamid erhalten wird.

In einen mit Soxhlet-Extraktor versehenen 200 cm -Bundkolben werden 1,56 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 cm Äther gegeben. In die Hülse des Extraktors werden 0,015 Mol 1,4,4-Trimethyleyclohexancarbonsäureamid gegeben, worauf die Apparatur über Nacht betrieben wird, wobei der Inhalt des Kolbens mit einem Magnetrührer bewegt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und, das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zerstört, indem vorsichtig etwa 5 öm Wasser zugesetzt werden, bis der Feststoff' weil und koaguliert ist. Man filtriert das Gemisch, wäaoht die Feststoffe gut mit Äther, vereinigt das Piltrat und die Waschflüssigkeit, trocknet mit festem Kaliumhydroxyd und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. In die Ätherlösüng wird trockenes Chlorwasserstoffgas bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1 »4,4-iDrimethyloyolohexylmethylaminhydrochlorid erhalten wird» Schmelzpunkt 232 - 234° C V-

Beispiel 10

Bei Verwendung von wasserfreiem Methylamingas an Stelle von Ammoniakgas bei dem in Beispiel 9 beschriebenen Versuch wird N,1,4»4-Tetramethylcyclohexanoarbonsäurealaid erhalten, das auf die in diesem Beispiel beschriebene Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zu N,1 ^^-Tetramethylcyolohexyliaethyiaminhydrochlorid reduziert wird. Schmelzpunkt 282 - 283° C.

. -23« 109886/1934

Beispiel 11

Der in Beispiel 9 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei man 5 cur iBObutylmethylamin an Stelle von Ammoniakgas verwendet und das flüssige Amin bei 10° C in die Lösung des Säurechlorids gibt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur und Rühren über Nacht wird das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 75 onr Wasser gerührt, dann filtriert und getrocknet, wobei N-Ieobutyl-N,1,4,4-Tetramethylcyclohexanoarbonsäureamid erhalten wird. Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise reduziert, wobei N-Isobutyl-N,1,4,4-tetramethyloyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten wird.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 3,6 g Magnesiumspänen, einem kleinen Jodkristall, 11 cm wasserfreiem Benzol und 1 cm absolutem Äthanol wird erhitzt, bis die Reaktion stattfindet. Das Erhitzen wird abgebrochen und ein Gemisch von 24ι0 g Diäthylmalonat, 7,0 g absolutem Äthanol und 30 cm Benzol tropfenweise in einer Geschwindigkeit zugegeben, die den Rückfluß des Reaktionsgemischeβ verursaoht. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch am RüokflußkÜhler erhitzt, bis das Magnesium gelöst ist. Das überschüssige Äthanol wird g durch azeotrope Destillation mit einem Teil des Benzols entfernt. Zu dieser Lösung von Äthoxymagnesiumdiäthylmalonat wird eine Lösung von 0,10 Mol 1,4»4-Trimethyloyolohexancarbonsäurechlorid in 30 cm Benzol tropfenweise innerhalb von 50 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Zum kalten Gemisch gibt man 50 g Eis und anschließend 10 #ige Schwefelsäure in einer solchen Menge, daß zwei klare Schichten erscheinen. Die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 25 cm⁵ Benzol extrahiert. Die Extrakte

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werden mit der organischen Schicht vereinigt, mit 30 cnr Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter vermindertem Druck bei 40° C entfernt. Eine Lösung von 64 cm³ Eisessig, 39 cnr Wasser und 7 enr konzentrierter Schwefelsäure wird zum Rückstand gegeben", worauf das Gemisch 7 Stunden am RückflußkUhler erhitzt wird. Das Gemisch wird zweimal mit je 100 cnr Äther extrahiert. Die Extraktionsflüssigkeiten werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,4,4-Trimethylcyclohexyl-(1)-methylketon erhalten wird.

