DD205896A5 - Verfahren zur herstellung von 3-benzazepinen - Google Patents

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFTEIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-BENZAZEPINEN DER ALLGEMEINEN FORMEL EINS, IN DER R EINEN NIEDEREN ALKYLREST MIT 1 BIS 3 KOHLENSTOFFATOMEN ODER EINEN ALKYLREST UND X EIN HALOGENATOM BEDEUTET, ODER VON PHARMAKOLOGISCH VERTRAEGLICHEN SALZEN DIESER VERBINDUNGEN MIT SAEUREN. DIESE VERBINDUNGEN SIND ARZNEISTOFFE, DIE EINE ANTIHYPERTENSIVE WIRKUNG AUFWEISEN UND EINE SENKUNG DES INTRAOKULAREN DRUCKS HERVORRUFEN.

Description

245313 3

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von 3-Benzazepinen

Anwendungsgebiet der Erfindung: 20

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von Hochdruck.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die US-PSen 4 210 749 und 4 233 2 17 beschreiben eine breite Klasse von Benzazepinen, die sich als Analgetika, Antihistaminika und Narkoseantagonisten eignen. Dort findet sich aber kein Hinweis auf die erfindungsgemässen Verbindüngen der nachstehend angegebenen Formel I. Insbesondere findet sich in diesen Druckschriften kein Hinweis darauf, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als oig-Antagonisten eignen. Eine spezielle Verbindung der allgemeinen Formel I, nämlich 6-Chlor-3-methyl-2 , 3 , 4 ,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin ist in der US-PS 4 265 890 als chemisches Zwischenprodukt beschrieben. In dieser Druck-

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schrift findet sich aber kein Hinweis für eine wertvolle biologische Aktivität dieser Verbindung. Die US-PSen 3 716 639 und 3 752 892 beschreiben 7-Chlor- und 6-Chlor-2 ,3,^l»,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine als Anorektika.

Keine der vorgenannten Druckschriften beschreibt die biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.

Die Verringerung des intraokularen Drucks ist von beträchtlicher Bedeutung bei der Behandlung von Glaukom, d.h. einer durch erhöhten intraokularen Druck charakterisierten Augenerkrankung. Glaukom ist die Hauptursache für eine Erblindung von Menschen über 40 Jahren. Bei schlecht kontrolliertem Glaukom nimmt der intraokulare Druck beständig zu, so dass eine zunehmende Degenerierung der Retina- und Sehnerven erfolgt. Unterbleibt eine Behandlung, so kann es zu einer schmerzvollen Augenrötung bei gleichzeitig verminderter Sehfähigkeit und schliesslich zur Erblindung kom-

20 ^men·

Die drei am häufigsten zur Behandlung von Glaukom verwendeten Arzneistoffe sind Pilocarpin, Timolol und Epinephrin. Pilocarpin erzeugt Miosis und Spasmen des Ziliarmuskels, wodurch sich ein unscharfes Sehvermögen und Myopie ergeben. Epinephrin erweitert die Pupillen, lässt den Blick verschwimmen und ruft Hyperämie, makulöse Ödeme und allergische Reaktionen des Auges hervor. Ausserdem werden nach Eintropfen von Epinephrin in das Auge durch systemische

QQ Absorption Herzarrhythmien hervorgerufen. Timolol hat wenige merkbare Nebenwirkungen am Auge, jedoch bereiten die systemischen Wirkungen dieses Arzneistoffs Schwierigkeiten. Nach topischer Anwendung von Timolol wurde über Bradykardie, Synkope, Verschlimmerungen von Grenzfällen von Kongestions-

gg herzversagen und Bronchospasmen berichtet.

