SK287063B6 - Chlorid N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridín-1-oxid-3- karboximidoylu, jeho použitie na liečenie inzulínovej rezistencie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom - Google Patents
Chlorid N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridín-1-oxid-3- karboximidoylu, jeho použitie na liečenie inzulínovej rezistencie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK287063B6 SK287063B6 SK1158-2001A SK11582001A SK287063B6 SK 287063 B6 SK287063 B6 SK 287063B6 SK 11582001 A SK11582001 A SK 11582001A SK 287063 B6 SK287063 B6 SK 287063B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyridine
- hydroxy
- oxide
- treatment
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 70
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 8
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 43
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- 229950002409 bimoclomol Drugs 0.000 description 35
- NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 27
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 27
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 23
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 23
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- YBNOSBYIHBAEOX-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-2-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=N1 YBNOSBYIHBAEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 2
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- ZLYYJUJDFKGVKB-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C/C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound [O-][NH+]1CCCCC1 CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQYHSNMUVDIGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-oxo-2-phenoxyethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(=O)OC1=CC=CC=C1 NEQYHSNMUVDIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PLLDOSCZHQHSEV-OLGQORCHSA-N C/C=C\C(O)O.Cl Chemical compound C/C=C\C(O)O.Cl PLLDOSCZHQHSEV-OLGQORCHSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012645 Diabetic autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- JXQJXFFDIRDOQK-UHFFFAOYSA-N OC(CN1CCCCC1)C[ClH]C(C1=CN=CC=C1)=NO Chemical compound OC(CN1CCCCC1)C[ClH]C(C1=CN=CC=C1)=NO JXQJXFFDIRDOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N fluanisone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je opísaný chlorid N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]- pyridín-1-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizoméry a jeho adičné soli s kyselinami na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka halidového derivátu 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl) kyseliny hydroxymovej, jeho farmaceutického použitia a farmaceutických výrobkov obsahujúcich tento derivát ako aktívnu zložku. Menovite sa vynález týka chloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizomérov, rovnako ako aj ich kyslých adičných solí. Ďalej sa vynález týka použitia týchto zlúčenín na liečenie inzulínovej rezistencie a farmaceutických výrobkov obsahujúcich tieto deriváty ako aktívnu zložku.
Doterajší stav techniky
Halidové deriváty 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)hydroxymovej kyseliny sú dobre známe z Európskej patentovej špecifikácie č. 0 417 210 BI. Podľa tejto patentovej špecifikácie majú tieto zlúčeniny selektívny beta blokátorový účinok a sú tak vhodné na liečenie diabetickej angiopatie, predovšetkým diabetickej retinopatie a nefropatie.
Podľa PCT publikácie WO 98/06400 halidové deriváty O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)hydroxymovej kyseliny a iné zlúčeniny podobnej štruktúry sú účinné na ochranu a regeneráciu cievnych endoteliálnych buniek a sú aktívnymi látkami na liečenie ochorení spôsobených dysfunkciou endotelu.
WO 97/16439 opisuje stimulačný účinok chaperónovej expresie mnohých derivátov hydroxylamínu, medzi nimi halidy O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl) hydroxymovej kyseliny. Dobre je známe použitie týchto zlúčenín na liečenie ochorení spojených s funkciou chaperónového systému. V tejto patentovej žiadosti sú definované a nárokované, medzi inými, N-oxid deriváty O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridyl hydroxymovej kyseliny (okrem iných) ako nové zlúčeniny, ale príprava je opísaná len pre piperidin-N-oxid a pre zlúčeniny obsahujúce N-oxidové skupiny v piperidínovom alebo pyridinovom kruhu. Zlúčenina predkladaného vynálezu nie je uvedená v spomínanej patentovej žiadosti.
Inzulínová rezistencia je patologický stav, pri ktorom je znížený účinok inzulínu. Všeobecne tento stav je spojený s diabetom, hoci môže existovať nezávisle od diabetu. V dôsledku inzulínovej rezistencie telo potrebuje vyššie a vyššie koncentrácie inzulínu na kontrolu metabolizmu cukrov, lipidov a proteínov, čo vedie k extrémne vysokým koncentráciám inzulínu. Bolo dokázané, že dlhotrvajúce vysoké koncentrácie inzulínu sú nezávislým rizikovým faktorom srdcovo-mozgovo-cievnych ochorení.
Zníženie inzulínovej rezistencie je dôležité pri oboch typoch diabetu: v prípade diabetu typu 2, je prítomný ako hlavný etiologický faktor, kým v prípade diabetu 1 inzulínová rezistencia je spôsobená toxicitou glukózy rovnako ako nadmerným množstvom exogénne podávaného inzulínu na terapeutické účely.
Na redukovanie inzulínovej rezistencie sa používa mnoho aktívnych látok. Medzi nimi sú najvýznamnejšie výrobky, ktoré zvyšujú citlivosť proti inzulínu. Najznámejšou takouto látkou je troglitazon, patriaci do tiazolidin-dion skupiny (A. R. Saltiel a spol., Diabetes 45/12/1996 str. 1661-1669, a S. Kumar a spol., Diabetológia 1996/39/6 str. 701-709). Hlavným účinkom tejto zlúčeniny je zníženie inzulínovej rezistencie spôsobené poklesom periférnych koncentrácií inzulínu za bazálneho stavu a aj po stimulácii glukózou. Výsledkom je zlepšenie metabolizmu cukrov a rovnako tiež zlepšenie mnohých patologických odchýliek spôsobených sekundárnym účinkom vysokých hladín inzulínu, akými sú hyperlipidémia a patologická hemostáza. Jeho jednoznačný pozitívny účinok je v znížení kardiovaskulárneho rizika. Nevýhodou je však to, že môže spôsobiť vážne vedľajšie účinky, hlavne poškodenie pečene, a preto je jeho používanie obmedzené a vyžaduje si veľkú pozornosť.
Podstata vynálezu
Štúdie shalidovými derivátmi O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl) hydroxymovej kyseliny, podrobné skúšky chloridu maleinanu 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridín hydroxymovej kyseliny, známy ako Bimoclomol, ukázali, že jeho najvýznamnejší účinok je v pôsobení na patologické následky chronickej neuropatie: významne zlepšuje motorickú a senzorickú vodivosť nervových dráh, ktoré sú znížené pri dlabete; má priaznivé účinky na patologické odchýlky autonómnej neuropatie. Ďalej, v pokusoch na zvieratách a u ľudí v II fáze skúšok sa ukázalo, že znižuje patologické diabetické vylučovanie albumínu močom a v skúškach pri zvieratách sa ukázalo, že znižuje patologické histologické a elektrofyziologické zmeny spôsobené diabetickou retinopatiou. Ale Bimoclomol nebol nenížil inzulínovú rezistenciu.
Predmetný vynález sa týka chloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizomérov a jeho adičných solí s kyselinami.
Podľa ďalšieho uskutočnenia chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizoméry a jeho adičné soli s kyselinami sú na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
Podľa ďalšieho uskutočnenia chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizoméry a jeho adičné soli s kyselinami sú na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou, simultánnym liečením a prevenciou chronickým diabetom navodených komplikácií, predovšetkým retinopatie, neuropatie a nefropatie a/alebo simultánnym znížením patologicky zníženej neuroregenerácie spôsobenej diabetom.
Ďalej chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov vo forme zásady alebo jeho adičná soľ s kyselinami sú na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
V ešte ďalšom uskutočnení chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov vo forme zásady alebo jeho adičná soľ sú na použitie na liečenie diabetickej retinopatie, neuropatie a/alebo nefropatie.
Ďalej chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov, alebo jeho adičná soľ s kyselinami sú na použitie na liečenie patologického zníženia neuroregenerácie spôsobenej diabetom.