Ein Gemisch von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid, 65 cm⁵ wasserfreiem Pyridin und 65 cm wasserfreiem Äthanol wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klar Lösung gebildet hat. Nach Zugabe von 12,5 g 1,4,4-Trimethylcyclohexyl-(1)-methylketon wird das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann getrocknet. Es wird unter vermindertem Druck bei 70° C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 cm Wasser suspendiert und gut gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 1,4,4-Trimethylcyclohexyl-(1)-methylketonoxim erhalten wird.

7,8 g dieses Produktes werden zu einem Gemisch von 3,3 g

■7

Lithiumaluminiumhydrid in 150 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Es wird in einem Eisbad gekühlt, worauf das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit einem Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch zerstört wird. Mehrere cnr 10 #ige Natriumhydroxydlösung werden zugesetzt, um die Koagulierung der Feststoffe zu beschleunigen, die abfiltriert, mit 50 onr Chloroform gewaschen und verworfen werden. Das Filtrat, das die Tetrahydrofuranlösung und die Chloroformlösung umfaßt, wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann unter vermindertem

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-o-

Druck bei 50° C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einen Scheidetrichter gegeben und mit einem Gemisch von 100 cnr 10 $igem flatriumhydroxyd und 300 cm Äther geschüttelt. Die wässrige Schicht wird verworfen und die Ätherlösung über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Das er- , haltene Aminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Dieses trockene Salz wird in Wasser gelöst und mit überschüssiger 50 $iger Natriumhydroxydlösung behandelt, worauf das freie Amin mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und dekantiert, worauf Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die Pällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei a,1 ^^-ietramethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 279° C.

Beispiel 13

Eine Lösung von Diäthylcadmium in Benzol wird hergestellt, indem 19»6 g pulverförmiges wasserfreies Cadmiumchlorid innerhalb von 5 Minuten bei der Eisbadtemperatur zu 0,2 Mol Äthylmagnesiumbromid in 100 cm wasserfreiem Äther gegeben werden. Das Gemisch wird 30 Minuten unter kräftigem Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Dann wird der Äther auf dem Dampfbad abdestilliert, worauf 65 onr Benzol zu dem fast trockenen, braunen, pastenförmigen Rückstand gegeben wird. Die Destillation wird fortgesetzt, bis die Dämpfetemperatur des Destillats 61° C erreicht, !fach Zugabe von weiteren 100 cm Benzol zur Diäthyloadmiumlöaung wird diese erneut bis zum Rückfluß erhitzt. Man bricht das Erhitzen ab, beginnt kräftig zu rühren und gibt eine Lösung von 0,10 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäurechlorid in Benzol so schnell zu, wie es die exotherme Reaktion erlaubt. Anschließend wird die Mischung weitere 45 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionagemisches in einem Eisbad werden 200 g Wasser und

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Eis und anschließend 150 onr 20 #ige Schwefelsäure zugesetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 75 cnr Benzol extrahiert. Die Benaollösungen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter vermindertem Druck bei 50° C entfernt. Als Rückstand wird t_t4_t4-Trimethyloyclohexyl-(1)-äthylketon erhalten.

Die Verwendung dieser Verbindung b«i dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren ergibt 1,4,4-Triiietiiyleyelofeexyl-(1)-äthylketonoxim, das mit Lithiumaluminiumhydrid auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise reduziert wird, wobei ^ oc-Äthyl-1,4,4-trimethylcyclohexylmethylaminhyarochlorid erhalten wird.

Beispiel t4

Zu einer Lösung von 27,4 g 1,4»4-frimethyleyelofaexanear-bonsäurechlorid in 500 cm wasserfreiem Ither werden, tmter Stickstoff tropenweise 150 cm technisches 3-eolares Hethylmagnesiumbromid in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß leichter Rückfluß aufrecht erhalten wird· Das Seaktionsgemisoh wird nach erfolgter Zugabe 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt. Zur Zersetzung des Metallkom— plexes werden 300 cm gesättigtes Ammonluachlorid augesetzt. Die Äthersohicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 100 cur Chloroform extrahiert· Dieser Extrakt wird mit der Ätherschicht vereinigt und amm Gemisch alt wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ImI 35° C xm~ ter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, lter Rückstand wird mit Wasserdampf destilliert, bis das Destillat nicht mehr mibhig ist. Nach Abkühlung wirft daa Wasserdampfdestillat zweimal mit je 250 ca^ Äther extrahiert. BIe beiden Ätherportionen werden vereinigt, mit wasserfreie» Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermladertem Druck eingeengt, wobei α,α,1_f4,4-PentamethyIcyclohexy!methanol erhalten wird.

