CZ20011808A3 - Sloučenina pyridiniové řady, způsob její výroby a jejího použití, farmaceutický přípravek ji obsahující a jeho použití - Google Patents
Sloučenina pyridiniové řady, způsob její výroby a jejího použití, farmaceutický přípravek ji obsahující a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011808A3 CZ20011808A3 CZ20011808A CZ20011808A CZ20011808A3 CZ 20011808 A3 CZ20011808 A3 CZ 20011808A3 CZ 20011808 A CZ20011808 A CZ 20011808A CZ 20011808 A CZ20011808 A CZ 20011808A CZ 20011808 A3 CZ20011808 A3 CZ 20011808A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- oxoethyl
- acceptable salt
- pyridinium
- pyridinium bromide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 -Oalkyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- QCVLYYNXACQGJF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-anilino-2-oxoethyl)-n-(2-hydroxyethyl)pyridin-1-ium-3-carboxamide;chloride Chemical compound [Cl-].OCCNC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 QCVLYYNXACQGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- NKNKOSVVCLYXKZ-UHFFFAOYSA-N [Br-].CC(C)OC(=O)C1=CC=C[NH+]=C1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl Chemical compound [Br-].CC(C)OC(=O)C1=CC=C[NH+]=C1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NKNKOSVVCLYXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- ZPMGJNQUSYNXAV-UHFFFAOYSA-N butyl 1-(2-anilino-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carboxylate;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 ZPMGJNQUSYNXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- CBQHPQSLJHFWSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(2-hydroxyethylcarbamoyl)pyridin-1-ium-1-yl]acetate;bromide Chemical compound [Br-].CCOC(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)NCCO)=C1 CBQHPQSLJHFWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIOBNLFICFEKRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-phenacylpyridin-1-ium-3-carboxamide;bromide Chemical compound [Br-].OCCNC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VIOBNLFICFEKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIXPPOWOBNYQAD-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-phenacylpyridin-1-ium-3-carboxamide;bromide Chemical compound [Br-].CC1=CSC(NC(=O)C=2C=[N+](CC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 CIXPPOWOBNYQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- JJPCPHMZUOFGRD-UHFFFAOYSA-N n-butyl-1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl]pyridin-1-ium-3-carboxamide;bromide Chemical compound [Br-].CCCCNC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 JJPCPHMZUOFGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000036344 tooth staining Effects 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical group [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical group OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- CKXHCIGYEMYBFL-UHFFFAOYSA-M methyl 1-phenacylpyridin-1-ium-3-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].COC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CKXHCIGYEMYBFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical group [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- GHCXALOJXYUCCD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-anilino-2-oxoethyl)-n-butylpyridin-1-ium-3-carboxamide;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCNC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 GHCXALOJXYUCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DADJMTZDNBKVQT-UHFFFAOYSA-M 2-(3-benzoylpyridin-1-ium-1-yl)-1-phenylethanone;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(=O)C[N+](C=1)=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DADJMTZDNBKVQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- HEBZOWPEXHXCJQ-UHFFFAOYSA-M butyl 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl]pyridin-1-ium-3-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].CCCCOC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 HEBZOWPEXHXCJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 claims 2
- QCWKWVVLPBTMKH-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-(2-oxopropyl)pyridin-1-ium-3-carboxamide;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)NCCO)=C1 QCWKWVVLPBTMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000004509 Tooth Discoloration Diseases 0.000 claims 1
- 206010044032 Tooth discolouration Diseases 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims 1
- 230000021368 organ growth Effects 0.000 claims 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims 1
- 230000036367 tooth discoloration Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 abstract 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[P+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- 108010055267 advanced glycation end products-bovine serum albumin Proteins 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- XJVUZLHIWDPHOF-UHFFFAOYSA-M 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(3-isocyanatopyridin-1-ium-1-yl)ethanone;bromide Chemical compound [Br-].ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC(N=C=O)=C1 XJVUZLHIWDPHOF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DASJDMQCPIDJIF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C(Cl)=C1 DASJDMQCPIDJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WEPWEAAPUYWSRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-(2-oxopropyl)pyridin-1-ium-3-carboxamide;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)NCCO)=C1 WEPWEAAPUYWSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTNXXHGEWCIWTR-UHFFFAOYSA-M propan-2-yl 1-phenacylpyridin-1-ium-3-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].CC(C)OC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 BTNXXHGEWCIWTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N BF 4 Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C(O)=C(C)C4=C(C=3O2)[C@H](C(C)C)C2=C(O4)C(C)=C(C(C2=O)(C)C)OC)=CC=CC=C1 NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000005622 Receptor for Advanced Glycation End Products Human genes 0.000 description 1
- 108010045108 Receptor for Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001058 brown pigment Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká skupiny sloučenin pyridiniové řady a způsobu jejich výroby a jejich použití pro léčení diabetů a souvisejících nemocí. Podrobněji, tento vynález se týká sloučenin této řady, způsobů jejich výroby, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a jejich použití při léčení komplikací diabetes mellitus. Sloučeniny této řady vykazují aktivitu štěpící AGE, což je podstatné pro léčení diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stárnutím zahrnujících onemocnění ledvin, nervové poškození, aterosklerózu, retinopatii a dermatologické stavy. Tento vynález se týká také způsobu změnění zabarvování zubů pocházejícího od neenzymatického hnědnutí orální dutiny, které zahrnuje podávání takového množství, které je účinné pro změnění předem vytvořeného pokročilého glykosylačního zesíťování.
Dosavadní stav techniky
Maillard v roce 1912 zjistil, že redukující cukry, jako je glukosa a ribosa, reagují s proteiny za vzniku hnědých pigmentů. Další studie ukázaly, že jde o irreversibilní neenzymatickou reakci, která se vyskytuje v některých přirozených systémech, mezi které patří skladované potraviny. K Maillardově reakci dochází ve dvou stupních, časném a pokročilém. Na počátku proteiny reagují s glukosou za vzniku stabilních Amadoriho produktů, které se následně zesíťují za vzniku pokročilých glykačních konečných produktů (AGE). Ve většině případů je tvorba AGE doprovázena také hnědnutím proteinů a zvýšením fluorescence.