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Ein weiterer Nachteil der Behandlung mit Epinephrin besteht darin, dass es bei Einwirkung von Luft und Licht instabil ist und durch viele Chemikalien, die üblicherweise bei der Herstellung pharmakologischer Präparate verwendet werden, angegriffen wird. Versuche, diese Nachteile zu überwinden, haben bisher immer zu das Körpergewebe reizenden Präparaten oder zur Bildung von biologisch inaktiven Derivaten geführt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Hochdruck, insbesondere von intraokularem Hochdruck, bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Hochdruck bereitzustellen, die nicht

20'die Nachteile der Arzneistoffe des Stands der Technik aufweisen und insbesondere eine Senkung des intraokularen Drucks ohne eine direkte Wirkung auf die Pupillengrösse bewirken, keine Wirkung auf die Pulsfrequenz oder den Blutdruck bei normotensiven Tieren oder Menschen aufweisen und nur minimale lokale oder systemische Nebenwirkungen nach Eintropfen in das Auge besitzen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Benzazepinen der allgemeinen Formel I 30

N-R

2453 13 3 - u-

in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest und X ein Halogenatom bedeutet, oder von pharmakologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, dass man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder einen Allylrest, X ein Halogenatom und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, cyclisiert oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der X ein Halogenatom bedeutet, mit

(1) einem Alkylierungsmittel der Formel RY, wobei R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest und Y ein reaktives Halogenatom bedeutet, alkyliert, oder

(2) einem Acylierungsmittel der Formel RCOY, in der R eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Methoxygruppe bedeutet und Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, acyliert und anschliessend die acylierte Verbindung reduziert,

und gegebenenfalls das gebildete 3-Benzazepin in ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure überführt. 35

X bedeutet z.B. Chlor-, Brom- oder Fluoratome.

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Besonders bevorzugt ist die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe und X ein Chloratom bedeutet, nämlich 6-Chlor-2 ,3 ,** ,5-tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin.

Nachstehend wird das erfindungsgemässe Verfahren anhand eines Reaktionsschemas näher erläutert.

1.

SOCl.

2. RNHCH₂CH₂OH

BH.

CH₀-CH₀-N-CH₀-CH₀OH

N-R

1. PCI,

2. AlCl-.,NH Cl 7

«3 *k

Dabei haben X und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen

Gemäss dem vorstehenden Verfahren wird eine Halogenphenylessigsäure mit Thionylchlorid und anschliessend mit einem entsprechenden Aminoalkohol behandelt. Das erhaltene Amid wird mit einem bekannten Reduktionsmittel, beispielsweise Boran, reduziert. Der erhaltene Aminoalkohol wird sodann in das entsprechende Halogenid, beispielsweise Chlorid oder Bromid, übergeführt und unter Friedel-Crafts-Bedingungen cyclisiert. Die Cyclisierung wird unter Verwendung

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einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbronze!, Titanchlorid und Antimonchlorid, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Cyclisierung in einer Schmelze von Aluminiumchlorid oder Ammoniumchlorid bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung eines 3-Benzazepins, in dem R Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, durch das der Wasserstoff mit der gewünschten R-Gruppe ersetzt wird, hergestellt werden. Zu diesen Reagentien gehören Verbindungen der Formeln RY und RCOY₁ in denen R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet. Beispiele für weitere

^g Reagentien sind Aldehyde oder Ketone.

Bei Verwendung eines Aldehyds oder Ketons folgt eine re-, duktive Alkylierung. Die Reduktion kann katalytisch, beispielsweise mit Wasserstoff und Platin, oder chemisch, 2Q beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, durchgeführt werden. Wird ein Reagens der Formel RCOY verwendet, wird der Carbonylrest anschliessend reduziert, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid.

Die pharmakologisch verträglichen Salze der freien Basen der allgemeinen Formel I haben die gleiche Wirkungsweise und lassen sich nach üblichen Verfahren unter Verwendung von anorganischen oder organischen Säuren herstellen. Beispiele dafür sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Q Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoe- _ säure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Brom-Wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Arzneistoffe bewirken einen oC -Antagonismus, eine pharmakologische Wirkung, die mit einer Verringerung des intraokularen Drucks und einem breiten Spektrum an kardiovaskulären Aktivitäten verbunden ist. Beispielsweise können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung von Kongestionsherzversagen, Angina pectoris und Thrombose verwendet werden.

Vorteilhafterweise bewirken die Verbindungen der Erfindung auch eine Senkung des Blutdrucks und eignen sich daher auch als antihypertensive Mittel.

Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich in vitro durch Bestimmung der oC„-Antagonismus-Wirkung unter Verwendung des isolierten, superfundiertem linken Atriums des Meerschweinchens zeigen. Hierzu wird das Herz eines mit Pentobarbital betäubten männlichen Meerschweinchens entnommen. Das linke Atrium wird entfernt, von äusserem Gewebe befreit und in einer 2 ml-Superfusionskammer befestigt. Das Gewebe wird einer Schrittmacherwirkung mit 60 Impulsen/min ausgesetzt. Die sympathischen Nerven werden in Abständen von 6 Minuten durch Feldstimulation erregt. Die Reaktion auf die Nervenstimulation wird als Differenz der Kontraktionskraft zwischen der Grundkontraktion und der maximalen Kontraktion nach der Nervenstimulation gemessen- Eine Dosis-Wirkungs-Kurve für Cloniciin (ix 2~Agonist) wird aufgestellt, indem man nach jeder Stimulierung steigende Clonidindosen verabreicht. Das Gewebe wird sodann 30 Minuten mit dem zu untersuchenden ex' -Antagonisten superfundiert und die Dosis-Wirkungs-Kurve von Clonidin wird in Gegenwart des Antagonisten wiederholt. Die Rezeptordissoziationskonstante des Antagonisten (K_n) wird als die Antagonistenkonzentration definiert, die erforderlich ist, um die log Konzentrations-Wirkungs-Kurve des Agonisten um den Faktor 2 nach rechts zu verschieben.

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-δ

ι Die Selektivität für den ^p- gegenüber dem ^-Adrenorezeptor wird bestimmt, indem man den auf die vorstehende Weise erhaltenen K_D-Wert mit dem K_n-Wert am ^-Rezeptor vergleicht, der am Kaninchen-Ohrarteriensegment durch Be-Stimmung der antagonistischen Wirkung gegen die durch Norepinephrin hervorgerufenen Konstriktionswirkung ermittelt wird-; vgl. Hieble und Penleton, Arch. Pharmacol., Bd. 309 (1979), S. 217 bis 224.

!0 Wie bereits erwähnt, ist 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin eine bevorzugte Verbindung der Erfindung. Diese weist einen K_ß-Wert am isolierten perfundierten linken Meerschweinchenatrium von 0,13 nanomolar auf.

Liegt ein Substituent in der 7-Stellung des Benzolrings vor, führt dies zu einer drastischen Aktivitätsverringerung. Beispielsweise besitzt 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin einen K_ß-Wert.von 150 nanomolar, d.h. die Aktivität beträgt etwa 1/10 der Xp-antagonistischen Wirkung des 6-Chlorderivats. Liegt ferner ein Substituent, beispielsweise eine Aminogruppe, in der 6-Stellung des Benzolrings vor oder sind die 6- und 7-Stellungen unter Bildung eines Cyclopentanrings miteinander verbunden, so sind die Verbindungen als oü-Antagonisten völlig inaktiv.

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird in vivo folgendermassen bestimmt: Männliche Ratten mit einem Gewicht von 300 bis 450 g werden mit Natrium-methohexital betäubt. In die Femoralvene und go -arterie werden Kanülen eingeführt. Die Kanülen verlaufen intradermal, so dass sie im dorsosakralen Bereich auf beiden Seiten nach aussen treten und mit Wundklemmen festgehalten werden. Man bringt die Tiere in einen kleinen beengten Käfig und lässt sie wieder zu Bewußtsein kommen. Die Arteriengc kanüle wird mit einem Drucktransducer verbünden, um Blutdruck und Pulsfrequenz ständig aufzuzeichnen. Die Arznei-

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Stoffe werden entweder oral oder durch intravenöse Verabreichung in die Femoralvene mit einer Geschwindigkeit von 0,06 ml/min verabfolgt.