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■χ 3

Zu 160 cm Acetonitril werden tropfenweise 35 cm konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur unter 10° C gehalten wird. Dann werden 18,2 g a_ta_f1_t4_t4-Pentamethylcyclohexylmethanol zugesetzt. Die Temperatur wird auf 48° G erhöht und 45 Minuten bei diesem Wert gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch langsam in 1000 om⁵ Eiswasser gegossen, Die sich abscheidenden Peststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei N-Acetyl-α,α,Ι_f4_f4-pentamethylcyclohexylmethylamin erhalten wird.

Ein Gemisch von 2,0 g N-Acetyl-α,α,Ι,4t4-Pentamethyl4yclohexylmethylamin, 10 g Kaliumhydroxyd und 10 cur Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden bei 225° C %

gehalten und dann gekühlt. Der Inhalt des Rohres wird mit 100 cnr Wasser versetzt und das Gemisch zweimal mit je 50 cm Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei ein rohxes Salz erhalten wird. Dieses Salz wird in 80 cnr Wasser gelöst und mit 50 tigern Natriumhydroxyd im Überschuß behandelt und dann zweimal mit je 50 cm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die aus 9,a,1 _t4f4-Pentamethyljyclohexylmethylam:Ijihydro- "

chlorid bestehende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt 178° C.

Eine Lösung von 0,20 Mol α,α,1,4,4-PentamethyloyclohexylmethylaminhydrocMorid in 100 cm Wasser wird zu einer Lösung von 0,10 Mol des Dinatriumsalzes von 4,4^uMethylenbis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 500 cnr Wasser gegeben. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei α,α,1,4,4-Pentamethylcyclohexylmethylaminpamoat erhalten wird.

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Beispiel 15

Zu einem Gemisoh von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cnr wasserfreiem Diäthylenglykoldimethylätlier werden 4,0 g N-Acetyl-α,α,Ι ,4,4-pentamethylcyolOhexylmethylamin (Beispiel 14) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rüokflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt· Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird duroh Zugabe von feuchtem Diäthylenglykoldimethyläther zersetzt. Die Fällung wird durch Zugabe von einigen cmr 10 #igem Natriumhydroxyd koaguliert. Die Fällung wird abfiltriert und mit 50 cm⁵ Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, bis sich keine weitere Fällung mehr bildet. Man filtert, löst in 100 cm* Wasser und gibt 50 #iges Natriumhydroxyd im Überschuß zu. Das Gemisch wird dreimal mit je 30 cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und mit Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung behandelt. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei N-Äthyl-a,α,1,4,4-pentamethylcyclohexanmethylaminhydrochlorid erhalten wird.

Beispiel 16

Zu einem Gemisch von 3,16 Mol frisch redestilliertem Methylvinylketon, 3,16 Mol ebenfalls frisch destilliertem 2-Methylbutanol und 320 onr Wasser wird Methanol in einer genügenden Menge gegeben (etwa 180 cnr')_f um ein homogenes Gemisch zu bilden. In einen 2 Ϊ-Rundkolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Kühler, Thermometer und Gaseintritt versehen ist, werden 60 cm Methanol und 12g Kaliumhydroxydgranulat gegeben. Nachdem die Luft mit strömendem Stickstoff aus dem Kolben entfernt worden ist, läßt man das Gemisch im Tropftrichter langsam unter gutem Rühren einlaufen. Die Temperatur steigt ziemlich schnell auf 75° C. Der Kolben wird mit einem Eiebad gekühlt und die Temperatur während des größeren Teile der

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Zugabe auf 30 - 35° G gebracht. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 1 Stunde bei 75° C gehalten und dann gekühlt. Es wird fünfmal mit je 250 cm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit wasoerfroiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Einongen unber vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt, wobei 4-Äthyl-4-methyl-2~cyclohexan-1-on erhalten wird.