U diabetů, kde je hladina krevní glukosy významně vyšší než normální hladina, reakce glukosy s několika proteiny, jako je hemoglobin, oční krystalický protein a kolagen, vede ke vzniku AGE, což je dále zodpovědné za komplikace související s •· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · ····· ·· • ···· ···· diabetem, jako je nefropatie, mikroangiopatie, endoteliální dysfunkce a další orgánové dysfunkce. Navíc je oslabena také aktivita několika růstových faktorů, jako je růstový faktor bazických fibroblastů. AGE produkty, na rozdíl od normálních proteinů v tkáni, mají nižší rychlost přeměny a doplňování. Bylo popsáno, že AGE produkty mohou skutečné vyvolávat komplexní imunologickou reakci zahrnující RAGE receptory (receptor pokročilých glykačních konečných produktů) a aktivaci několika neúplně definovaných imunologických procesů. Bylo dokumentováno, že diabetes s průkazem mikroangiopatie a makroangiopatie vykazuje také průkaz oxidačního stresu, jehož mechanismus nebyl objasněn.
In vitro tvorba AGE může být studována v laboratoři inkubováním redukujících cukrů, jako je ribosa nebo glukosa, s hovězím sérovým albuminem. Tvorba AGE může být detegována zvýšením fluorescence nebo zvýšením zkřížené reaktivity s anti-AGA protilátkami. Zdá se, že zvýšení fluorescence předchází tvorbě AGA specifických antigenových epitopů. Toto zvýšení fluroescence se používá jako monitor zvýšené tvorby AGE in vitro (Brownlee M. a spol.: Science 1986, 232, 1629 až 1632.). Vedle zvýšení fluorescence je jedním z nejdůležitějších znaků in vitro tvorby AGE tvorba antigenních epitopů, které jsou specifické pro AGE a ne pro přírodní proteiny. Je tedy možný vznik protilátek proti pokročilým glykačním konečným produktům jednoho proteinu a jejich použití pro detegování tvorby AGE v jiných proteinech. To slouží jako důležitý analytický nástroj při výzkumu AGE.
Díky klinickému významu tvorby AGE bylo pro diagnostikování, předcházení nebo revertování tvorby AGE v těle použito mnoho postupů. Tvorba AGE by mohla být inhibována zreagováním s produktem časné glykosylace, což vede k originální reakci mezi cílovým proteinem a glukosou. O inhibici se předpokládá, že k ní dochází reakcí mezi inhibitorem a časným glykosylačním produktem, což přerušuje následnou reakci glykosylovaného proteinu s dalším proteinovým materiálem za vzniku zesnovaného produktu posledního stupně. Sloučeniny, jako je aminoguanidin, působí tak, že tímto mechanismem inhibují tvorbu AGE.
·«·· ·· ···· ·· • · · · · · · • · ···· · ·
Tvorba AGA na dlouhověkých proteinech souvisí také se zesíťováním těchto proteinů. Bylo ukázáno, že zesíťování proteinů odvozené od AGE je štěpeno takovými sloučeninami, jako je N-fenacylthiazoliumbromid (PTB), který reaguje a štěpí kovalentní zesíťování proteinů odvozené od AGE (Vasan a spol.: Nátuře 1996, 382,275 až 278; USA patent č. 5 853 703, datum patentu: 29. prosinec 1998.). Očekává se, že mechanismus snižování obsahu AGE v tkáních probíhá relativně rychle, na rozdíl od aminoguanidinu, který působí pomalu jeho velmi porozeným mechanismem působení. Předložený spis se týká pyridiniových sloučenin, které štěpí předem vytvořený AGE, podobně jako PTB, a v mnoha případech dokonce účinněji než PTB.
Podstata vynálezu
Hlavním předmětem předloženého vynálezu je získat skupinu sloučenin pyridiniové řady, které jsou užitečné pro ovládání diabetů a vaskulámích komplikací souvisejících se stárnutím a zvláště léčení komplikací diabetes mellitus a dalších stavů souvisejících se stárnutím, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie a dermatologické stavy. Tento vynález zahrnuje také způsob změny zbarvení zubů pocházejícího od neenzymatického hnědnutí v ústní dutině, podle kterého se podává množství účinné pro změnění dříve vytvořeného glykosylačního zesíťování atd.
Jiným předmětem předloženého vynálezu je získání sloučenin pyridiniové řady, které mají aktivitu spočívající ve štěpení AGE.
Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je získat způsob výroby sloučenin pyridiniové řady, které mají aktivity spočívající ve štěpení AGE.
Ještě dalším předmětem vynálezu je získání farmaceutických prostředků s novou skupinou sloučenin pyridiniové řady podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, vehikuly, ředidly a dalšími medii normálně používanými při výrobě takových prostředků.
·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · ····· ·· • ···· · ♦ · ·
Ještě jiným předmětem vynálezu je získat způsob léčení diabetického pacienta podáváním sloučenin podle vynálezu, buď samostatně nebo v kombinaci s léčivy pro antidiabetickou terapii, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v požadovaných dávkách ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem, rozpouštědlem, vehikuly, nosiči nebo jinými medii, podle vhodnosti pro daný účel.
V následující části je předložený vynález popsán podrobně.