Die vorgenannten Untersuchungen werden sowohl an normotensiven als auch an hypertensiven Ratten durchgeführt. Aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten, denen eine Niere entfernt worden ist, werden mit DOCA-SaIz hypertensive Ratten gemacht. Die etwa 6 Wochen alten Ratten werden schwach mit Äther betäubt. Dann erhalten sie eine subkutane Implantation eines 25 mg-Desoxycorticosteronacetat-Pellets in den linken dorsosakralen Bereich. 6 Tage später wird in den rechten dorsosakralen Bereich ein zweites Pellet implantiert. Die Ratten werden mit normaler Laboratoriumsdiät gefüttert, erhalten aber zum Trinken anstelle von Wasser 1-prozentige, Kochsalzlösung. Die Versorgung mit der Kochsalzlösung als Trinkflüssigkeit wird 22 bis 24 Tage durchgeführt.

In der nachstehenden Tabelle ist die Wirkung von 6-Chlor-2,3,4,S-tetrahydro-S-methyl-IH-S-benzazepin auf den Blutdruck nach intravenöser Verabreichung an normotensive und hypertensive Ratten zusammengestellt.

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- ίο -

Tabelle I

Art der Ratten

diastolischer Blutdruck

vor der Arzneistoff- Blutdruckabnahme (rnrnHg) behandlung · 0,5 mg/kg 1,0 mg/kg i.v.

normotensiv (Kontrolle) (Sprague-Dawley) (n = 4)

mit DOCA-SaIz hypertensiv gemacht (n = 4)

normotensiv (Kontrolle) (Wistar-Kyoto) (n = 4)

spontan hypertensiv (n = 7)

95+7 mmHg

135 + 5 mmHg

115 + 3 mmHg

167 + 3 mmHg

6+2

27+3

7+2

33+7

13 + 1

33+4

10+2

46+2

η = Anzahl der Ratten

Die Werte in Tabelle I zeigen, dass 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin eine geringe Wirkung auf den diastolischen Blutdruck bei normotensiven Ratten hat, aber sowohl bei mit DOCA-SaIz hypertensiv gemachten und spontan hypertensiven Ratten ein deutliches Absinken des diastolischen Blutdrucks bewirkt. Ausserdem zeigt ein Vergleich der Dosen von 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg, dass die antihypertensive Wirkung dosisabhängig ist.

Die Wirkung bei oraler Verabreichung von 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin auf den Blutdruck von mit DOCA-SaIz hypertensiv gemachten Ratten wird ebenfalls bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt

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- 11 Tabelle II

2 mg/kg	148 +	11	131 +	12
5 mg/kg	160 +	7	127 +	5
10 mg/kg	167 +	8	99 +	4

Dosis durchschnittlicher arterieller Druck Blutdruck

^^p*°·^ vor der Arzneistoff- nach der Arznei- (mmHg)

gäbe stoffgabe

17+3 34+4

68+8 10

Zur kardiovaskulären Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit Thiazid-Diuretika, wie Hydro-

chlorthiazid, Triamteren, Calciumkanalblockern. wie Vera-15

pamil oder Nifedipin, oder ß-adrenergischen Blockern, wie Propranolol, kombiniert werden. Die Menge der substituierten 3-Benzazepine in den Arzneimitteln liegt innerhalb der vorgenannten Bereiche mit etwa 2 bis etwa 250 mg Thiazid. Bei Kombination mit Triamteren können etwa 5 bis etwa 250 mg dieses Wirkstoffs vorhanden sein. Bei Verwendung eines Calciumkanalblockers werden etwa 1 bis etwa 500 mg verwendet,

Eine weitere Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besteht in der Senkung des intraokularen Drucks. Dessen Messung beruht darauf, dass man an das Auge eine Kraft anlegt, wodurch eine Vertiefung oder Abflachung gebildet wird. Es wird entweder die Wirkung einer bestimmten Kraft oder die zur Erzielung einer bestimmten Wirkung erforderliche Kraft gemessen. Für die erfindungsgemäss er-

hältlichen Verbindungen wird eine Bestimmung des intraokularen Drucks an normalen Kaninchen durchgeführt. Hierzu wird eine mit physiologischer Kochsalzlösung 1:10 verdünnte 0,5-prozentige Lösung von Proparacain-hydrochlorid