Wenn bei diesem Versuch 3,16 Mol 2-Methylpentanal und 3,16 Mol. 2,3-Dimethylbutanal an Stelle von 3,16 Mol 2-Methylbutanal verwendet werden, wird 4-Propyl-4-methyl-2-cyclohexen-1 -on bzw. 4-Isopropyl-4-iaethyl-2-cyclohexen-1-on gebildet.

Ein Gemisch von 0,10 Mol 4-Äthyl-4-methyl-2-cyolohexen-1-on, 100 cm⁵ absolutem Äthanol und 0,5 g 10 #Lger Palladiumkohle als Katalysator wird bei 2,1 atü und Raumtemperatur in einer Parr-Niederdruokhydrierapparatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Äthanol durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, wobei 4-Äthyl-4-methylcyclohexanon erhalten wird.

Wenn jeweils 0,10 Mol 4-Propyl-4-methyl-2-oyclohexen-1-on und 4-Isopropyl-4-methyl-2-oyolohexen-1-on an Stelle von 0,10 Mol 4-Äthyl-4-methyl-2-cyolohexen-1-on bei dienern Versuch verwendet werden, wird 4-Propyl-4-methylcyclohexanon bzw. 4-Ieopropyl-4-methylcyolohexanon gebildet.

Bei Verwendung von jeweils 0,10 Mol 4-i|thyl-4-methylcyclohexanon, 4-Propyl-4-methyloyolohexanon und 4-Ιθο-propyl~4~muthyloyolohexaiion an Stelle von 12,6 g (0,10 Mol) 4,4-Diraethylcyclohexanon bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Yorauüh i/ardnn 4-Äthyl-l, 4-d !methyl ey τ Ιοί 09 8 86/1934 -3o

*AD OftfGfNAL

- 3ο -

hexanon, 4-Propyl-1^-dimethylcyclohexanol bzw. 4-Ιβο-propyl-1^-dimethylcyolohexanol gebildet. Die weitere Durchführung des Versuchs auf die in Beispiel 1 beschriebene Welse unter Verwendung von jeweils 0,05 Mol dieser Cyclohexanole an Stelle von 7,1 g (0,05 KoI) 1,4,4-Trimethylcyolohexanol ergibt N-Aeetyl-4-"äthyl-1,4-dimethyleyolohexylamin, N-Acetyl-4-propyl-i,4-dimethylcyclohexylamin bzw. N-Acetyl-4-ieoppöpyl-i ,4-*dimethylcyclohexylamin. Die Weiterführung de# gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von jeifei Verbindungen an Stelle von 1,5 g K-Acety,i*-1 cyclohexylamin ergibt 4-Äthyl~1
hydroohlorid, 4-Propyl-1 ^-
ohlorid bzw. 4~Isopropyl-1
ohlorid.

Dae Hydroohlorid des 4-Äthyl~1,4-diMetiiyleyoloiiexyleftain* kann man auch wie folgt herstellen!

Geaieoh von 0,10 Mol 4-Äthyl~1 aain und 9,87 g (0,10 Mol) 38
*

, g (, ) g in 100 am* wird unt«r verminderte» Druck Wi 60^ (T eingeengt. Der Rüoltetand wird Ia eine» VakuuflitiftKilcön»onrank gut getrocknet. Er besteht aus 4-Ätbyl-1,^-Ätttfti^loycloshexylaminhydroohlorid·

Ein Gemiech von 0,10 Mol 1,4,4-Trifflethyloyolohexyliaethyl~ amin und 0,10 Mol Eieeseig in 100 cm^ wirä unter vermindertes Druck bei 60° C eingeengt. Der Rückstand wird gut getrocknet. Br besteht au» 1, hexylmethylaminacetat.