Předložený vynález se týká nové skupiny činidel, která štěpí AGA, obecného vzorce I
O (I).
v němž
R1 znamená skupinu -Y-R3,
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R3 znamená atom vodíku, alkyl nebo aryl,
R2 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, -Oalkylu, arylu, -Oarylu, -NHalkylu a -NHarylu,
X je vybrán ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, maleinátového ionmtu.mesylátového iontu, uhličitanového iontu, ·· · ··· «·· • · «···· ·· • · · · · · « · · siřičitanového iontu, hydrogenfosforečnanového iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, BF4’ a PFe’ s tím, že
a) jestliže R1 znamená fenyl, potom R2 také znamená fenyl a
b) jestliže R2 znamená fenyl a X znamená halogenidový ion, potom R1 znamená jinou skupinu nebo -OCH3.
Pojem alkyl, jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou nasycenou uhlovodíkovou skupinu napojenou jednoduchými vazbami atom uhlíku - atom uhlíku a s 1 až 4 atomy spolu spojenými uhlíky. Nasycená alkylová uhlovodíková skupina může být lineární nebo větvená. Substituent znamená skupinu -OH.
Pojem aryl, jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou aromatickou skupinu s alespoň jedním kruhem, který má konjugoovaný pí-elektronový systém, obsahující až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Mezi aryly patří karbocyklická arylová a heterocyklická arylová skupina, při čemž všechny mohou být popřípadě substituovány atomem halogenu, sulfonamidovou skupinou, thioskupinou, aminovou skupinou, kyanovou skupinou, -Oalkylem, -NHalkylem, hydroxylem, formylem, -Oarylem a -NHarylem.
Representativní sloučeniny obecného vzorce I, které jsou nové, jsou uvedeny v tabulce IA. Tyto sloučeniny s následujícími chemickými názvy jsou zde navrženy jako příklady a v žádném případě neznamenají omezení tohoto vynálezu.
3-Karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 1)· 3-(Tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl)-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 2).
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 3).
3-Karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 4).
• · · · · · ·· ···· ·· • · · · · · * • · ····· ·· • ···· ·«··
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((p-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 5).
1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 6).
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 7). 1-(2-Methyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 8).
1-(2-Thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 9).
1-(2-(2,4-Dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 10).
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 11).
1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 12).
-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 13).
1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 14).
-(2-(2,4-Dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 15).
1-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 16).
Dále pak byly některé pyridinové deriváty studovány na jejich aktivitu štěpení AGE, která nebyla dříve pro tyto molekuly známa. Jejich seznam je uveden v tabulce IB s jejich chemickými názvy uvedenými níže.
-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(1 -fenyl-1 -oxomethyl)pyridiniumbromid (sloučenina 17 (odkaz: Chemical Abstracts 1979 91, P47378Y)).
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 18 (odkaz: Chemical Abstracts 1979 97, P47378Y)).
• · · ·
Tabulka ΙΑ
Pyridiniové deriváty (nové)
| sloučenina č. | -R1 | -R2 | -X |
| 1 | nh2 | 2,4-dichlorfenyl | Br |
| 2 | tetrahydrobenzo-thiazol-2-yl-amino | 2,4-dichlorfenyl | Br |
| 3 | NHCH2CH2OH | fenyl | Br |
| 4 | nh2 | 2-thienyl | Br |
| 5 | (p-sulfonamido-fenylen)amino | fenyl | Br |
| 6 | NHCH2CH2OH | OEt | Br |
| 7 | OCH(CH3)2 | fenyl | Br |
| 8 | NHCH2CH2OH | ch3 | Cl |
| 9 | NHCH2CH2OH | 2-thienyl | Br |
| 10 | OCH(CH3)2 | 2,4-dichlorfenyl | Br |
| 11 | (4-methylthiazol-2-yl)amino | fenyl | Br |
| 12 | OCH2CH2CH2CH3 | NHPh | Cl |
| 13 | nhch2ch2ch2ch3 | NHPh | Cl |
| 14 | NHCH2CH2OH | NHPh | Cl |
| 15 | OCH2CH2CH2CH3 | 2,4-dichlorfenyl | Bri |
| 16 | nhch2ch2ch2ch3 | 2,4-dichlorfenyl | Br |
Tabulka IB
Pyridiniové deriváty (známé)
| sloučenina č. | -R1 | -R2 | -X |
| 17 | fenyl | fenyl | Br |
| 18 | och3 | fenyl | Br |
Podle jednoho provedení předloženého vynálezu se předložené sloučeniny používají pro léčení diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stárnutím, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie, dermatologické stavy a zbarvení zubů vyskytující se díky vyšším hladinám drive vytvořených AGE. Zvýšené hladiny drive vytvořených AGE se mohou podrobit regulaci rozštěpením AGE produktů použitím sloučenin uvedených v tomto vynálezu.
Tento vynález poskytuje také způsob výroby sloučenin pyridiniové řady.
Uvedený způsob výroby sloučeniny 1 zahrnuje přidání roztoku 2,4-dichlorfenacylbromidu v toluenu k nikotinamidu rozpuštěnému v toluenu vroucím pod zpětným chladičem, vaření sedm a půl hodiny pod zpětným chladičem, ochlazení, zfiltrování vysrážené pevné látky, rozpuštění v methanolu, zpracování s aktivním uhlím, zahuštění ve vakuu a ochlazení ve směsi ledu se solí. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se methanolem a získá se tak žádaná sloučenina.
Podobně se vyrábějí další sloučeniny obecného vzore» I z příslušně substituovaných pyridinových derivátů s následující kvartemizací příslušným reakčním činidlem vařením pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propanol atd., a vysokovroucích rozpouštědlech, jako je toluen nebo xylen atd., po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny.
·· ···> · · · φ«· · * • · 9 · · · · * · ····· · ♦ • ···· ····
Ιη vitro tvorba AGE, studovaná v laboratoři inkubováním redukujícího cukru ribosy proteinem, hovězím sérovým albuminem, vedla ke zhnědnutí roztoku a ke zvýšení fluroescence. Pro sledování zvýšené tvorby AGE byla jako kriterium použita fluorescence.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Aktivita štěpení AGE byla potvrzena níže uvedeným postupem testování.