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridm-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov, alebo adičnú soľ s kyselinami ako aktívnu zložku v zmesi najmenej jednej farmaceutický prijateľnej doplnkovej zložky a všeobecne používaného nosiča. V súčasnosti neexistujú žiadne prípravky, ktoré by znižovali inzulínovú rezistenciu a súčasne účinne liečili odchýlky spôsobené tromi komplikáciami chronického diabetu.
Pri výskume týkajúcom sa vhodných aktívnych látok, bola testovaná biologická aktivita N-oxid derivátov Bimiclomolu. V predbežnej skúške boli sledované účinky troch N-oxid derivátov Bimoclomolu na motorickú a senzorickú neuropatiu pri STZ diabetických Wistar potkanoch. Spôsobom, ktorý bude podrobne opísaný v pokuse 2, sa zistila účinnosť troch N-oxid derivátov Bimoclomolu v zmysle zlepšenia zníženej rýchlosti periférnej motorickej a senzorickej vodivosti nervov pri STZ diabete. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
| SKUPINA | n | Zlepšenie rýchlosti vodivosti (%) v nervových dráhach | |
| motorická aktivita (MNCV) | senzorická aktivita (SNCV) | ||
| Bimoclomol 20 mg/kg | 7 | 72,4 | 66,9 |
| pyridín N-oxid derivát Bimoclomolu, 5 mg/kg | 8 | 66,5 | 63,4 |
| piperidin N-oxid derivát Bimoclomolu, 5 mg/kg | 8 | 34,7* | 27,3** |
| dvojitý N-oxid derivát Bimoclomolu, 5 mg/kg | 8 | 25,9* | 29,1* |
*p < 0,05 oproti Bimoclomolu **p < 0,01 oproti Bimoclomolu
Z uvedených výsledkov sa zdá, že pyridín N-oxid derivát Bimoclomolu je rovnocenný Bimoclomolu, kým dva ďalšie deriváty N-oxidu majú významne slabší účinok na motorickú a senzorickú neuropatiu. Na základe skúsenosti sa pokračovalo v pokusoch s derivátom pyridín N-oxidu Bimoclomolu, menovite chloridom N- [2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-1 -propoxy] -pyridín-1 -oxid-3-karboximydoyu.
Náš výskum poskytol neočakávaný výsledok. Zistilo sa, že chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu znižuje periférnu inzulínovú rezistenciu a okrem toho má účinok rovnajúci sa alebo v niektorých prípadoch väčší ako Bimoclomol, pri liečení uvedených troch hlavných diabetických komplikácií. Pre tieto vlastnosti je zlúčenina vhodná na použitie na liečenie chronických diabetických komplikácii, predovšetkým retinopatie, neuropatie a nefropatie, súčasne má zníženie periférnej inzulínovej rezistencie. Je však tiež vhodná na použitie na liečenie nediabetickej patologickej inzulínovej rezistencie a na ňu sa vzťahujúcich akýchkoľvek patologických stavov.
Výhodné biologické vlastnosti chloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu boli dokázané nasledujúcimi pokusmi. V týchto skúškach boli použité zlúčeniny maleinanu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoyI chloridu alebo maleinanu vhodnej opticky aktívnej zlúčeniny. V opise pokusov je maleinan racemickej zlúčeniny označený ako zlúčenina A, kým maleinan opticky aktívneho stereoizoméru je vždy špecificky označený.
Pokus 1
Účinok podávania zlúčeniny A a Bimoclomolu na metabolizmus cukrov pri obéznych, inzulínorezistentných Zucker fa/fa potkanoch s poškodenou glukózovou toleranciou, 2-mesačné podávanie
Materiál a metódy:
V pokusoch boli použité Zucker fa/fa potkany (Charles River Laboratories Inc.). Pri monozygotných zvieratách je prítomná obezita, inzulínová rezistencia, vysoká hladina inzulínu, glukózová intolerancia a hypertriglyceridémia výsledkom mutácie hypotalamického receptora pre leptín. V dôsledku uvedených vlastností sú takéto zvieratá považované za prijateľný model skorého diabetu 2. typu.
Na začiatku pokusu boli zvieratá individuálne umiestnené do metabolických klietok na 24 hodín a po jednom alebo dvoch mesiacoch liečenia opäť na 24 hodín. V metabolických klietkach sa zbieral moč.
Zvieratá dostávali buď testovanú látku, alebo fyziologický roztok sondou jedenkrát denne v týždňoch 14 až 22.
Biochemické parametre krvi a moča boli hodnotené Kodak Ectachem 700 automatickým analyzátorom. Celkový obsah proteínov v moči bol stanovený spektrofotometricky pomocou Bradfordového farbenia (Hitachi U-3200) pri vlnovej dĺžke 595 nm. Koncentrácia inzulínu v sére bola stanovená pomocou RIA metódy, s použitím anti-potkaních protilátok.
Systolický, diastolický tlak krvi a srdcová rýchlosť boli merané týždenne na chvoste potkanov (takzvanou „tail cuff method”) použitím Leica 200 automatickým analyzátorom. Po dvoch mesiacoch podávania bola meraná glukózová tolerancia intraperitoneálnym glukózovým tolerančným testom (2 g/kg ip.).
Výsledky:
Bimoclomol podávaný denne v dávke 20 mg/kg per os významne znížil hladinu glukózy nalačno, ale neovplyvnil koncentráciu inzulínu nalačno.
V porovnaní s predchádzajúcimi hodnotami sa neočakávane zistilo, že zlúčenina A podávaná denne v dávke 20 mg/kg per os významne znížila tak hladiny glukózy ako aj inzulínu nalačno, pokles inzulínu bol približne 50 %. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1 a na obrázku 1.
Tabuľka 1
Účinok zlúčeniny A a Bimoclomolu na koncentrácie krvnej glukózy a inzulínu nalačno.
| GLUKÓZA (mmol/1) (priemer ±SE) | INZULÍN (ng/ml) (priemer +SE | |
| Štíhle kontroly | 7,197+0,315*** | 3,727+0,302*** |
| Obézne kontroly | 9,774+0,342 | 22,882+3,790 |
| Zlúčenina A | 8,267+0,436 ** | 11,176+1,955 ** |
| Bimoclomol | 8,179+0,316*** | 29,362+9,211 |
**p < 0,001, ***p < 0,0001, porovnanie proti obéznym kontrolám
V priebehu intraperitoneálneho glukózového tolerančného testu ani Bimoclomol a ani zlúčenina A neovlyvnili plochu pod glukózovou krivkou (AUC). Ale v prípade AUC pre inzulín bol prítomný rozdiel medzi dvoma zlúčeninami: Bimoclomol nemal žiaden účinok, kým zlúčenina A znížila plochu pod krivkou významne na rovnakú úroveň, aká bola zaznamenaná pre štíhle kontrolné zvieratá. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2 a na obrázku 2.
Tabuľka obsahuje hodnoty plochy pod krivkou (AUC) medzi 0 až 60 minútou.
Tabuľka 2
Účinok 2-mesačného podávania Bimoclomolu a zlúčeniny A na glukózovú toleranciu pri obéznych, inzulinorezistentných, hyperinzulinemických Zucker fa/fa potkanoch s poškodenou glukózovou toleranciou
| GLUKÓZA v krvi (AUC) (priemer±SE) | INZULÍN (AUC) (priemer±SE) | |
| Štíhle kontroly | 823,69+60,66*** | 599,49+86,76*** |
| Obézne kontroly | 1417,00+159,88 | 1986,34+213,84 |
| Zlúčenina A | 1418,40+194,57 | 790,35+166,08*** |
| Bimoclomol | 1286,86+131,59 | 2337,71+590,49 |
***p < 0,0001, porovnanie proti obéznym kontrolám
Záver:
Zlúčenina A významne znižuje periférnu inzulínovú rezistenciu, zatiaľ čo Bimoclomol nemá takýto účinok.