Beispiel· 17

Bei Verwendung von jeweile 0,05 Mol cyclohexanol, 4-Propyl-1 ^-dimethylcyclobwcaftol uMft +'-propyl-1 ^-diaethylcyclohexanol (sieh® Beispiel 1 €έ); au

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Stelle von 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexanol bei dem in Beispiel 9 beschriebenen Versuch werden 4-Äthyl-1,4-1 dimethylcyclohexanearbonsäure, 4-Propyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäure und 4-Isopropyl-i,4-dimethylcyclohexancarbonsäure gebildet.

Die Fortsetzung dieses Versuchs unter Verwendung von jeweils 0,015 Mol dieser Verbindung an Stelle von 0,015 Mol 1,4,4-Trimethyleyclohexancarbonsäure ergibt 4-Äthyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid, 4-Propyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid und 4-Ißopropyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid, die in 4-Athyl-1^-dimethyleyclohexancarbonsäureamid, 4-Propyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäureamid und 4-Isopropyl-1,4-di~ methylcyclohexancarbonsäureamid umgewandelt werden. Die Verwendung von 0,015 Mol dieser Verbindungen an Stelle von 0,015 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexancarboxamid bei der Reduktionsstufe dieses Versuche mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt 4~Äthyl-1^-dimethylcyelohexylmethylaminhydrochlorid, 4-Propyl-1,4-dimethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid und 4~Isopropyl-1,4-dlmethylcyclohexylmethylaminhydroChlorid.

Beispiel 18 |

In einen Kolben, der mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Kühlbad versehen ist, werden 2,0 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin gegeben. Eine 37 '/«ige wässrige Pormaldehydlösung in einer Menge von 2,0 Mol wird langsam unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur unter 40° C gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 10 g pulverförmiges Kaliumhydroxyd zur beschleunigten Abtrennung des Wassers zugesetzt werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert, wobei N-(1 ,4,4-Trimethylcyclohexyl-1-)azeomethin erhalten wird.

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■AD OftiGfNAL "^²"

Beispiel 19

In einen Kolben, der mit einem Dean-Stark-Waeserabsoheider versehen ist, werden 0,10 Mol α,α,1 ,4,4-Pentamethyloyclohexylmethylamin, 15,4 g (0,10 Mol) frisch destillierter Benzaldehyd mad 50 cm Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Stunden am Rückflußktthler erhitzt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ää.s Rückstand N~Benzyliden-a,a,1,4,4-pentamethylcyolohexanmethylamin erhalten wird.

Beispiel 2o

Ein Gemisch von 0,10 Mol N,a,1,4,4-Pentamethyloyolohexylmethylamin und 0,10 Mol 85 #iger Milchsäure in 75 om^ absolutem Äthanol wird unter vermindertem Druck bei 45° 0 eingeengt und dann gut getrocknet. Als Produkt wird Η,ία,-1,4,4-Pentamethylcyolohexylmethylaminlaotat erhalten.

Beispiel 21

Einheitskapseln werden hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln, die je etwa 50 mg wiegen, mit 10 mg pulverförmigem 1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid, 237 mg Lactose und 2,5 mg "Oab-o-sil" gefüllt werden.

Beispiel 22 ,-<

Anstelle der in Beispiel 21 genannten Hartgelatinekapseln werden Weiohgelatinekapseln verwendet, lerner wird das pulverförmige 1,4,4-Trimethylcyolohexylamin vorher in Sojabohnenöl gelöst.

Beispiel 23

Der in Beispiel 21 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die Dosierungseinheit aus 10 mg

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Wirkstoff, 1 mg Gelatine, 0,3 mg Magnesiumstearat und 20 mg Mannit besteht und nach Vermischung mit einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepreßt wird. Es können auch mit geeignetem Überzug versehene Pillen oder Tabletten verwendet werden, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum langsam freigeben. Zur Verbesserung des Geschmacks kann ein Zuckerüberzug aufgebracht werden.

Beispiel 24

Eine parenterale, injizierbare Zubereitung wird hergestellt, indem 0,5 Gew.-# des gemäß Beispiel 21 verwendeten Wirkstoffs in steriler, wäßriger 0,9 #iger Salzlösung verrührt werden.