Materiály:
hovězí sérový albumin (frakce V) (BSA) ribosa pro analýzu fosforečnanový pufr (PBS)
Zařízení:
čtečka mikrodesek ELISA - Spectramax Plus (Molecular Devices, USA) systém promývání mikrodesek (Bio-Tec Instruments, USA) pH-meter
Způsob pokusu
160 mg/ml proteinu, hovězí sérový albumin, BSA, a 1,6M glukosa byly rozpuštěny ve fosforečnanovém pufru, PBS. Jako ochranné činidlo byl přidán azid sodný v 0,02% (hmotn.) koncentraci. Tento roztok se asepticky zfiltruje 0,22μΜ filtrem a nechá se stárnout 16 týdnů při 37 °C. Po 16 týdnech byl roztok dialyzován proti PBS, rozdělen na podíly a skladován při -20 °C.
·· ···< 9 - ·· ·· » » • ·<»··» ► « • · *···« · « • ·«·· * · > 9
Pro stanovení aktivity štěpení AGE se 10 pg/ml a 100 pg/ml šestnáctitýdenního AGE-BSA inkubuje s různými koncentracemi testovaných sloučenin 24 hodin při 37 °C a ELISA testem se stanoví aktivita štěpení AGE testovanými sloučeninami.
Test ELISA se provádí následujícím způsobem:
1. Různé koncentrace šestnáctitýdenního AGE-BSA se potáhnou na mikrotitrovací desku jako standard. Každá koncentrace se potáhne v trojím provedení.
2. Testované vzorky se potáhnou na mikrotitrovací desku v koncentraci 5 ng až 20 ng na jamku v trojím provedení.
3. Deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.
4. Po inkubaci se deska promyje PBST (PBS s 0,05 % hmotn. Tweenu 20).
5. Provede se blokování 5% (hmotn.) sbíraným mlékem v PBS při 37 °C po dobu jedné hodiny.
6. Deska se promyje PBST.
7. Přidá se primární protilátka proti AGE-BSA a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.
8. Deska se promyje PBST.
9. Přidá se konjugát sekundární protilátka protikráličí HRPO (křenová peroxidasa) a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.
10. Deska se promyje PBST.
11. Provede se vybarvení OPD (dihydrochloridem orthofenylendiaminu) a peroxidem vodíku.
12. Po 15 minutách inkubace při 37 °C se čtečkou mikrodesek ELISA změří OD (optická hustota) při 450 nm až 620 nm.
Aktivita štěpení sloučenin byla stanovena podle následujícího vzorce:
% aktivity štěpení = [(OD450620 kontroly - OD45&«2o testu): (OD45&«2o kontroly)]. 100.
OD450-620 kontroly znamená absorbanci 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace při 37 °C bez testované sloučeniny.
OD45&620 testu znamená absorbanci 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace pn 37 °C s potřebnou koncentrací testované sloučeniny.
Použitím specifických příkladů se vypočte % aktivity štěpení AGE a zaznamená se v tabulce 2.
Tabulka 2
| vzorek | koncentrace | % štěpení |
| PTB | 10mM | 27 |
| 20nM | 47 | |
| sloučenina 3 | 10nM | 5 |
| sloučenina 4 | 10nM | 3 |
| sloučenina 6 | 10nM | 43 |
| sloučenina 9 | 10nM | 50 |
| sloučenina 12 | 10nM | 57 |
| sloučenina 13 | 10nM | 27 |
| sloučenina 14 | 20nM | 48 |
| sloučneina 17 | 5nM | 45 |
| sloučneina 18 | 20nM | 36 |
Sloučenina 12 má tedy významnou aktivitu spočívající ve štěpení AGE, tj. má relativně mnohem lepší aktivitu při srovnání s PTB.
Následující příklady uvádějí způsoby výroby specifických sloučenin podle vynálezu, jak jsou tyto sloučeniny uvedeny v tabulce 1. Následující navržené sloučeniny jsou pouze příklady a v žádném případě neznamenají omezení tohoto vynálezu.
Příklad 2
Výroba 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridiniumbromidu (sloučenina 1)
Nikotinamid (1,22 g, 0,01 molu) se rozpustí ve vroucím toluenu (40 ml) pod zpětným chladičem. Přidá se roztok 2,4-dichlorfenacylbromidu (3,0 g, 0,012 molu) v 10 ml toluenu. Reakční směs se vaří 7,5 hodiny pod zpětným chladičem a ochladí se. Vysrážená pevná látka se zfiltruje, rozpustí se v methanolu, odbarví se aktivním uhlím a ve vakuu se zahustí na čtvrtinu objemu. Ochladí se ve směsi ledu se solí. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje se methanolem (3x10 ml). Získá se tak čistá pevná látka. Výtěžek 39 % hmotn. T.t. 237 až 239 °C. IČ spektrum (KBr, cm’1): 3331, 3133, 1706 a 1678. 1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,54 (1 H, s), 9,18 až
7,72 (1 H, m), 6,49 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 309, 310, 311, 312,187 a 159.
Podle shora uvedeného postupu se syntetizují následující sloučeniny zreagováním odpovídajících pyridinových derivátů s příslušnými reakčními činidly varem pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propanol atd., a ve vysokovroucích rozpouštědlech, jako je toluen nebo xylen, po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny.
Příklad 3
3-(Tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl)-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 2).
Výtěžek 48 % hmotn. T.t. 165 až 167 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’1): 3333, 1714, 1684 a 1635. 1H NMR spektrum (CD3OD, 400 MHz, δ): 9,45 (1 H, s), 9,27 až 9,24 (1 H, m), 8,92 až 8,91 (1 H, m), 8,24 až 8,21 (1 H, m), 8,01 až 7,99 (1 H, m), 7,72
až 7,71 (1 H, m), 7,57 až 7,54 (1 H, m), 2,59 až 2,57 (4 H, m), 1,85 (4 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 446, 447,448,449, 416, 307 a 266.