Pokus 2
Účinok 1-mesačného podávania zlúčeniny A a Bimoclomolu na patologické odchýlky vyvolané periférnou neuropatiu pri STZ-diabetických Wistarpotkanoch
Materiál a metódy:
V pokusoch boli použité potkany, samce kmeňa Wistar (Charles River Laboratories, Inc). Na začiatku pokusu mali zvieratá hmotnosť 340 až 370 g. Diabetes bol navodený intravenóznym podaním jednej dávky streptozotocínu (STZ, Sigma, St. Louis, MO) v množstve 45 mg/kg, rozpusteného vo fyziologickom roztoku. Prítomnosť diabetu bola overená nasledujúci deň stanovením glukózy v krvi, akceptovala sa hodnota vyššia ako 15 mmol/1.
Skúška a testované látky boli podávané zvieratám per os, jedenkrát denne.
Pri hodnotení rýchlosti vodivosti nervov (NCV) bola použitá metóda podľa Stanleyho, modifikovaná De Konigom a Gispenom. Zvieratá boli anestezované súčasným podaním Hyponormu (1 mg/kg ip., Janssen, Tilburg, Dánsko), íluanisonu (10 mg/ml) a fenyl citrátu (0,2 mg/ml). Potom boli v štandardných bodoch stimulované ľavý ischiadický a ľavý tibiálny nerv. Supramaximálna stimulácia (štvorcový impulz, 0,03 ms) bola vyvolaná platinovou ihlovou elektródou pomocou Nihon-Kohden (model SEN-1104, Japonsko) stimulátora. Elektromyogram (EMG) z jedného svalu a zosilnený myografom (Elma-Schonander, Štokholm, Švédsko) bol potom analyzovaný programom Metlab pre Windows (Mathwork Inc., UK). Rozsah NCV poškodenia spôsobeného diabetom bol vyjadrený v m/s. Účinnosť liečenia bola porovnaná v tomto vyjadrení percentuálne (%). Na štatistické hodnotenie bol použitý nepárový T-test alebo jednocestná ANOVA (spolu s Newman-Keuls post hoc testom), (Graphpad Instat, San Diago, CA).
Výsledky:
Bimoclomol podávaný derme v jednej dávke 20 mg/kg a zlúčenina A podávaná denne v jednej dávke 5 mg/kg významne zlepšili rýchlosť motorickej (MNCV) a senzorickej (SNCV) vodivosti nervov pri diabetických zvieratách. Použitie vyššej dávky ako 10 mg/kg zlúčeniny A nespôsobilo zvýšenie účinku. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Účinok podávania zlúčeniny A a Bimoclomolu na rýchlosť zníženej vodivosti nervov (NCV) pri STZ-diabetických (STZ-DB) Wistar potkanoch
| Rýchlosť vodivosti nervov (NCV) MNCV m/s SNCV m/s zlepšenie % | ||
| Kontrola | 60,9±0,2 | 62,3±0,3 |
| STZ-DB kontrola | 43,7±0,2 | 44,7±0,2 |
| STZ-DB+Bimoclomol 20 mg/kg | 57,4±0,2*** 79,7% | 58,5±0,6*** 77,9% |
| STZ-DB+zlúčenina A 5 mg/kg | 57,4±0,3*** 79,5% | 58,4±0,3*** 77,6% |
| 10 mg/kg | 59,2±0,3*** 90,4% | 60,4±0,4*** 89,0 |
| 20 mg/kg | 59,l±0,3*** 89,8% | 60,l±0,3*** 87,4% |
***p <0,001
Pokus 3
Účinok 1-mesačného podávania zlúčeniny A a Bimoclomolu na patologické odchýlky pri diabetickej autonómnej neuropatii pri STZ-diabetických Wistar potkanoch
Materiál a metódy:
V pokusoch boli použité potkany kmeňa Wistar (Charles River Laboratories Inc.), samce s počiatočnou hmotnosťou 340 až 370 g. Diabetes bol vyvolaný intravenóznym podaním jednej dávky streptozotocínu v dávke 45 mg/kg (STZ, Sigma, St. Louis, MO) rozpustenom vo fyziologickom roztoku. Prítomnosť diabetu bola skontrolovaná nasledujúci deň po podaní hodnotením glukózy v krvi, akceptovali sa hodnoty vyššie ako 15 mmol/1.
Testované a porovnávacie látky boli podávané potkanom denne per os.
Pokusy boli uskutočnené v celkovej anestéze potkanov navodenej intraperitoneálnym podaním 60 mg/kg pentobarbitálu sodného (Nembutal, Sancfi, Phylaxia). Intratracheálna hadička alebo polyetylénová kanyla bola vsunutá do femorálnej artérie a vény. Arteriálny katéter bol napojený na simultánny merač systolického a diastolického krvného tlaku (online automatické meranie hodnotené Haemosys počítačovým programom). Po 20 minútovej vyrovnávacej perióde boli intravenózne podané nasledujúce látky: noradrenalin, 5 pg/kg, i.v.; izoproterenol 0,4 pg/kg, i.v.; stimulácia n. vagus (2 V, trvanie: 500 psek, posun: 1 msek). Účinky látok boli zaznamenávané počas 10 minút.
Výsledky:
Autonómna neuropatia je jednou z hlavných príčin spôsobujúcich náhle srdcové úmrtie u diabetikov a iných ochorení (napríklad ochorení pečene). Preto sú veľmi dôležité všetky látky, ktoré môžu účinne znižovať patologické odchýlky autonómnej neuropatie.
V pokusoch denná jedna dávka 20 mg/kg Bimoclomolu alebo zlúčeniny A významne znižovala ťažké patologické odchýlky autonómneho neuropatologického pôvodu.
Tabuľka 4 zaznamenáva výsledky a porovnania.
Dve šípky v tabuľke znamenajú, že testovaná látka je štatisticky viac účinná ako iná látka.
Tabuľka 4
| Diabetické zmeny | Bimoclomol | Zlúčenina A |
| Systemická arteriálna hypotenzia | Ť | ŤŤ |
| Strata hmotnosti | Ť | ŤŤ |
| Hypertrofia ľavej srdcovej predsiene | K | Ť |
| Zníženie odpovede na Na indukovaný arteriálny tlak | T | TŤ |
| Zníženie IS indukovanej systémovej arteriálnej hypotenzie | ? | |
| Zníženie IS indukovaného pozitívneho chronotropného účinku | Ť | n |
| Zvýšenie negatívneho chronotropného účinku na stimuláciu n. vagus | ? | t |
| Zníženie hypotenzie po stimulácii n. vagus | Ť | Ť |
NA: noradrenalin Ť: úprava
IS: izoproterenol neúčinné
Pokus 4
Účinok 1-mesačného podávania zlúčeniny A a Bimoclomolu na patologické histologické zmeny vyvolané diabetickou retinopatiou pri STZ-diabelických Wistar potkanoch
Materiál a metódy:
V pokusoch boli použité potkany kmeňa Wistar, (Charles River Laboratories Inc.), samce s počiatočnou hmotnosťou 340 až 370 g. Diabetes bol vyvolaný intravenóznym podaním jednej dávky streptozotocínu (STZ, Sigma, St. Louis, MO) v dávke 45 mg/kg, ktorý bol rozpustený vo fyziologickom roztoku. Prítomnosť diabetu bola overená nasledujúci deň stanovením glukózy v krvi, akceptované boli hodnoty vyššie ako 15 mmol/1.
Skúšané a kontrolné látky boli podávané zvieratám per os jedenkrát denne.
Po anenstéze (Calypsovet, 125 mg/kg, intraperitoneálne, Richter Rt., Maďarsko) boli oči vylúpnuté a fixované v 4 % formaldehyde rozpustenom vo fosfátovom pufŕi (pH: 7,4).