Beispiel 25

Ein Schweinefutter wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Hafergrütze Maismehl Melasse Sojabohnenmehl

Trockenmagermilch 100 kg f

Kalkmehl Dicalciumphosphat

Salz- und Spurenmineralien als Gemisoh

Standard-Vitaminvormisohung

Zu diesem Putter wird ein Konzentrat aus 50 i» 1,4,4-Trimethylcyolohexylaminhydrochlorid als Wirkstoff und 50 Gew.-# Maismehl in einer BOlohen Menge gegeben, daß die Wirkstoffmenge 0,015 Gew.-i» des Gesamtfutters ausmacht.

350	kg
1000	kg
100	kg
450	kg
100	kg
20	kg
20	kg
10	kg
1	kg

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

bzw. deren Salze, wobei in dieser allgemeinen formel E Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl ist, X und Y Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind, ■ η = 0 oder 1 ist und

H₁ β -NR₂R, ^oder -N=CHR. ist, worin wiederum

R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 O-Atomen, Alkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Alkinyl mit 3-4 C-Atomen ist, wobei die ttngesättigte Bindung nicht in 1-Stellung ist " und

R,9 Rp oder Formyl ist und R. ein aliphatisoher Rest, ein einfach substituierter aliphatisoher Rest mit einem aromatischen oder heterocyclischen Substituenten, ein aromatischer Rest oder ein heterocyclieoher Rest mit nicht mehr als 12 C-Atomen ist.

2. 1 ^^-Trimethyloyolohexylamin-Hydroohlorid.

3. N₁N, 1 ^^-Pentamethyloyolohexylamlja-HydroGhlorid.

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4. N, 1,4,4-Tetramethyloyclohexylamin-Hydrochlorid·

5. 1,4ι4-Trimethylcyclohexanmethylamin-Hydroehlorid·

6. N, N, 1,4,4-Pentamethylcyclohexanmethylainin-Hydrochlorid.

7. Ν,1 ^^-Tetramethylcyclohexanmethylamin-Hydrochlorid.

8. 4-Äthyl-1, 4-dimethylcyclohexylamin-Hydrochlorid·

9 · 4-Ä"thyl-lf ,N, 1,4-tetramethylcyclohexylamin-Hydrochlorid.

1 ο. 4-Ä" thyl-N,1,4-trimethylcyclohexylamin-Hydroehlorid. (

11. α,1,4,4-Tetramethylcyclohexanmethylamin-Hydrochlorid·

12. N,N,α,1,4,4-Hexamethylcyclohexanmethylamin-Hydrochlorid·

13. α,α,1,4,4-Pentamethylcyclohexanmethylamin-Hydrochlorid·

14. N,N,α,α,1,4,4-Heptame thylcyclohexamnethylamin-Hydroclilor id.

15. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und einen geeigneten üblichen pharmazeutischen Trägerstoff·

16. Dosiseinheit zur oralen Verabfolgung, enthaltend 1 500 mg einer Verbindung gemäß Anspruch 1·

17. Oral einnehmbare Kapsel, enthaltend etwa 30 - 60 Gew.-96 einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und 70 bis 40 Gew.~# eines nicht-toxischen pharmazeutischen Trägers.

18. Oral einnehmbare Tablette, enthaltend 25 - 90 Gew.-?i einer Verbindung gemäß Anspruoh 1 und 75-10 Gew.-96 eines nicht-toxischen pharmazeutischen Trägers.

19. Oral einnehmbarer Sirup, enthaltend etwa 2-5 Gew.-#

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einer Verbindung gemäß Anspruch 1,- wobei der Rest im wesentlichen aus einem nioht-toxlsohen fließfähigen pharmazeutischen Träger "besteht.

2o. Tierfutter, enthaltend ein Tierfuttermittel und eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

21· Verfahren zur Herstellung eines Tierfutters nach Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, daß man in ein Futtermittel eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 Gew«-?i, bezogen auf das Gesamtgewicht des Putters, einarbeitet.

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