Příklad 4
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyndiniumbromid (sloučenina č. 3)
Výtěžek 98 % hmotn. T.t. 182 až 184 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3289, 3241, 1690 a 1660.1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,47 (1 H, s), 9,21 (1 H, t), 9,09 (2H, t), 8,41 až 8,37 (1 H, m), 8,08 až 8,04 (2 H, m), 7,82 až 7,78 (1 H, m), 7,69 až 7,65 (2 H, m), 6,52 (2 H, s), 4,86 (1 H, t), 3,58 až 3,54 (2 H, m), 3,42 až 3,38 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 285, 242,149,119 a 91.
Příklad 5
3-Karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 4)
Výtěžek 35 % hmotn. T.t. 212 až 215 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3295, 3126, 1680, 1671 a 1640. 1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,49 (1 H, s), 9,13 až 9,11 (1 H, d), 9,07 až 9,05 (1 H, d), 8,60 (1 H, široký s), 8,40 až 8,38 (1 H, m), 8,25 až 8,19 (3 H, m), 7,43 až 7,40 (1 H, t), 6,44 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 247, 248, 249 a 193.
Příklad 6
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((p-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 5)
Výtěžek 44 % hmotn. T.t. 188 až 190 °C. IČ spektrum (KBr, cm’1): 3296,1700 a 1679.1H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,25 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 9,25 (1
H, d), 9,16 (1 Η, d), 8,45 (1 Η, t), 8,10 (2 Η, d), 7,94 (2 Η, d), 7,86 (2 Η, d), 7,82 (1 Η, t), 7,68 (2 Η, t), 7,36 (2 Η, s), 6,5 (2 Η, s). Hmotnostní spektrum: m/z 396 a 277.
Příklad 7
1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 6)
Výtěžek 87 % hmotn. T.t. 138 až 140 °C. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1748 a 1669. 1H NMR spektrum (CD3OD, 400 MHz, δ): 9,43 (1 H, s), 9,09 až 9,02 (2 H, m), 8,26 (1 H, m), 5,64 (2 H, s), 4,31 (2 H, q), 3,73 (2 H, t), 3,54 (2 H, t), 1,32 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 251, 252,165 a 166.
Příklad 8
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 7)
Výtěžek 46 % hmotn. T.t. 172 až 174 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1726 a 1692. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 9,55 (1 H, s), 9,16 (1 H, d), 9,08 (1 H, d), 8,39 až 8,36 (1 H, m), 8,04 (2 H, d), 7,77 (1 H, t), 7,64 (2 H, t), 6,53 (2 H, s), 5,25 až 5,19 (1 H, m), 1,34 (6 H, d). Hmotnostní spektrum: m/z 284, 285 a 242.
Příklad 9
1-(2-Methyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 8)
Výtěžek 47 % hmotn. T.t. 178 až 180 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1727 a 1660. 1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,33 (1 H, t), 9,30 (1 H, s), 9,06 (1 H, d), 8,90 (1 H, d), 8,25 až 8,21 (1 H, m), 5,75 (2 H, s), 4,84 (1 H, široký s), 3,47 (2 H, t), 3,30 (2 H, t), 2,23 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 223,224 a 225.
Příklad 10
1-(2-Thien-2’-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 9)
Výtěžek 60 % hmotn. T.t. 207 až 209 °C. IČ spektrum (KBr, cm1): 1673 a 1656. 1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,47 (1 H, s), 9,18 až 9,05 (3 H, m), 8,38 až 8,34 (1 H, m), 8,23 až 8,19 (2 H, m), 7,39 (1 H, t), 6,44 (2 H, s), 3,55 až 3,50 (2 H, m), 3,40 až 3,37 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 291, 292 a 293.
Přikladli
1-(2-(2,4-Dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 10)
Výtěžek 26 % hmotn. T.t. 160 až 162 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1726 a 1705. 1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,55 (1 H, s), 9,15 (1 H, d), 9,08 (1 H, d), 8,40 až 8,36 (1 H, m), 8,11 (1 H, d), 7,89 (1 H, široký s), 7,75 až 7,72 (1 H, m), 6,44 (2 H, s), 5,26 až 5,20 (1 H, m), 1,34 (6 H, d). Hmotnostní spektrum: m/z 352, 353, 354 a 310.
Příklad 12
1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 11)
Výtěžek 30 % hmotn. T.t. 165 až 167 °C. IČ spektrum (KBr, cm’1): 3409, 3319 a 1698.1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,58 (1 H, s), 9,22 (1 H, d), 9,11 (1 H, d), 8,42 až 8,38 (1 H, m), 8,07 (2 H, d), 7,81 (1 H, t), 7,68 (2 H, t), 6,86 (1 H, široký s), 6,56 (2 H, s), 2,30 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 337, 338,232 a 105.
• · · • ·· •· • · ··
Příklad 13
1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 12)
Výtěžek 10 % hmotn. T.t. 150 až 152 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 3228,1742 a 1687 (široký signál). 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 10,96 (1 H, s), 9,65 (1 H, s), 9,28 (1 H, t), 9,09 (1 H, d), 8,37 až 8,34 (1 H, m), 7,62 až 7,59 (2 H, m), 7,37 až 7,33 (2 H, m), 7,11 (1 H, t), 5,79 (2 H, s), 4,41 (2 H, t), 1,76 až 1,72 (2 H, m), 1,48 až 1,43 (2 H, m), 0,94 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 314 a 315.
Příklad 14
-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 13)
Výtěžek 37 % hmotn. T.t. 182 až 185 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 3245,1742 a 1679.1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 10,97 (1 H, s), 9,50 (1 H, s), 9,24 (1 H, t), 9,13 (1 H, d), 9,02 (1 H, d), 8,28 až 8,25 (1 H, m), 7,57 (2 H, d), 7,30 (2 H, t), 7,05 (1 H, t), 5,70 (2 H, s), 3,30 až 3,26 (2 H, m), 1,52 až 1,48 (2 H, m), 1,34 až 1,30 (2 H, m), 0,86 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 312 a 313.