in das Kaninchenauge eingetropft. Die Lider werden über 35

der Hornhaut leicht massiert, um eine gute Verteilung der

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Lösung zu gewährleisten. Das Auge wird durch Auseinanderhalten der Lider freigelegt. Die Spitze einer Sonde wird auf die Stelle der Hornhaut, wo die Hornhautkrümmung am grössten ist, d.h. auf die optische Achse, gebracht. Unter Verwendung eines Alcon-Applanationspneumatonographen wird der intraokulare Druck in beiden Augen bis zur Erzielung einer stabilen Ablesung bestimmt; vgl. C. West, J. Capeila und H. Kaufmann, Am. J. Ophthalmol., Bd. 74.(1972), S. 505.

9 Kaninchen werden bei jeder Untersuchung verwendet, wobei pro Dosis in den meisten Fällen 3 Tiere eingesetzt werden. Zu Beginn (t = 0) wird an beiden Augen der intraokulare Druck bestimmt. Unmittelbar im Anschluss an die erste Ablesung werden die zu untersuchenden Präparate mit einem Gehalt an 0,01 bis 10 Prozent Wirkstoff eingetropft. Druckablesungen werden 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach dem Eintropfen durchgeführt. Der intraokulare Druck wird unter Berücksichtigung der Aufzeichnung des Pneumatonographenschreibers ermittelt. Für jeden Zeitpunkt wird ein durchschnittlicher intraokularer Druck berechnet. Eine bevorzugte Verbindung, nämlich 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin bewirkt nach 1 Stunde eine Senkung des intraokularen Drucks um 3,5 mmHg, bezogen auf das unbehandelte Auge.

Befindet sich das Chlor an der 7-Stellung des Benzazepinkerns, so bewirkt diese Verbindung bei Verabfolgung in der gleichen Dosis keine Senkung des intraokularen Drucks.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen das Halogenatom an der 6-Stellung des Benzazepinkerns charakteristisch ist. Wie sich aus den Ergebnissen für die Untersuchung des o<₂-Antagonismus und der Senkung des intraokularen Drucks ergibt, handelt es sich hierbei um ein kritisches Merkmal der

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erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, das zur Erzielung der gewünschten biologischen Aktivität erforderlich ist.

überraschenderweise wurde auch festgestellt, dass bei systemischer Verabreichung der bevorzugten Verbindung , d.h. 6-Chlor-2,3,4,S-tetrahydro-S-methyl-IH-S-benzazepin,bei Einhaltung des vorstehend genannten Verfahrens der intraokulare Druck gesenkt wird, ohne dass eine signifikante Wirkung auf den systemischen Blutdruck eintritt. Beispielsweise bewirkt die Verbindung bei Infusion bei 0,5 mg/kg in die Ohrvene von unbetäubten normotensiven Kaninchen eine Senkung des intraokularen Drucks nach 1 Stunde um etwa 4 bis 5 mmHg.

Die Arzneipräparate mit «Xp-antagonistischer und antihypertensiver Wirkung enthalten einen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff und als Wirkstoff ein Benzazepin der allgemeinen Formel I. Der Wirkstoff ist in den Präparaten in solchen Mengen vorhanden, dass die gewünschte o^p-antagonistische und antihypertensive Wirkung erzielt wird.

Vorzugsweise enthalten die Arzneipräparate den Wirkstoff in einer Menge von etwa 25 bis etwa 500 mg und insbesondere von etwa 50 bis etwa 250 mg pro Dosiseinheit.

Beim Trägerstoff kann es sich um Feststoffe oder Flüssigkeiten handeln. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Talcum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin oder Gummi arabicum. Die Menge des festen Trägerstoffs kann stark variieren und beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirups, Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl, Propylenglykol, Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 200 bis 400) und Wasser. Der Trägerstoff bzw. das Verdünnungsmittel können ein an sich bekanntes Mittel zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe enthalten, beispielsweise Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs.

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Es kommen eine Reihe von verschiedenen Darreichungsformen in Frage, z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Pastillen, Sirups, Emulsionen, sterile Injektionsflüssigkeiten oder flüssige Suspensionen oder Lösungen.

Die Arzneipräparate werden nach herkömmlichen Verfahren her-"* gestellt, z.B. durch Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Wirkstoffe.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in herkömmlichen Dosiseinheit-Formen verabreicht, die durch Kombination einer entsprechenden Dosis des Wirkstoffs mit üblichen pharmakologischen Trägerstoffen hergestellt werden.

Vorzugsweise wird der Wirkstoff der allgemeinen Formel I in einer Tagesdosis von etwa 100 bis etwa 1000 mg und insbesondere von 200 bis etwa 500 mg verabreicht. Zweckmässigerweise werden 2- bis 4 mal täglich gleiche Dosen gegeben.

Die Arzneipräparate zur Verringerung des intraokularen Drucks enthalten einen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, vorzugsweise einen in der Augenheilkunde üblichen Trägerstoff, und als Wirkstoff ein N-substituiertes 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin der allgemeinen Formel I. Der Wirkstoff ist in den Präparaten der Erfindung in einer Menge vorhanden, die zur Senkung des intraokularen Drucks ausreicht. Vorzugsweise enthalten die Präparate der Erfindung etwa 0,01 bis etwa 5,0 Prozent Wirkstoff der allgemeinen Formel I und insbesondere etwa 0,03 bis etwa 3,0 Prozent.

Der Träger für ophthalmologische Zwecke kann flüssig oder fest^!sein. Beispiele für flüssige ophthalmologische Träger sind Standardlösungen mit 1,9 Prozent isotoner Borsäure, 0,9 Prozent Natriumchlorid oder Natriumborat. Ferner können übliche Phosphatpufferlösungen, wie Sorensen-Phosphatpuffer

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vom pH-Wert 6,8, als Trägerstoff verwendet werden. Beispiele für feste ophthalmologische Trägerstoffe sind Salbengrundlagen, wie Petrolatum.

Die Arzneipräparate können topisch auf das Auge in Dosiseinheitsformen verabreicht werden, beispielsweise als ophthalmologische Lösungen, Salben, Cremes, Gele oder Dispersionen. Ist eine verzögerte Wirkstoffabgabe erwünscht, so kann eine Inkorporation in polymere Augeninsertsysteme, die beispielsweise aus der US-PS 4 052 505 bekannt sind, erfolgen.

Die ophthalmologischen Lösungen sind steril und können zusätzlich zur Verbindung der allgemeinen Formel I antimikrobielle Wirkstoffe enthalten. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind keimtötende Mittel auf der Basis von quaternären Ammoniumverbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, Benzäthoniumchlorid oder Cetylpyridiumchlorid. Weitere Mittel, die zum Einsatz kommen können, sind Chlorbutanol oder Phenylquecksilbernitrat. Sind Antioxidantien erforderlich, können Natriumsulfit, Natriumascorbat oder andere ophthalmologisch verträgliche Antioxidantien, beispielsweise Oximsulfat, verwendet werden.

Das Benzazepin wird vorzugsweise in ophthalmologischen Dosiseinheitsformen, die durch Kombination einer entsprechenden Dosis der Verbindung mit den vorerwähnten ophthalmologischen Trägerstoffen hergestellt werden, verabreicht. Vorzugsweise wird die ophthalmologische Dosisform 2 bis 4 mal täglich aufgebracht. Bei Verwendung einer ophthalmologischen Lösung werden 1 bis 5 Tropfen 2 bis H mal täglich verabreicht.

Erfolgt die Verabreichung auf die vorstehend beschriebene Weise, ergibt sich eine cxU-antagonistische sowie eine antihypertensive Wirkung und eine Senkung des intraokularen Drucks.

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Ausführungsbeispiele:

Beispieli

Ein Gemisch aus 125 (0,73 Mol) o-Chlorphenylessigsäure, 155 g (1,3 Mol) Thionylchlorid und 2 bis 3 Tropfen Dimethylformamid in 1500 ml Toluol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck erhaltene öl wird in 200 ml Methylenchlorid . gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 165 g (2,2 Mol) N-Methylaminoäthanol in 1 Liter Methylenchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Lösung wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Chior-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylbenzolacetamid in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 77°C.

400 ml einer Lösung von 1 Mol Boran in Tetrahydrofuran werden tropfenweise mit einer Lösung von 43 g des vorgenannten Amidsin 350 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit ausreicht, um leichtes Sieden unter Rückfluss aufrecht zu erhalten. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, mit einem Eisbad gekühlt^ und vorsichtig mit verdünnter Salzsäure zur Zersetzung von überschüssigem Boran behandelt. Der Grossteil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wird mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 40-prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten basischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Man erhält 2-_/~/~(2-Chlorphenyl )-äthyjJ7-methylamino7-äthanol.

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Eine Suspension von 36 g (0,173 Mol) Phosphorpentachlorid in 300 ml Methylenchlorid wird tropfenweise mit einer Lösung von 37 g (0,173 Mol) 2-_i/_~Y~2-(2-Chlorphenyl)-äthyl.7-methylamin£7-äthanol in 150 ml Methylenchlorid behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erwärmt, zur Trockne eingedampft und mit verdünnter Salzsäure und Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und gründlich mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther erhält man einen festen Niederschlag, der abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 2-Chlor-N-(2-chloräthyl)-N-methylbenzol-äthanamin-hydrochlorid vom F. 110⁰C.

Ein Gemisch aus 41 _;5 g (0,155 Mol) des vorgenannten Chloräthanaminhydrochlorids und 6,26 g (0,117 Mol) Ammonium-Chlorid wird mit 41 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird homogen, schmilzt und es findet eine exotherme Reaktion statt. Sodann wird das Gemisch auf ein auf 175°C erwärmtes Ölbad aufgesetzt und 30 Minuten gerührt. Weitere 20 g Aluminiumchlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten erwärmt. Sodann wird das Gemisch, mit einer Restmenge an 41 g Alurainiumchlorid versetzt und 20 Stunden erwärmt. Hierauf wird das Gemisch auf 14O°C gekühlt und in 3 Liter Eiswasser mit einem Gehalt an 300 ml konzentrierter Salzsäure gegossen und 15 Minuten gerührt. 60 g Natriumkaliumtartrat werden zugesetzt und verrührt, bis eine Lösung entsteht. Die Lösung wird mit 40-prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2 mal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Nach Zugabe einer gesättigten

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Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther erhält man einen festen Niederschlag. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Diäthyläther und Trocknen erhält man einen weissen Feststoff. Durch Kristallisation aus Methanol/Essigsäureäthylester erhält man 6-ChIor-3-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid vom F. 268 bis 270⁰C.

Beispiel2

Eine Lösung von 1,2 g 6-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in 30 ml Toluol wird bei 50⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Bromcyan in 25 ml Toluol behandelt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und auf 50°c erwärmt. Während der Umsetzung wird auf die Oberfläche ein Stickstoffstrom geleitet. Sodann wird das Gemisch gekühlt und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 6-Chlor-3-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, das nach Umkristallisieren aus Hexan/Diäthyläther einen F. von 81 bis 82⁰C aufweist.

Das 6-Chlor-3-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin wird

19 Stunden in einem Gemisch aus 30 ml Eisessig und 30 ml

6 η Salzsäure unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-hydrochlorid,

das nach Umkristallisieren aus Äthanol einen F. 2 14 bis 2 15°C aufweist. Dieses Salz ergibt nach Behandlung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung wiederum die Base 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.

B ei s ρ i e 1 3

Ein Gemisch aus 0,52 g 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepine 0,34 g Allylbromid, 0,6 g Kaliumcarbonat und

20 ml 90-prozentigem Äthanol wird 17 Stunden bei Raum-

_o_ temperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert. Der nach ob

dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit 35 ml Diäthyläther extrahiert.

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Der Ätherextrakt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Es bildet sich ein Niederschlag von 3-Allyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid. Nach Umkristallisieren dieses Salzes aus wasserfreiem Äthanol erhält man 3-Allyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 248 bis 249°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,5 g 6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, 2,0 g Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 3 η Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen. Man erhält 3-Acetyl-6~chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin vom F. 64 bis 66°C. Dieses Amid wird mit 50 Prozent überschuss an Lithiumaluminiumhydrid 6 Stunden bei der Rückflusstemperatur in Diäthyläther reduziert. Nach Zersetzung des überschüssigen Reduktionsmittels wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Ätherfiltrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Es bildet sich ein Niederschlag von 6-Chlor-3-äthyl-2 ^^,S-tetrahydro-IH-S-benzazepin-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol einen F. von 274 bis 275°C aufweist.

Beispiel 5

Man verfährt wie in Beispiel 1 und ersetzt 2-Γ~Γ~2-{2-Chlorphenyl)-äthyjT-methylamino7-äthanol durch 2-Γ~Γ~2-(2-Chlorphenyl)-äthyl7-äthylamino7-äthanol bzw. 2-ΓΓ2-(2-Chlorphenyl)-äthyl7-allylamino7-äthanol. Man erhält 6-Chlor-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin bzw.

6-Chlor-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin. 35

	CVJ	,5 g	g
	O	,02
	O	,10
ad	100	ml

2453 13 3 -²⁰-

Beispiel Bestandteile % Gew./Gew

6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-

_ methyl-IH-3-benzazepin-hydrochlorid ο

Benzalkoniumchlorid Natriumhydrogensulfit

sterile Natriumchloridlösung (0,9-prozentig) USP

Die Bestandteile werden in der Natriumchloridlösung gelöst. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert und aseptisch verpackt.

Zur Anwendung werden 3 mal täglich 2 Tropfen in das Auge getropft.

Beispiel Bestandteile % Gew./Gew.

6-Chlor-2,3,U,5-tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin 1,0 g

gereinigtes weisses Petrolatum,

USP ad 100,0 g

;Unter aseptischen Bedingungen wird das Benzazepin gründlich in das Petrolatum eingearbeitet. Das Gemisch wird verpackt.

Die Salbe wird topisch ¹J mal täglich auf das Auge aufgebracht.

245313 3

Beispiele Bestandteile Menge

6-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-IH-3-benzazepin-hydrochlorid 150 mg

Lactose 350 mg

Die Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt

10

*» mal täglich wird eine Kapsel verabfolgt.

Beispiel	Bestandteile	9	mg
15 6-Chlor-2,3,4,ö-tetrahydro-S- · methyl-IH-3-benzazepin-hydrochlorid	Menge	mg
Calciumsulfat-dihydrat	200	mg mg
Saccharose 20 Stärke	150	mg
Talcum	25 15	mg
Stearinsäure	5
3

Das Calciumsulfat-dihydrat, die Saccharose und das Benzazepin werden gründlich vermischt und mit einer 10-prozentigen Gelatinelösung granuliert. Das feuchte Granulat wird gesiebt und getrocknet und sodann mit der Stärke, dem Talcum und der Stearinsäure vermischt, gesiebt und zu Tabletten

verpresst.

Es wird 3 mal täglich eine Tablette verabreicht.

Claims (3)

13 - 22 Erfindungsanspruch
1. (1) einem Alkylierungsmittel der Formel RY, in der R 35

   einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenötoffatomen oder einen Allylrest und Y ein reaktives Halogenatom bedeutet, alkyliert oder

   245313 3 .„.

   1. Verfahren zur Herstellung von 3-Benzazepinen der allgemeinen Formel I 5

   n-R

   in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest und X ein Halogenatom bedeutet, oder von pharmakologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, dass man

   (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   , _R

   in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest, X ein Halogenatom und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, cyclisiert, oder

   (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   in der X ein Halogenatom bedeutet, mit
2. (2 ) einem Acylierungsmittel der Formel RCOY, in der R eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Methoxygruppe bedeutet und Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat ,acyliert und anschliessend die acylierte Verbin-' dung reduziert,

   und gegebenenfalls ein pharmakologisch verträgliches Salz des gebildeten
3. 3-Benzazepins mit einer Säure bildet.