Potom boli oči ponorené do parafínu (Medim DDM P800, Lignifer L-120-92-014, farbivo: Shandon Eliott, Microtome: Leica SM 2000 R, mikroskop: Jenaval Karí Zeiss, Jena, Nemecko). Pripravilo sa niekoľko rezov očí v hrúbke 6 mikrónov a ako farbivá sa použili hematoxilyn/eozin (Fluka) a PAS (kyslý Shiff, Fluka). Rezy sa hodnotili pod svetelným mikroskopom pri zväčšení 40x a lOOx. Z reprezentačných vzoriek boli urobené fotografie a diapozitívy.
Histologické hodnotenie sa uskutočnilo pri označených vzorkách, označenie skupiny bolo neznáme pre histológa. Patologické odchýlky v retine boli označené stupnicou 0 až 20, kým zmeny na šošovke boli hodnotené stupnicou v rozsahu 0 až 3.
Pre štatistické hodnotenie bol použitý Statistica 4,5 (SatSoft, USA) program. Hodnota pre negatívne prípady bola 0,1. Bol vyhotovený Box a Whisker graf.
Pre každú skupinu v pokuse boli vypočítané priemerné hodnoty ± SE (štandardná chyba priemeru) a porovnanie medzi skupinami bolo uskutočnené pomocou neparametrického Mann-Whitney U-testu (Graphpad Instat, San Diego, CA).
Výsledky:
Denné podávanie jednej dávky 5 mg/kg zlúčeniny A a denné podávanie jednej dávky 20 mg/kg Bimoclomolu významne zlepšilo po 1 mesiaci diabetickú retinopatiu vyvolanú patologickými histologickými zmenami. Z týchto dvoch zlúčenín bola zlúčenina A štatisticky viac účinná v porovnaní s diabetickými, neliečenými zvieratami. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Účinok podávania zlúčeniny A a Bimoclomolu na patologické histologické zmeny spôsobené STZ diabetickou retinopatiou
| skupina | HODNOTY Priemer ± SE | Zlepšenie % | |
| Kontrola | l,785±0,342 | 100 | |
| STZ diabetes | 10,571±l,962 | ||
| STZ diabetes+ 20 mg/kg Bimoclomolu | 5,185±l,019* | 61,3 | |
| STZ diabetes+ 5 mg/kg Zlúčenina A | 4,028±0,961** | 74,5 |
*p < 0,05, **p <0.01, porovnanie proti diabetickým, neliečeným zvieratám.
Pokus 5
Účinok 1-mesačného podávania Zlúčeniny A a Bimoclomolu na patologickú stratu bielkovín močom spôsobenú diabetickou nefropatiou pri STZ diabetických Wistar potkanoch
Materiál a metódy:
V pokusoch boli použité potkany kmeňa Wistar, (Charles River Laboratories Inc.), samce s počiatočnou hmotnosťou 340 až 370 g. Diabetes bol vyvolaný intravenóznym podaním jednej dávky streptozotocínu (STZ, Sigma, St. Louis, MO) v dávke 45 mg/kg, ktorý bol rozpustený vo fyziologickom roztoku. Prítomnosť diabetu bola overená nasledujúci deň stanovením glukózy v krvi, akceptované boli hodnoty vyššie ako 15 mmol/1.
Testované a kontrolné látky boli podávané zvieratám per os jedenkrát derme.
Zbieranie 24 hodinového moču bolo uskutočnené tak, že zvieratá boli umiestnené jednotlivo do metabolických klietok. Zvieratá prijímali vodu ad libitum, ale neprijímali potravu. Deprivácia potravy bola potrebná aby sa tým predišlo možnej kontaminácii obsahom proteínov v potrave. Moč bol zbieraný do kalibrovaných nádobiek, do ktorých boli pridané kryštály Tymolu (Reanal 3135-1-08-38), aby sa tak zabránilo bakteriálnej kontaminácii.
Pred meraním bol moč centrifugovaný (2 500 rpm) a prefiltrovaný cez filtračný papier (Whatman 1). V prípade potreby boli vzorky moču uskladnené pri -20 °C, až kým neboli analyzované.
Celkový obsah proteínov bol stanovený kolorimetrickou metódou podľa Bradforda (Sigma B-6916, St. Louis, MO) a intenzita zafarbenia bola hodnotená spektrofotometricky (Hitachi-U-3200).
Výsledky:
Bimoclomol, podávaný denne v jednej dávke 20 mg/kg, významne znížil stratu proteínov v moči, ktorá bola zvýšená pri STZ-diabetických potkanoch. Zlúčenina A, podávaná denne v jednej dávke 10 mg/kg, štatisticky nevýznamné znížila stratu proteínov. Ale (+) enantiomér zlúčeniny A, podávaný denne v jednej dávke 5 mg/kg, významne znížil diabetickú stratu proteínov. Výsledky sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Účinok podávania (+) enantioméru zlúčeniny A a Bimoclomolu na stratu proteínov močom spôsobenú diabetickou nefropatiou pri STZ-diabetických Wistar potkanoch
| Skupina | 24-hodinová strata proteínov močom (mg/24 h) Priemer ± SE | |
| 1. STZ-diabetes | 8,302 ± 2,40 | |
| STZ-diabetes + Bimoclomol, 20 mg/kg | 3,66 ± 1,39* | *p < 0.05 |
| 2, STZ-diabetes | 13,03 ±2,63 | |
| STZ-diabetes + Zlúčenina A, 10 mg/kg | 12,06 ± 1,70 | |
| STZ-diabetes + (+) enantiomér Zlúčeniny A, 5 mg/kg | 5,61 ± 1,08* | *p < 0,02 |
Pokus 6
Účinok 1 -mesačného podávania zlúčeniny A a jej (+) a (-) enantiomérov na patologické zmeny periférnej neuropatie pri STZ diabetických Wistar potkanoch
Materiál a metódy:
Pokusné zvieratá a všetky použité metódy sú rovnaké, ako bolo opísané v pokuse 2.
Výsledky:
Zlúčenina podávaná denne v jednej dávke 10 mg/kg a zlúčenina A(+) podávaná denne v jednej dávke 5 mg/mg boli rovnako účinné a významne zvýšili motorickú aktivitu (MNCV) a rýchlosť senzorickej vodivosti nervov pri diabetických zvieratách. Naproti tomu zlúčenina A(-) nemala významné zlepšenie na žiaden zo sledovaných parametrov. Výsledky sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7
Účinky zlúčeniny A a jej A(+) a A(-) enantiomérov na zníženú rýchlosť vodivosti nervov (NCV) pri STZ diabetických Wistar potkanoch
| Skupina | Rýchlosť vodivosti nervov MNCV SNCV m/s zlepšenie % m/s zlepšenie % |
| Kontroly | 62,7 ± 0,4 64,9 ± 0,7 |
| STZ-DB kontroly | 46,9 ±0,9 48,4 ±1,0 |
| STZ-DB + zlúčenina A 10 mg/kg | 59,3 ± 0,3*** 78,9 61,4 ± 0,7*** 79,2 |
| STZ-DB + zlúčenina A (+), 5 mg/kg | 58,1 ±0,5*** 71,3 59,7 ±0,5*** 68,5 |
| STZ-DB + A(-) 5m§/kg | 53,1 ±0,7*** 39,4 54,1 ± 0,9*** 34,9 |
*** p <0,001 oproti neliečeným STZ-diabetickým zvieratám
Pokus 7
Účinky 2-mesačného podávania zlúčeniny A a jej A(+) a A(-) enantiomérov na patologicko histologické zmeny diabetickej retinopatie pri STZ diabetických potkanoch
Materiál a metódy:
Pokusné zvieratá a všetky použité metódy sú rovnaké, ako bolo opísané v pokuse 4.
Výsledky:
Po dvoch mesiacoch podávania A(+) enantioméru v jednej dennej dávke 5 mg/kg sa významne zlepšili lentikuláme a aj retinálne histologické zmeny spôsobené diabetickou retinopatiou, kým účinok zlúčeniny A v jednej dennej dávke 10 mg/kg nemal významné účinky a A (-) enantiomér v jednej dennej dávke 5 mg/kg nemal účinok. Čo sa týka histologických zmien na retine, zlúčenina A a jej A(+) enantiomér boli účinné a účinok A(-) enantioméru nebol štatisticky významný. Výsledky sú uvedené v zabuľke 8.
Tabuľka 8
Účinky Zlúčeniny A a jej A(+) a A(-) enantiomérov na histologické zmeny diabetickej retinopatie pri STZ diabetických potkanoch
| Skupina | Hodnotenie | |||
| lentikulárne+retinálne | retinálne | |||
| priemer±SE | zlepšenie% | priemer±SE | zlepšenie% | |
| kontroly | 0,56 ±0,36 | 100 | 0,46 ±0,36 | 100 |
| STZ-DB | 6,69 ± 0,76 | 4,38 ± 0,68 | ||
| STZ-DB+A 10 mg/kg | 4,55 ± 0,69 | 34,7 | l,80±0,75* | 65,8 |
| STZ-DB+A(+) 5 mg/kg | 4,05 ± 0,8* | 42,9 | l,68±0,63** | 68,9 |
| STZ-DB+A(-) 5 mg/kg | 6,02 ± 1,09 | 10,3 | 3,53±l,07 | 21,7 |
*p < 0,05 v porovnaní s neliečenými diabetickými zvieratami **p < 0,01 v porovnaní s neliečenými diabetickými zvieratami
Pokus 8
Účinky A(+) a A(-) enantiomérov na in vivo vychytávanie glukózy stimulované inzulínom pri zvieratách s inzulínovou rezistenciou vyvolanou pri zvieratách diétou
Materiál a metódy:
V pokusoch boli použité potkany kmeňa Wistar (Charles River Inc.), samce, s počiatočnou hmotnosťou 300 až 350 g.
Inzulínová rezistencia bola navodená zmenou diétneho režimu: zvieratá príjmali vysokotukovú diétu (HF) v priebehu 3 týždňov. Vo vysokotukovej diéte prevládali nasýtené tuky a predstavovali 70 % celkového denného kalorického príjmu. A(+) a A(-) enantioméry boli podávané denne v dávke 20 mg/kg/deň.
Na konci troch týždňov podávania boli vyhodnotené nasledujúce parametre: 1. hodnoty cukrov a lipidov v sére a 2. in vivo inzulín-stimulované vychytávanie glukózy metódou euglykemického glukózového zámku, ktorá je bežne považovaná za najpresnejšiu metódu pre kvantitatívne hodnotenie vychytávania glukózy (DeFronzo a spol., Američan Joumal of Physiology, 1979/237/E214-233). V krátkosti: koncentrácia glukózy nalačno pri zvieratách z rôznych skupín musí byť rovnaká. Pokusy boli realizované na bdelých zvieratách s voľným pohybom a s chronickou kanylou: najprv sa začala infúzia inzulínu (6,4 mU/kg/min.), po ktorej nasledovala a kontinuálna infúzia glukózy tak, aby sa zachovali koncentrácie glukózy v krvi v euglykemických hodnotách. Po stabilizácii bolo hodnotené množstvo infundovanej glukózy v priebehu 90 minút (rýchlosť glukózovej infúzie = GIR, mg/kg/min.), čo je kvantitatívnym vyjadrením citlivosti na inzulín.
Výsledky:
A(+) a A(-) enantioméry podávané v jednej dennej dávke 20 mg/kg/min. neovplyvnili telesnú hmotnosť a príjem potravy a hladiny krvnej glukózy nalačno.
Naproti tomu obe zlúčeniny normalizovali zvýšené hladiny inzulínu a koncentráciu triglyceridov vyvolané príjmom vysokotukovej diéty a rovnako významne znížili obsah triglyceridov vo svaloch. Skúška pomocou euglykemického glukózového zámku ukázala, že vysokotuková diéta významne znížila inzulínom stimulované vychytávanie glukózy: kontroly: 26,7 ± 0,68 mg/kg/min., HF diéta: 15,0 ± 0,39 mg/kg/min.
Takéto zníženie inzulínom stimulovaného vychytávania glukózy je zvýšené podávaním oboch enantiomérov: HF+A(+): 20,5±0,89 mg/kg/min. a HF+A(-): 19,7 ±1,38 mg/kg/min. (významné zvýšenie v oboch prípadoch je na úrovni p < 0,01).
Podľa týchto výsledkov oba enantioméry zvýšili vychytávanie glukózy stimulované inzulínom, čím zlepšili inzulínovú rezistenciu.
Pokus 9
Antidiabetická aktivita chronického podávania A(+) enantioméru pri Zucker Diabetic Fatty potkanoch
Materiál a metódy:
Zvolil sa genetický model diabetu zvierat a v pokusoch boli použité Zucker Diabetic Fatty (ZDF) potkany. Tento model je diabetickým modelom inzulínovej rezistencie obéznych, nediabetických Zucker fa/fa zvierat (pozri pokus 1). Pri ZDF potkanoch sa vyvinul diabetes vo veku 6 až 8 týždňov, ktorému predchádzala prítomnosť inzulínovej rezistencie.
Hodnotil sa účinok A(+) enantioméru po podávaní množstva 2 x 20 mg/kg/deň počínajúc v nediabetickej fáze a vo veku 7 týždňov; podávanie pokračovalo nasledujúcich 6 týždňov.
Klinické parametre boli stanovené štandardnými metódami. Koncentrácie inzulínu v sére boli merané nedávno vyvinutou metódou (ELISA, DRG Intemational, Inc., USA).
Výsledky:
V týchto pokusoch sa získal nový výsledok, že A(+) anantiomér má silnú antidiabetickú aktivitu pri diabetických zvieratách.
Výsledky dosiahnuté po 3 a 5 mesiacoch podávania sú uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9
Koncentrácie glukózy v sére (mmol/1), nasýtený stav
| Skupina | 3 týždne | 5 týždňov |
| Kontroly | 6,23 ± 0,08 | 5,87 ± 0,08 |
| ZDF | 18,56 ± 1,94 | 21,28 ±1,65 |
| ZDF+A(+) 2x20 mg/kg | 10,82 ± 1,36* | 13,25 ±0,76** |
*p < 0,02, **p < 0,005 porovnanie proti neliečeným ZDF zvieratám
Hoci podávanie A(+) enantioméru neupravovalo koncentráciu glukózy v krvi, kombinované účinky silnej antidiabetickej aktivity a už v minulosti známej liečivej účinnosti na komplikácie chronického diabetu dávajú tejto zlúčenine výnimočné vlastnosti.
Na základe nového kombinovaného účinku môže byť významne rozšírená terapeutická indikačná skupina na používanie A(+) enantioméru.
Ďalšie pokusy viedli k záveru, že zlúčeniny podľa vynálezu, okrem ich účinkov na patologické komplikácie diabetu, sú vhodné na liečenie poškodených periférnych nervov spôsobené diabetom. Tento záver je podporovaný výsledkami v nasledujúcom pokuse zameranom na regeneráciu nervov.
Pokus 10
Terapeutický účinok zlúčeniny A a jej A(+) enantioméru na regeneráciu nervov pri STZ-diabetických Wistar potkanoch
Materiál a metódy:
V pokusoch sa použili Wistar potkany s telesnou hmotnosťou 320 až 350 g. Diabetes bol indukovaný a skontrolovaný tak, ako je opísané v príklade 2. Pri pokusných diabetických zvieratách (diabetes trval 3 týždne), bol poškodený ľavý ischiadický nerv mrazením, nerv na pravej strane bol použitý ako nepoškodená kontrola. Pozorovaná regenerácia sa hodnotila zaznamenávaním signálov flexor reflexov vyvolaných dráždením predného tibiálneho nervu, a ktorá bola vyjadrená plochou pod krivkou (AUC) elektromyogramu. Na stimuláciu a hodnotenie bol použitý systém opísaný v pokuse 2.
Jedna dávka denne 10 mg/kg zlúčeniny A a 5 mg/kg A(+) enantioméru bola podávaná počas 5 týždňov po poranení mrazením.
Výsledky:
Na konci 3-týždne trvajúceho diabetu, pred poranením mrazom, sa vyvinula senzorická neuropatia a spôsobila 23 až 25 % pokles AUC na oboch nohách. Po 2 týždňoch od poranenia mrazom sa nepozorovala žiadna odpoveď. V piatom týždni bola prítomná neuroregenerácia v rozsahu 63 %. Regenerácia bola zvýšená na 73 % podávaním zlúčeniny A, A(+) enantiomér mal účinnosť až 93 %. Ako výsledok podávania A(+) enantioméru sa pozorovala 83 % neuroregeneráci a len 44 % regenerácia nervov po podávaní zlúčeniny A pri zvieratách nepoškodených mrazením. Znamená to, že A(+) enantiomér má silný neuroprotektívny účinok.
N-[2-Hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoyl chlorid môže byť pripravený nasledovným postupom, ktorý dosiaľ nie je známy.
Podľa oxidačného postupu opísaného vo WO 97/16349, derivát oxidovaný na atóme dusíka v oboch kruhoch, alebo tiež menším množstvom reagentu, derivát oxidovaný na alicyklickom kruhu môže byť pripravený z chloridu O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridín hydroxymovej kyseliny, keďže atóm alicyklického dusíka je prednostne oxidovaný. Výber miesta oxidácie má byť taký, aby bol nasmerovaný na pyridínový kruh pre tvorbu zlúčeniny podľa vynálezu, preto bol postup modifikovaný. Hlavným bodom modifikácie je uľahčenie selektívnej oxidácie pyridínového kruhu. Oxidácia peroctovej kyseliny sa uskutoční v prítomnosti silnej kyseliny, výhodne metansulfónovej kyseliny, ktorá protonuje alicyklický dusík a tým zabraňuje jeho oxidácii; preto sa stáva oxidácia pyridínu primárnou. Ako oxidačné činidlo môže byť použitá akákoľvek perkyselina, výhodne kyselina peroctová.
Opticky aktívne enantioméry zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia použitím vhodného opticky aktívneho enantioméru chloridu 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridín hydroximovej kyseliny ako východiskového materiálu, ktorý môže byť pripravený, napríklad, podľa EP0417210B1, rozpustením racemickej zlúčeniny. V priebehu reakcie nie je poškodená chirálna vlastnosť a výsledný výrobok má rovnakú optickú čistotu ako východisková látka.
Keď je potrebné, získaný chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho opticky aktívnych enatiomérov môžu byť známymi spôsobmi premenené na adičnú kyslú soľ pomocou minerálnej alebo organickej kyseliny.
N-[2-Hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxiinidoyl chlorid, jeho opticky aktívny (+) alebo (-) enantiomér, zmes enantiomérov v akomkoľvek pomere a racemická zlúčenina, ďalej adičné soli kyseliny vytvorené s ktoroukoľvek uvedenou zlúčeninou s minerálnou alebo organickou kyselinou, predstavujú predmet predkladaného vynálezu. Predmetom vynálezu sú všetky možné geometrické izomérne formy chloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu. Výraz „stereoizoméry” chloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu sa týkajú všetkých možných optických a geometrických izomérov zlúčeniny.
Podľa vynálezu sú tieto zlúčeniny na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie a prevenciu patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
Výhoda uskutočnenia predkladaného vynálezu je v tom, že zlúčeniny sú na použitie na simultánne liečenie alebo prevenciu chronickým diabetom navodených komplikácií, predovšetkým neuropatie a nefropatie, a patologickej inzulínovej rezistencie a tiež patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeho stereoizoméry alebo adičné soli kyselín sú na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a s ňou spojených patologických stavov, súčasne sa zvyšuje diabetom indukovaný patologický pokles periférnej neuroregenerácie.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť na použitie na liečenie ľudí aj zvierat.
Je tu opísané liečenie patologickej inzulínovej rezistencie, liečenie a prevenciu patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou, keď je pacientom podávaný chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov vo forme zásady alebo adičnej soli kyseliny. Výhodné uskutočnenie postupu podľa vynálezu je, keď chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho streoizomérov, alebo jeho adičnej sú tiež soli s kyselinou, je podávaný pacientovi s diabetickou retinopatiou, neuropatiou alebo nefropatiou.
Ďalej je tu opísané, že chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, alebo jeden z jeho stereoizomérov, alebo jeho adičná soľ kyseliny sú podávané pacientovi v prípade patologického poklesu neuroregenerácie spôsobenej diabetom.
Dávka zlúčenín závisí od stavu a choroby pacienta, denná dávka je 0,1 až 400 mg/kg, výhodne 0,1 až 100 mg/kg. V ľudskej terapii je orálna dávka výhodne 10 až 300 mg, v prípade rektálneho podávania 1 až 15 mg, kým pri parenterálnom podaní je to dávka 1 až 15 mg pre dospelého pacienta.
Tieto dávky sú výhodne podávané vo forme jednej dávky, ktorá môže byť v niektorých prípadoch rozdelená do 2 až 3 menších dávok cez deň, predovšetkým pri podávaní per os.
Výhodne sa používa stereoizomér racemickej zlúčeniny, najvýhodnejšie (+) enantiomér. V tomto prípade je na liečenie dostatočné menšie množstvo aktívnej zložky.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky vhodné na liečenie. Tieto farmaceutické kompozície, okrem bežných doplnkových látok a nosičov, obsahujú ako aktívnu zložku chlorid N-[2-hyd-roxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov, alebo niektorú jeho adičnú soľ kyseliny.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť pripravené vo forme pevných alebo kvapalných prípravkov používaných pri liečení ľudí a zvierat. Môžu byť pripravené potiahnuté tablety, granuly, kapsuly, roztoky alebo sirupy, čapíky na rektálne podávanie a na parenterálne podanie lyofilizované alebo nelyofilizované injekcie, alebo infúzne roztoky, ktoré môžu byť pripravené bežnými spôsobmi. Výrobky na perorálne používanie môžu obsahovať plnivá ako mikrokryštalická celulóza, škrob alebo laktóza; mazivá, ako kyselina stearová alebo stearát horečnatý; pokrývači materiál, ako cukor; film vytvárajúci materiál, ako hydroxymetylcelulóza; sladidlá a vonné látky, ako metylparabén alebo sacharín, alebo farbiace látky. Čapíky môžu obsahovať kakaové maslo alebo polyetylénglykol. Parenterálne výrobky môžu obsahovať, okrem účinnej látky, soľný roztok alebo v niektorých prípadoch dispergačné látky, ako je propylénglykol.
Vynález je ďalej znázornený nasledovnými príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu (Z)-2-butendioat(l : 1)
40,4 g (0,136 mol) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-karboximidoyl chloridu bolo rozpustených v zmesi 238 ml ľadovej kyseliny octovej a 13,0 g (0,136 mol) kyseliny metánsulfónovej. Pridalo sa 61,5 ml (0,591 mol) 30 % peroxidu vodíka pri teplote 60 °C. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 60 °C počas 3,5 až 4 hodín. Roztok bol ochladený na 10 °C a potom bolo pridaných 91 ml roztoku 0,5 M Na2S2O5. Z roztoku bolo oddestilovaných 315 ml zmesi voda-kyselina octová, do ktorej bolo pridaných 250 ml 4 N NaOH, aby pH roztoku bolo 10,55. Potom nasledovalo pretrepávanie s chloroformom. Chloroformová fáza bola premytá vodou, vysušená, pridalo sa čierne uhlie a chloroform bol odparený. K zvyšku bola pridaná voda, roztok bol extrahovaný izopropyl éterom a potom chloroformom. Chloroformová fáza bola vysušená, pridalo sa čierne uhlie, potom bola prefiltrovaná a odparená. Zvyšok bol rozpustený v acetóne a premenený na soľ pôsobením kyseliny maleínovej. Zrazenina bola prefiltrovaná, premytá acetónom a vysušená. Výsledný produkt bol kryštalizovaný z vriaceho etanolu.
Výťažok: 20 g (35 %)
Bod topenia: 150,5 až 154,5 °C 'H-NMR (rozpúšťadlo: DMSO; porovnanie: DMSO; v = 300 MHz) [ppm]: 8,55 (s, 1H, 2-pyridín); 8,35 (d, 1H, 6-pyridín); 7,68 (d, 1H, 4-pyridín); 7,55 (m, 1H, 5-pyridín); 6,00 (s, 2H, CH=CH); 4,23-4,48 (m, 3H, CH-OH a NOCH2); 2,95-3,50 (m, 6H, 3 x NCH2); 1,20-1,90 (m, 6H, piperidin: 3 x CH2).
13C-NMR (rozpúšťadlo: DMSO; porovnanie: DMSO; v = 300 MHz) [ppm]: 167,6 (2C, 2COOH); 141,0 (2-pyridín); 136,8 (6-pyridín); 136,4 (2C, CH=CH); 133,4 (CC1); 131,9 (3-pyridín); 127,2 (4-pyridín); 123,6 (5-pyridín); 77,96 (NOCH2); 63,6 (CH2N); 58,3 (CHOH); 52,0-55,0 (2C, pyridín: 2 x NCH2); 22,6 a 21,7 (3C, pyridín: 3 x CH2).
Príklad 2
Príprava chloridu (+)-/R/-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidmyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxiniidoylu (Z)-2-butendiolátu(l : 1)
Zopakoval sa postup opísaný v príklade 1 s tým rozdielom, že namiesto racemického chloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín karboximidoylu bol použitý jeho R enantiomér. Čistá forma bola izolovaná kryštalizáciou z hexánu surovej zásady.
Výťažok: 31 %
Bod topenia: 91 až 93 °C
IR (KBr, cm1): 3167 (br); 2840; 2710; 1575; 1560; 1480; 1443 (br); 1293 (s); 1279 (s); 1093; 1053; 1043; 1023 (s); 834 (s); 810; 688
Podľa potreby môže byť tiež pripravená soľ maleinanu zo surovej bázy v acetónovom roztoku, ako je opísané v príklade 1.
Výťažok: 33 %
Bod topenia: 132,0 až 133,0 °C Pomer enantiomérov: 98/2 (HPLC meranie na Chiral AGP 100 x 4 mm kolóne). ’H-NMR a 13C-NMR: rovnaké ako spektrum racemickej zlúčeniny.
Príklad 3
Príprava chloridu (-)-/S/-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu (Z)-2-butendioátu(l : 1)
Použil sa postup z príkladu 1 stým rozdielom, že namiesto racemického chloridu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-3-pyridín-karboximídoylu bol použitý S enantiomér.
Výťažok: 34 %
Bod topenia: 132,0 - 133,0 °C
Pomer enantiomérov: 98/2 (HPLC meranie na Chiral AGP 100 x 4 mm kolóne).
’H-NMR a 13C-NMR: rovnaké ako spektrum racemickej zlúčeniny.
SK 287063 Β6
Príklad 4
Tableta (+)-N-[2-Hydroxy-3 -(1 -piperidinyl)-
| -propoxy]-pyridín-1 -oxid-3 -karboximidoyl chlorid | 20,0 mg, |
kukuričný škrob 100,0 mg,
| laktóza mastenec stearát horečnatý | 95,0 mg, 4,5 mg, 0,5 mg. |
Jemne pomletá aktívna zložka bola zmiešaná s doplnkovým materiálom, zmes bola homogenizovaná a granulovaná. Granulát bol potom zlisovaný do tabliet.
Príklad 5
Kapsuly (+)-N-[2-Hydroxy-3 -(1 -piperidinyl)-
| -propoxy]-pyridín-1 -oxid-3 -karboximidoyl chlorid maleinan mikrokryštalická celulóza amorfný oxid kremičitý | 20,0 mg, 99,0 mg, 1,0 mg. |
Aktívna zložka bola zmiešaná s doplnkovým materiálom, zmes bola homogenizovaná a naplnená do želatínových toboliek.
Príklad 6
Dražé
N- [2-Hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-
| -propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoyl chlorid maleinan laktóza zemiakový škrob polyvinylpyrolidon stearát horečnatý | 25,0 mg, 82,5 mg, 33,0 mg, 4,0 mg, 0,5 mg. |
Aktívna zložka a polyvinylpyrolidon boli rozpustené v etanole. Zmes laktózy a zemiakového škrobu boli navlhčené granulačným roztokom aktívnej zložky. Po prefiltrovaní bol granulát vysušený pri 50 °C. Pridal sa stearát horečnatý a zmes bola lisovaná za tvorby tabliet, ktoré boli potom pokryté cukrovou vrstvou a vyleštené pridaním včelieho vosku.
Príklad 7
Čapíky (+)-N- [2-Hydroxy-3 -(1 -piperidinyl)-
| -propoxyj-pyridín-1 -oxid-3 -karboximidoyl chlorid kakaové maslo pevný tuk 50 hmota pre čapíky | 4,0 mg, 3,5 g, 15,0 g. |
Kakaové maslo a čapíková hmota boli zahriate na 40 °C. Aktívna zložka bola dispergovaná v roztopenej zmesi, potom bola zmes naplnená do tvárnic na čapíky.
Príklad 8
Roztok (+)-N- [2-Hydroxy-3 -(1 -piperidinyl)-propoxyj-pyridín-1 -oxid-3 -karboximidoyl chlorid hydrochlorid sorbitol sacharín sodný redestilovaná voda q.s. ad
500,0 mg,
10,0 g,
0,05 g,
100 ml.
Príklad 9
Injekcie (+)-N-[2-Hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy] -pyridín-1 -oxid-3 -karboximidoyl chlorid maleinan 2 mg, apyrogénny fyziologický roztok, sterilný q.s.ad 2,0 ml.
Roztok bol naliaty do dvoch ampuliek a potom boli ampuly zatavené.
Príklad 10
Infuznv roztok
Bolo pripravených 500 ml infúzneho roztoku s obsahom:
N-[2-hydroxy-3 -(1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridín- l-oxid-3-karboximidoyl chlorid maleinan 20,0 mg, apyrogénny fyziologický roztok, sterilný q.s ad 500 ml.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizoméry a jeho adičné soli s kyselinami.
- 2. Chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizoméry a jeho adičné soli s kyselinami na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
- 3. Chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu, jeho stereoizoméry a jeho adičné soli s kyselinami na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou, simultánnym liečením a prevenciou chronickým diabetom navodených komplikácií, predovšetkým retinopatie, neuropatie a nefropatie a/alebo simultánnym znížením patologicky zníženej neuroregenerácie spôsobenej diabetom.
- 4. Chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov vo forme zásady, alebo jeho adičná soľ s kyselinami na použitie na liečenie patologickej inzulínovej rezistencie a na liečenie patologických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
- 5. Chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov vo forme zásady, alebo jeho adičná soľ na použitie na liečenie diabetickej retinopatie, neuropatie a/alebo nefropatie.
- 6. Chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov, alebo jeho adičná soľ s kyselinami na použitie na liečenie patologického zníženia neuroregenerácie spôsobenej diabetom.
- 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylu alebo jeden z jeho stereoizomérov, alebo adičnú soľ s kyselinami ako aktívnu zložku v zmesi najmenej jednej farmaceutický prijateľnej doplnkovej zložky a všeobecne používaného nosiča.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9900475A HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| PCT/HU2000/000015 WO2000050403A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11582001A3 SK11582001A3 (sk) | 2001-12-03 |
| SK287063B6 true SK287063B6 (sk) | 2009-10-07 |
Family
ID=90014224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1158-2001A SK287063B6 (sk) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | Chlorid N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridín-1-oxid-3- karboximidoylu, jeho použitie na liečenie inzulínovej rezistencie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6649628B1 (sk) |
| EP (1) | EP1163224B1 (sk) |
| JP (1) | JP4689838B2 (sk) |
| KR (1) | KR100676124B1 (sk) |
| AT (1) | ATE237590T1 (sk) |
| AU (1) | AU779096B2 (sk) |
| BG (1) | BG65178B1 (sk) |
| BR (1) | BR0008969A (sk) |
| CA (1) | CA2360451C (sk) |
| CZ (1) | CZ297386B6 (sk) |
| DE (1) | DE60002187T2 (sk) |
| DK (1) | DK1163224T3 (sk) |
| EE (1) | EE04961B1 (sk) |
| ES (1) | ES2193055T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20010584B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9900475D0 (sk) |
| IL (2) | IL144866A0 (sk) |
| NO (1) | NO319793B1 (sk) |
| PL (1) | PL197692B1 (sk) |
| PT (1) | PT1163224E (sk) |
| RS (1) | RS50083B (sk) |
| RU (1) | RU2250901C2 (sk) |
| SI (1) | SI1163224T1 (sk) |
| SK (1) | SK287063B6 (sk) |
| UA (1) | UA72495C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000050403A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200106488B (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| PL371251A1 (en) * | 2002-01-11 | 2005-06-13 | Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20080227813A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-09-18 | Jack Raymond Barber | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| PL2659904T3 (pl) | 2008-06-26 | 2016-01-29 | Orphazyme Aps | Zastosowanie Hsp70 jako regulatora aktywności enzymatycznej |
| BRPI0919867A2 (pt) * | 2008-11-18 | 2015-12-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | agente terapeutico ou profilatico para uma doenca degenerativa coriorretiniana, e metodo profilatico ou terapeutico para uma doenca degenerativa coriorrentiniana |
| PL2646044T3 (pl) | 2010-11-30 | 2020-03-31 | Orphazyme A/S | Sposoby zwiększenia aktywności wewnątrzkomórkowej Hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| ES2691981T3 (es) * | 2012-09-06 | 2018-11-29 | Mcpharma Biotech Inc. | Tratamiento de la diarrea y de la diarrea post-destete con almidón resistente de patata |
| CA2884777C (en) | 2012-09-14 | 2018-02-27 | Saint-Gobain Glass France | Pane with an electrical connection element |
| WO2015015248A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Debreceni Egyetem 67% | The use of compounds showing heat shock protein (hsp) co-inducing properties to enhance the insulin sensitizing effect in the treatment of type 2 diabetes |
| EP3922242A1 (en) * | 2014-09-15 | 2021-12-15 | Orphazyme A/S | Arimoclomol formulation |
| US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| EP3782624A1 (en) * | 2016-04-29 | 2021-02-24 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders |
| AU2018274176A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-01-16 | Zevra Denmark A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| BR112020024182A2 (pt) | 2018-05-28 | 2021-03-30 | Orphazyme A/S | Métodos para detectar proteína de choque térmico 70, para diagnosticar uma doença apresentando um nível reduzido de proteína de choque térmico 70, para selecionar um paciente tendo uma doença apresentando um nível reduzido de hsp70, para monitorar progressão de doença em um indivíduo, para monitorar a eficácia de uma terapia para tratamento de uma doença, e, para ajustar a dosagem de um derivado de hidroxilamina de molécula pequena. |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| WO2021116487A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease |
| CN116075305A (zh) | 2020-06-24 | 2023-05-05 | 柯姆药物丹麦股份公司 | 用于治疗戈谢病的阿瑞洛莫 |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| US20240115558A1 (en) | 2020-12-24 | 2024-04-11 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUT78138A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt | Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
-
1999
- 1999-02-26 HU HU9900475A patent/HUP9900475D0/hu unknown
-
2000
- 2000-02-24 UA UA2001085933A patent/UA72495C2/uk unknown
- 2000-02-24 AU AU31824/00A patent/AU779096B2/en not_active Expired
- 2000-02-24 ES ES00909542T patent/ES2193055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 WO PCT/HU2000/000015 patent/WO2000050403A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-24 PL PL350915A patent/PL197692B1/pl unknown
- 2000-02-24 US US09/913,263 patent/US6649628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 PT PT00909542T patent/PT1163224E/pt unknown
- 2000-02-24 KR KR1020017010932A patent/KR100676124B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 IL IL14486600A patent/IL144866A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-24 EP EP00909542A patent/EP1163224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 AT AT00909542T patent/ATE237590T1/de active
- 2000-02-24 CA CA2360451A patent/CA2360451C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 SK SK1158-2001A patent/SK287063B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 CZ CZ20013053A patent/CZ297386B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 DK DK00909542T patent/DK1163224T3/da active
- 2000-02-24 EE EEP200100447A patent/EE04961B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 RU RU2001126126/04A patent/RU2250901C2/ru active
- 2000-02-24 RS YUP-603/01A patent/RS50083B/sr unknown
- 2000-02-24 BR BR0008969-9A patent/BR0008969A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 DE DE60002187T patent/DE60002187T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 SI SI200030080T patent/SI1163224T1/xx unknown
- 2000-02-24 JP JP2000600986A patent/JP4689838B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-07 HR HR20010584A patent/HRP20010584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 ZA ZA200106488A patent/ZA200106488B/xx unknown
- 2001-08-13 IL IL144866A patent/IL144866A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-22 BG BG105837A patent/BG65178B1/bg unknown
- 2001-08-23 NO NO20014103A patent/NO319793B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287063B6 (sk) | Chlorid N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridín-1-oxid-3- karboximidoylu, jeho použitie na liečenie inzulínovej rezistencie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom | |
| RU2188015C2 (ru) | Способ ингибирования нейропептида y | |
| EA031746B1 (ru) | СТИМУЛЯТОРЫ sGC | |
| DE69715009T2 (de) | Substituierte thiazolidinedione derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| JPH09512249A (ja) | 腎臓疾患を治療するためのインスリンセンシタイザーの使用 | |
| DE3041097A1 (de) | Substituierte oxocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CA2004616A1 (en) | Therapeutic use of calcium entry blockers in retinal or optic nerve dysfunction | |
| US5744489A (en) | Method of treating gastrointestinal motility disorders | |
| CZ20011808A3 (cs) | Sloučenina pyridiniové řady, způsob její výroby a jejího použití, farmaceutický přípravek ji obsahující a jeho použití | |
| JP2024509265A (ja) | 赤血球増加症を処置するための組成物および方法 | |
| JP2000500490A (ja) | 糖尿病治療用の４−ヒドロキシクマリン−３−カルボキシアミド | |
| JPS5936885B2 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| US5565475A (en) | Method of treating urinary bladder dysfunctions with 3-tetrahydropyridine derivatives | |
| KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 | |
| HU227343B1 (en) | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it | |
| JP2023514236A (ja) | ピラジン化合物およびその調製方法と使用 | |
| AU5998399A (en) | Composition for treatment of light-injured retinal degeneration disease | |
| DD205896A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-benzazepinen | |
| JPH0541603B2 (sk) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110224 |