Příklad 15
1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 14)
Výtěžek 58 % hmotn. T.t. 225 až 227 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 3448, 3271, 1702 a 1663.1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,07 (1 H, s), 9,58 (1 H, s),
9,35 (1 H, t), 9,17 (1 H, d), 9,11 (1 H, d), 8,33 až 8,29 (1 H, m), 7,60 (2 H, d), 7,32 (2 H, t), 7,08 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,90 (1 H, t), 3,57 až 3,53 (2 H, m), 3,40 až 3,36 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 300, 301 a 302.
...... :::
» · · · · · · ·· · • ···· ···· · ····· · · * · ···· ·· ·· ··· ·· ···
Příklad 16
-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 15)
Výtěžek 38 % hmotn. T.t. 154 až 156 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 3435, 3389, 1731 a 1704.1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,60 (1 H, s), 9,21 (1 H, d), 9,14 (1 H, d), 8,43 (1 H, t), 8,16 (1 H, d), 7,92 (1 H, s), 7,78 až 7,76 (1 H, m), 6,51 (2 H, s), 4,42 (2 H, t), 1,76 až 1,72 (2H, m), 1,48 až 1,42 (2 H, m), 0,94 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 366, 367, 368, 369 a 370.
Příklad 17
-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 16)
Výtěžek 35 hmotn. T.t. 142 až 144 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 3382, 1698 a 1672. 1H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,37 (1 H, s), 9,07 (1 H, t), 8,99 (2 H, t), 8,31 až 8,28 (1 H, m), 8,04 (1 H, d), 7,82 až 7,81 (1 H, d), 7,68 až 7,65 (1 H, m), 6,34 (2 H, s), 3,27 až 3,24 (2 H, m), 1,47 až 1,43 (2 H, m), 1,29 až 1,24 (2 H, m), 0,81 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 365, 366, 367, 368 a 369.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky se mohou vyrábět s farmaceuticky účinným množstvím sloučenin obecného vzorce I, jednotlivé nebo v kombinaci. Následující navržené farmaceutické prostředky jsou uvedeny jako poklady a v žádném případě neomezují formy, v nichž se mohou používat.
Orální přípravky
Orální přípravky mohou být podávány jako pevné dávkové formy, například pelety, prášky, sáčky nebo diskrétní jednotky, jako jsou tablety nebo tobolky, a podobné. Mezi další orálně podávané farmaceutické přípravky patří jednofázové a dvoufázové kapalné dávkové formy buď pro okamžité použití nebo ve formách vhodných pro rekonstituování, jako jsou směsi, sirupy, suspenze nebo emulze. Přípravky mohou dále obsahovat ředidla, dispergační činidla, pufry, stabilizační činidla, rozpouštécí činidla, povrchově aktivní činidla, ochranná činidla, chelatační Činidla a/nebo jiné farmaceutické přísady, jak se používají. Může se použít vodné nebo nevodné ředidlo nebo jejich kombinace. Jestliže je to žádoucí, prostředky mohou obsahovat sladidlo, ochucovací činidlo nebo podobné látky. V případě suspenze nebo emulze může být dále přítomno vhodné zahušťující činidlo, suspendační činidlo nebo emulgační činidlo. Tyto sloučeniny se mohou podávat také jako takové v jejich čisté formě neasociované s jinými přísadami, například jako tobolky nebo sáčky. Mohou se podávat také spolu s ředidlem. Farmaceutické přípravky mohou mít pomalé, zpožděné nebo regulované uvolňování účinných složek, což se dosáhne matricí nebo difuzním regulačním systémem.
Jestliže předložený vynález nebo jeho soli nebo vhodné komplexy jsou přítomny jako diskrétní jednotková dávková forma, jako je tableta, může dále obsahovat lékařsky inertní ředidla, jako jsou ta, která se používají v oblasti techniky. Používat se mohou také ředidla, jako je škrob, laktosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, talek, stearát hořečnatý, polymemí látky, jako je methylcelulosa, mastné kyseliny a jejich deriváty, sodná sůl glykolátu škrobu atd.
Příklad 18
Výroba orální dávkové formy
Typická tableta má následující složení:
| účinná složka obecného vzorce 1 | jak shora uvedeno |
| laktosa | 135 mg |
| škrob | 76 mg |
| polyvinylpyrolidon (K-30) talek | 2 mg 1,5 mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 mg |
Parenterální přípravky
Pro parenterální podávání jsou sloučeniny nebo jejich soli nebo jejich vhodné komplexy přítomny ve sterilním ředidle, které může znamenat vodné nebo nevodné ředidlo nebo jejich kombinaci. Příklady ředidel jsou voda, ethyloleát, oleje a deriváty polyolů, glykolů a jejich deriváty. Mohou obsahovat přísady obvyklé pro injektovatelné přípravky, jako jsou stabilizátory, solubilizátory, činidla upravující pH, pufry, antioxidační činidla, korozpouštédla, komplexující činidla, činidla upravující tonicitu atd.
Některými vhodnými přísadami jsou například vínanové, citrátové nebo podobné pufry, alkohol, chlorid sodný, dextrosa a polymery s vysokou molekulovou hmotností. Jinou alternativou je rekonstituce sterilního prášku. Sloučeniny se mohou podávat ve formě injekce pro více než jedno podávání denně, jako intravenózní infuze/kapačka nebo jako vhodný depotní přípravek.
• ·
Příklad 19
Přípravek vhodný pro parenterální podávání
Přípravek vhodný pro parenterální podávání má následující složení:
| účinná složka obecného vzorce I | jak shora uvedeno |
| polyethylenglykol (400) disiřičitan sodný isotonický solný roztok/WFI | 0,75 ml 0,01 % hmotn. q.s. |
Další přípravky
Pro dermatologickou aplikaci a pro odbarvování zubů jsou doporučenými přípravky lotiony, ústní voda a zubní pasta obsahující příslušné množství sloučenin obecného vzorce I.
Shora uvedené příklady jsou zde uvedeny jenom jako ilustrace a v žádném případě jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina pyridiniové řady obecného vzorce I v nížR1 znamená skupinu -Y-R3,Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,R3 znamená atom vodíku, alkyl nebo aryl,R2 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, -Oalkylu, arylu, -Oarylu, NHalkylu a -NHarylu,X je vybrán ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, maleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforečnanového iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, BF4' a PF6' s tím, že jestliže R1 znamená fenyl, potom R2 také znamená fenyl a jestliže R2 znamená fenyl a X znamená halogenidový ion, potom R1 znamená jinou skupinu nebo -OCH3, a její farmaceuticky přijatelné soli užitečné pro ovládání vaskulámích komplikací souvisejících s diabetem a poruchami souvisejícími se stárnutím.
- 2. Sloučenina pyridiniové řady podle nároku 1, v němž X znamená halogenidový ion.
- 3. Sloučenina pyridiniové řady podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny obsahující následující sloučeniny:a) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridiniumchlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,b) l-íž-thien-Ž-yl-ž-oxoethyO-S-^-hydroxyethyOaminokarbonyOpyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,d) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,e) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumchlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,f) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,g) 1-(2-methyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,i) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,j) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl)-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((p-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,l) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,m) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a • ♦ · · · · ·· «·· ·· ·♦·η) 1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 4. Způsob výroby sloučenin pyridiniové řady podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se připraví patřičně substituované pyridinové deriváty podle žádaných konečných produktů, následuje kvartemizace substituovaných pyridiniových derivátů příslušným reakčním činidlem varem pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech a/nebo vysokovroucích rozpouštědlech po dobu 6 až 48 hodin, takže se získají žádané sloučeniny.
- 5. Použití sloučenin pyridiniové řady obencého vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro diabetické komplikace a pro onemocnění související se stárnutím zahrnující onemocnění ledvin, nervové poškození, retinopatii, aterosklerózu, mikroangiopatii, endoteliální dysfunkce, dermatologické stavy, zabarvení zubů a další orgánové dysfunkce.
- 6. Použití podle nároku 5, v němž je sloučenina vybrána ze skupiny obsahující následující sloučeniny:a) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridiniumchlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,b) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,d) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,e) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumchlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,f) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,g) 1-(2-methyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,i) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,j) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl)-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((p-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,l) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl,m) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl an) 1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 7. Použití 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro diabetické komplikace a pro onemocnění související se stárnutím zahrnující onemocnění ledvin, nervové poškození, retinopatii, aterosklerózu, mikroangiopatii, endoteliální dysfunkci, dermatologické stavy, zabarvení zubů a další orgánové dysfunkce.
- 8. Použití 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridiniumbiOmidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro diabetické komplikace a onemocnění související se stárnutím zahrnující onemocnění ledvin, nervové poškození, retinopatii, aterosklerózu, mikroangiopatii, endoteliální dysfunkci, dermatologické stavy, zabarvení zubů a další orgánové dysfunkce.
- 9. Farmaceutický prostředek pro léčení diabetických komplikací a onemocnění souvisejících se stárnutím, vyznačující se tím, že obsahuje farma- r« ···· ··· • r · ·· · • · · · · ·· v · · · ·* • · · ·· «· · · · ·· ··· ceuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem, rozpouštědlem nebo excipiens.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že existuje ve formě orálního přípravku.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, v y z n a č uj í c í se t í m, že farmaceuticky přijatelný nosič znamená jednu nebo více z následujících sloučenin: škrob, laktosu, polyvinylpyrolidon (K-30), talek a stearat hořečnatý.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že existuje ve formě parenterálního přípravku.
- 13. Způsob výroby parenterálního přípravku podle nároku 12, vyznačující se t í m, že se účinná složka obecného vzorce I podle nároku 1 rozpustí v polyethylenglykolu 400 a takto získaný roztok se zředí isotonickým roztokem nebo vodou na žádanou koncentraci.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že existuje ve formě lotionů, orální vody a zubní pasty.
- 15. Způsob ošetření diabetického pacienta rozštěpením předem vytvořeného AGE u tohoto pacienta, vyznačující se tím, že se podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1, buď samostatně nebo v kombinaci se jinými léčivy pro antidiabetické léčení.
- 16. Způsob ošetření diabetického pacienta rozštěpením předem vytvořeného AGE u tohoto pacienta, vyznačující se tím, že se podává efektivní množství 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridiniumbromidu nebo jeho • « • 9 · · • · · · ♦ · farmaceuticky přijatelné soli bud samostatné nebo v kombinaci s jinými léčivy pro antidiabetické léčení.
- 17. Způsob ošetření diabetického pacienta rozštěpením předem vytvořeného AGE u tohoto pacienta, vyznačující se tím, že se podává efektivní množství 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli buď samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivy pro antidiabetické léčení.
- 18. Způsob předcházení nebo léčení onemocnění způsobených diabetem a komplikací souvisejících se stárnutím, vyznačující se tím, že se pacientovi, který to potřebuje, podává efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 buď samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t í m, že onemocnění, kterému se předchází nebo které se léčí, znamená nefrologickou poruchu, neurologickou poruchu, aterosklerózu, retinální poruchu, dermatologickou poruchu, neenzymové hnědnutí orální dutiny, endoteliální nebo jinou orgánovou dysfunkci a zhoršení růstu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN827CA1999 | 1999-10-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011808A3 true CZ20011808A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=11084921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011808A CZ20011808A3 (cs) | 1999-10-06 | 1999-10-15 | Sloučenina pyridiniové řady, způsob její výroby a jejího použití, farmaceutický přípravek ji obsahující a jeho použití |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1220843A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003511370A (cs) |
| CN (1) | CN1329597A (cs) |
| AU (1) | AU5994499A (cs) |
| BR (1) | BR9915962A (cs) |
| CA (1) | CA2351075A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20011808A3 (cs) |
| HK (1) | HK1044336A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0301687A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003496A (cs) |
| PL (1) | PL348049A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001025209A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067851A2 (en) * | 2000-12-29 | 2002-09-06 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications iiic |
| CZ303214B6 (cs) * | 2001-03-21 | 2012-05-30 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití |
| DK1243581T3 (da) * | 2001-03-21 | 2005-10-31 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pyridiniumforbindelser til behandling af AGE-relaterede sygdomme |
| SI1373263T1 (en) * | 2001-04-05 | 2005-04-30 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications |
| HUP0104831A2 (hu) * | 2001-10-19 | 2003-08-28 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Készítmény és eljárás piridíniumszármazékok gyógyászati alkalmazására |
| GB0328314D0 (en) * | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Univ Bath | Therapeutics |
| WO2007132179A2 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | University Of Bath | Therapeutics comprising pyridinium derivatives |
| JP2009155315A (ja) * | 2007-12-26 | 2009-07-16 | Fujiyakuhin Co Ltd | 注射剤 |
| KR20120018185A (ko) * | 2009-05-07 | 2012-02-29 | 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 | 당뇨병 치료에 유용한 피페리딘 유도체 |
| ES2899694T3 (es) * | 2012-10-05 | 2022-03-14 | Sphaera Pharma Pte Ltd | Compuestos novedosos, su síntesis y sus usos |
| WO2016162785A1 (en) * | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Novel pyridinium compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH335521A (de) * | 1955-06-02 | 1959-01-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Salze |
| US3318787A (en) * | 1964-02-07 | 1967-05-09 | Udylite Corp | Electrodeposition of zinc |
| US3823076A (en) * | 1972-05-23 | 1974-07-09 | Du Pont | Zinc electroplating additive |
| JPS5936247B2 (ja) * | 1977-04-20 | 1984-09-03 | ティーディーケイ株式会社 | 電気的表示装置 |
| JPS55138742A (en) * | 1979-04-17 | 1980-10-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | Silver halide emulsion developing method |
| JPH0253759A (ja) * | 1988-08-18 | 1990-02-22 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 新規な４級アンモニウム化合物 |
| DD275872A1 (de) * | 1988-09-27 | 1990-02-07 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von 5h-pyrido[1',2':1,2]imidazo[5,4-c]chinolin-6-onen |
| WO1996022095A2 (en) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Alteon Inc. | Use of thiazolium compounds for preventing and reversing the formation of advanced glycosylation endproducts |
| WO1998044925A1 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
-
1999
- 1999-10-15 CZ CZ20011808A patent/CZ20011808A3/cs unknown
- 1999-10-15 MX MXPA02003496A patent/MXPA02003496A/es unknown
- 1999-10-15 HU HU0301687A patent/HUP0301687A2/hu unknown
- 1999-10-15 HK HK02105890.8A patent/HK1044336A1/zh unknown
- 1999-10-15 AU AU59944/99A patent/AU5994499A/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 PL PL99348049A patent/PL348049A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 BR BR9915962-7A patent/BR9915962A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 CA CA002351075A patent/CA2351075A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 CN CN99814055A patent/CN1329597A/zh active Pending
- 1999-10-15 WO PCT/IB1999/001687 patent/WO2001025209A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 EP EP99974071A patent/EP1220843A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-15 JP JP2001528155A patent/JP2003511370A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2351075A1 (en) | 2001-04-12 |
| AU5994499A (en) | 2001-05-10 |
| HUP0301687A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HK1044336A1 (zh) | 2002-10-18 |
| EP1220843A1 (en) | 2002-07-10 |
| MXPA02003496A (es) | 2005-06-20 |
| WO2001025209A1 (en) | 2001-04-12 |
| CN1329597A (zh) | 2002-01-02 |
| PL348049A1 (en) | 2002-05-06 |
| BR9915962A (pt) | 2003-01-07 |
| JP2003511370A (ja) | 2003-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6937812B2 (ja) | 貧血治療のための組成物及び方法 | |
| CZ20011033A3 (cs) | Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití | |
| CZ20032013A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny pro léčení vaskulárních diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stářím | |
| SK287063B6 (sk) | Chlorid N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridín-1-oxid-3- karboximidoylu, jeho použitie na liečenie inzulínovej rezistencie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom | |
| CZ20011808A3 (cs) | Sloučenina pyridiniové řady, způsob její výroby a jejího použití, farmaceutický přípravek ji obsahující a jeho použití | |
| JP7389749B2 (ja) | プロテアソーム関連ユビキチン受容体ｒｐｎ１３機能を阻止する低分子およびその使用法 | |
| RU2648242C2 (ru) | Производное имидазопиридина, используемое для лечения сахарного диабета | |
| JP2024509265A (ja) | 赤血球増加症を処置するための組成物および方法 | |
| JP2817219B2 (ja) | カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤 | |
| JP4471141B2 (ja) | 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用 | |
| JP5797370B2 (ja) | 置換された５員アザシクロの新規塩およびタンパク質老化に関連する疾患の治療におけるその使用 | |
| CN107007608B (zh) | I型和ii型糖尿病的治疗 | |
| US20010018524A1 (en) | Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof | |
| JPH03261772A (ja) | チアゾリジン系化合物およびこれを含有するグリケーション阻害剤 | |
| WO2005034953A1 (ja) | 血管新生抑制薬 | |
| BR112019026478B1 (pt) | Compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para modulação da atividade de s1p1; composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos | |
| AU3137601A (en) | Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses |