JPS5892616A - アルフア−2「きつ」抗用医薬組成物 - Google Patents
アルフア−2「きつ」抗用医薬組成物Info
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- JPS5892616A JPS5892616A JP57201817A JP20181782A JPS5892616A JP S5892616 A JPS5892616 A JP S5892616A JP 57201817 A JP57201817 A JP 57201817A JP 20181782 A JP20181782 A JP 20181782A JP S5892616 A JPS5892616 A JP S5892616A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある種のN−置換2.3.4.5−テトラヒド
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを用りるアルファー2(
α2)拮抗用医薬組成物および他拮抗作用を生じさせる
方法に関する。
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを用りるアルファー2(
α2)拮抗用医薬組成物および他拮抗作用を生じさせる
方法に関する。
本発明の医薬組成物および方法は%拮抗作用、眼内圧の
低下と関連する薬理作用および広範な心臓血管作用を生
ずる。例えば、本発明の化合物はうつ血性心不全、極心
症および血栓症の治療に使用することができる。
低下と関連する薬理作用および広範な心臓血管作用を生
ずる。例えば、本発明の化合物はうつ血性心不全、極心
症および血栓症の治療に使用することができる。
有利なことには、該化合物は血圧も低下させるので、抗
高血圧症剤としても有用である。したがって、本発明は
また、これらの化合物を投与して抗高血圧症作用を生じ
させる方法にも関する。
高血圧症剤としても有用である。したがって、本発明は
また、これらの化合物を投与して抗高血圧症作用を生じ
させる方法にも関する。
眼内圧の低下は、眼内圧の増加によって特徴づけられる
眼病である緑内障の治療にことに重要である。緑内障は
40才以上の人の失明のもつとも多い原因の1つである
。緑内障は管理が不充分であると、眼内圧が持続的に増
加し、進行性の網膜および視神経変性が生じる。もし、
治療しない場き、視力の低下を伴なう痛い赤色の目とな
シ、結局、失明する。
眼病である緑内障の治療にことに重要である。緑内障は
40才以上の人の失明のもつとも多い原因の1つである
。緑内障は管理が不充分であると、眼内圧が持続的に増
加し、進行性の網膜および視神経変性が生じる。もし、
治療しない場き、視力の低下を伴なう痛い赤色の目とな
シ、結局、失明する。
緑内障の治療に通常もつともよく用いられる3つの薬剤
はピロカルピン(pilocarpine)、チモロー
ル(timolol)およびエピネフリンである。
はピロカルピン(pilocarpine)、チモロー
ル(timolol)およびエピネフリンである。
ピロカルピンは縮瞳および毛様体筋の痙縮を起し、これ
は視覚をぼかし、近視を生じさせる。エピネフリンは瞳
孔を拡張させ、視覚をぼかし、目における充血、斑点浮
腫およびアレルギー反応を生じさせる。さらに、点眼後
のエピネフリンの全身的吸収は心臓不整脈を生ずる。チ
モロールは目に対する著しい副作用はないが、この薬剤
の全身的影響は1itI題がある。徐脈、失律、限界う
つ血性心不全の増悪および気管支痙牽がいずれも゛チモ
ロール局所投与後に報告されている。
は視覚をぼかし、近視を生じさせる。エピネフリンは瞳
孔を拡張させ、視覚をぼかし、目における充血、斑点浮
腫およびアレルギー反応を生じさせる。さらに、点眼後
のエピネフリンの全身的吸収は心臓不整脈を生ずる。チ
モロールは目に対する著しい副作用はないが、この薬剤
の全身的影響は1itI題がある。徐脈、失律、限界う
つ血性心不全の増悪および気管支痙牽がいずれも゛チモ
ロール局所投与後に報告されている。
エピネフリンに関連するさらに不利な点はそれが空気お
よび光に対して不安定で、かつ、通常の医薬製剤に使用
される多くの薬剤の化学的攻撃に対しても不安定なこと
である。これらの不利な点を克服するためになされた試
みは、通常、体組織を刺激したシ、生物学的に不活性な
誘導体を形成する組成物をもたらす結果になっている。
よび光に対して不安定で、かつ、通常の医薬製剤に使用
される多くの薬剤の化学的攻撃に対しても不安定なこと
である。これらの不利な点を克服するためになされた試
みは、通常、体組織を刺激したシ、生物学的に不活性な
誘導体を形成する組成物をもたらす結果になっている。
したがって、本発明の目的の1つは、瞳孔の大きさに直
接的な影響のない、正常血圧の動物において心拍数また
は血圧に影響を与えない、かつ、点眼による局所的また
は全身的悪影響が最小の眼内圧低下用の眼用組成物およ
びその低下方法を提供するものである。
接的な影響のない、正常血圧の動物において心拍数また
は血圧に影響を与えない、かつ、点眼による局所的また
は全身的悪影響が最小の眼内圧低下用の眼用組成物およ
びその低下方法を提供するものである。
以下に記載する新規組成物およびそれを用いる方法は、
意外にも、望ましくない副作用なしに、また、前記の上
う藩従来の薬剤のような不利な点なしに眼内圧を低下さ
せることが判明した。
意外にも、望ましくない副作用なしに、また、前記の上
う藩従来の薬剤のような不利な点なしに眼内圧を低下さ
せることが判明した。
先行技術の説明
米国特許第4210749号および第4233217号
は鎮痛剤、抗とスタミン剤および麻酔拮抗剤として有用
な広範なベンズアゼピン類を開示している。しかし、後
記式CI)の化合物についての特定の開示はなされてい
ない。さらに、これらの特許には、式CI)の化合物が
働拮抗剤として有用であることについて何5□の示唆も
なされていない。式〔工〕の化合物の1つである6−ク
ロロ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−3−ベンズアゼピンは米国特許第42658909
に中間体化合物として開示されている。しかし、この特
許には該化合物が有用・な生物学的作用整有することに
ついて何らの示唆もなされていない。
は鎮痛剤、抗とスタミン剤および麻酔拮抗剤として有用
な広範なベンズアゼピン類を開示している。しかし、後
記式CI)の化合物についての特定の開示はなされてい
ない。さらに、これらの特許には、式CI)の化合物が
働拮抗剤として有用であることについて何5□の示唆も
なされていない。式〔工〕の化合物の1つである6−ク
ロロ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−3−ベンズアゼピンは米国特許第42658909
に中間体化合物として開示されている。しかし、この特
許には該化合物が有用・な生物学的作用整有することに
ついて何らの示唆もなされていない。
米国特許第3716639号および第3752892号
は食欲減退剤として、7−クロロおよび6−クロロ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンを開示している。
は食欲減退剤として、7−クロロおよび6−クロロ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンを開示している。
これら公知の先行技術はいずれも本発明の組成物および
方法の生物学的活性を開示も、示唆もするものではない
。
方法の生物学的活性を開示も、示唆もするものではない
。
本発明の説明
本発明の医薬組成物の活性成分であるN−置換2、3.
4.5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピン化
合物は式: 〔式中、kは炭素数1〜3の低級アルキルまたは′アリ
ル;Xは塩素、臭素またはフッ素のようなハロゲンを意
味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
である。
4.5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピン化
合物は式: 〔式中、kは炭素数1〜3の低級アルキルまたは′アリ
ル;Xは塩素、臭素またはフッ素のようなハロゲンを意
味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
である。
本発明の医薬組成物および方法における特に好ましい化
合物は艮がメチル、Xがクロロの式CI)の化合物、j
なわも、6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
3−メチル−IH−3−ベンズアゼピンである。
合物は艮がメチル、Xがクロロの式CI)の化合物、j
なわも、6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
3−メチル−IH−3−ベンズアゼピンである。
1抗作用を生じる組成物および方法における活性成分で
ある式〔工〕の化合物は当該分野で公知の合成法によっ
て製造される。もつとも有利な方法はつぎのとおりであ
る。
ある式〔工〕の化合物は当該分野で公知の合成法によっ
て製造される。もつとも有利な方法はつぎのとおりであ
る。
X 、
〔式中、Xおよび艮は前記と同じである〕この方法に従
い、まず、ハロフェニル酢酸を塩化チオニル、ついで、
適当なアミノアルコールで処理する。得られたアミドを
公知の試薬、例えば、ボランで還元する。ついで、得ら
れたアミノアルコールを塩化物または臭化物のようなハ
ロゲン化物に変え、フリーデル−クラフト反応条件下で
環化する。この環化工、程は、例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化チタン、塩化アンチモンの
ようなルイス酸を用いて行なう。有利には、該環化は塩
化アルミニウムおよび塩化アンモニウムの溶融物中、高
温で行なう。
い、まず、ハロフェニル酢酸を塩化チオニル、ついで、
適当なアミノアルコールで処理する。得られたアミドを
公知の試薬、例えば、ボランで還元する。ついで、得ら
れたアミノアルコールを塩化物または臭化物のようなハ
ロゲン化物に変え、フリーデル−クラフト反応条件下で
環化する。この環化工、程は、例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化チタン、塩化アンチモンの
ようなルイス酸を用いて行なう。有利には、該環化は塩
化アルミニウムおよび塩化アンモニウムの溶融物中、高
温で行なう。
また、式〔■〕の化合物はkが水素の3−ベンズアゼピ
ン化合物をアルキル化またはアシル化剤と反応させて、
該水素を所望のに基で置換させることによっても製造で
きる。かかる試薬にはRYおよびRCOY(Rは式〔I
〕と同じ、Yは塩素または臭素のようなハロゲン)で示
される化合物が包含される。他の試薬にはアルデヒドま
たはケトンが包含される。
ン化合物をアルキル化またはアシル化剤と反応させて、
該水素を所望のに基で置換させることによっても製造で
きる。かかる試薬にはRYおよびRCOY(Rは式〔I
〕と同じ、Yは塩素または臭素のようなハロゲン)で示
される化合物が包含される。他の試薬にはアルデヒドま
たはケトンが包含される。
アルデヒドまたはケトンを試薬として用いる場合、つい
で、還元アルキル化を行なう。この還元は水素および白
金を用いるような触媒的または水素化ホウ素ナトリウム
または水素化シアノホウ素ナトリウムを用いるような化
学的に行なうことができる。
で、還元アルキル化を行なう。この還元は水素および白
金を用いるような触媒的または水素化ホウ素ナトリウム
または水素化シアノホウ素ナトリウムを用いるような化
学的に行なうことができる。
式RCOYで示される試薬を用いる場合、該カルボニル
部分はついで、例えば、水素化アルミニウムリチウムで
還元される。1 式CI)の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される
i付加塩は当該分野に公知の方法で製造され、例えば、
アレイン酸、フマル酸、安衣香酸、アスコルビン酸、パ
ーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルbン酸
、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ
コン酸、グリコール酸、P−アミ7安息香酸、グルタミ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
シクロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸のよ
うな無機および有機酸から形成される。
部分はついで、例えば、水素化アルミニウムリチウムで
還元される。1 式CI)の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される
i付加塩は当該分野に公知の方法で製造され、例えば、
アレイン酸、フマル酸、安衣香酸、アスコルビン酸、パ
ーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルbン酸
、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ
コン酸、グリコール酸、P−アミ7安息香酸、グルタミ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
シクロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸のよ
うな無機および有機酸から形成される。
式〔I〕の化合物の活性は摘出し、潅流したモルモット
の左心房を用いる前連結〜拮抗作用を測定することによ
りin vitroで示される。簡単にいうと、ベンド
パルビタール麻酔した雄性モルモットから心臓を摘出す
る。その左心房をはなし、余分な組織を切除し、2mJ
潅流チャンバーに入れる。組織を60脈拍、/分に調整
し、フィールド刺激により6分間隔で交感神経を興奮さ
せる。神経刺激の応答を、基底収縮および神経刺激後の
ピーク収縮の間の収縮力の差として測定する。クロニジ
ンCa2作用剤)を、濃度を上昇させながら投与し、各
一連の刺激を与えてクロニジンについての濃度一応答曲
線を作成する。ついで、組織を試験すべき均拮抗剤で3
0分間潅流し、°拮抗剤の存在下におけるクロニジン濃
度一応答曲線を作成する。
の左心房を用いる前連結〜拮抗作用を測定することによ
りin vitroで示される。簡単にいうと、ベンド
パルビタール麻酔した雄性モルモットから心臓を摘出す
る。その左心房をはなし、余分な組織を切除し、2mJ
潅流チャンバーに入れる。組織を60脈拍、/分に調整
し、フィールド刺激により6分間隔で交感神経を興奮さ
せる。神経刺激の応答を、基底収縮および神経刺激後の
ピーク収縮の間の収縮力の差として測定する。クロニジ
ンCa2作用剤)を、濃度を上昇させながら投与し、各
一連の刺激を与えてクロニジンについての濃度一応答曲
線を作成する。ついで、組織を試験すべき均拮抗剤で3
0分間潅流し、°拮抗剤の存在下におけるクロニジン濃
度一応答曲線を作成する。
拮抗剤の受容体解離定数(KB )は作用剤のlog濃
度一応答曲線を右側にファクター2だけ移動させるに要
する拮抗剤の濃度として定義される。
度一応答曲線を右側にファクター2だけ移動させるに要
する拮抗剤の濃度として定義される。
角−アドレナリン受容体に対するジー受容体の選択性は
前記で得られ九KBを、ノルエピネフリンによって誘発
される収縮動応答の拮抗としてウサギの耳動脈切片にお
いて測定されるへ一受容体上のKB (Hiebleお
よびPendleton、 Arch。
前記で得られ九KBを、ノルエピネフリンによって誘発
される収縮動応答の拮抗としてウサギの耳動脈切片にお
いて測定されるへ一受容体上のKB (Hiebleお
よびPendleton、 Arch。
Pharmaco1121’7−224 (1979)
)と比較することにより測定される。
)と比較することにより測定される。
本発明の好ましい化合物は6−クロロ−2,3,4゜5
−テトラヒドロ−3−メチル−IH−3−ベンズアゼピ
ンで、モルモットの摘出、潅流左心房におけるKB値は
13nMである。
−テトラヒドロ−3−メチル−IH−3−ベンズアゼピ
ンで、モルモットの摘出、潅流左心房におけるKB値は
13nMである。
ベンゼン環の7位に置換基が存在する場合、活性の著し
い低下が起る。例えば、7−クロロ−2゜3、4.5−
テトラヒドロ−3−メチル−IH−3−ベンズアゼピン
のKBil[は150 nMで、これは該6−クロロ誘
導体のへ拮抗作用の約1/10である。さラニ、ベンゼ
ン環の6位にアミノのような置換基が存在する場合また
は6および7位が縮合シてシクロペンタン環となってい
る場合、これらの化合物は1拮抗剤としては非常に不活
性である。
い低下が起る。例えば、7−クロロ−2゜3、4.5−
テトラヒドロ−3−メチル−IH−3−ベンズアゼピン
のKBil[は150 nMで、これは該6−クロロ誘
導体のへ拮抗作用の約1/10である。さラニ、ベンゼ
ン環の6位にアミノのような置換基が存在する場合また
は6および7位が縮合シてシクロペンタン環となってい
る場合、これらの化合物は1拮抗剤としては非常に不活
性である。
本発明化合物の抗高血圧症作用はつぎのようにしてin
vivo で示される。
vivo で示される。
雄性ラット(300〜450f )をプレビタールナ)
IJウムで麻酔し、大腿静脈および動脈にカニユーレ
を付す。がニューレは皮肉に走らせ、いずれかの側部の
背−仙骨域で外部に開口するようにし、皮膚挟子で固定
する。ラットを小型の動物固定器に入れた後、意識を戻
させる。動脈カニユーレを圧力変換器に接続し、定常血
゛圧および心拍数をモニターする。薬剤を栄養と共に経
口的に、あるいは0.061nl/分の流速で大腿静脈
、カニュー熱発生高血圧ラットにおける拡張期血圧を著
しく低下させることを示している。さらに、投与量0.
5岬/Kgと1.OfIg/Kfを比較すると、この抗
高血圧症作用は用量と関連している。
IJウムで麻酔し、大腿静脈および動脈にカニユーレ
を付す。がニューレは皮肉に走らせ、いずれかの側部の
背−仙骨域で外部に開口するようにし、皮膚挟子で固定
する。ラットを小型の動物固定器に入れた後、意識を戻
させる。動脈カニユーレを圧力変換器に接続し、定常血
゛圧および心拍数をモニターする。薬剤を栄養と共に経
口的に、あるいは0.061nl/分の流速で大腿静脈
、カニュー熱発生高血圧ラットにおける拡張期血圧を著
しく低下させることを示している。さらに、投与量0.
5岬/Kgと1.OfIg/Kfを比較すると、この抗
高血圧症作用は用量と関連している。
また、6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−3
−メチル−IH−3−ベンズアゼピンの経口投与による
DOCA−塩高血圧ラットの血圧に及ぼす影響を測定し
た結果を第2表に示す。
−メチル−IH−3−ベンズアゼピンの経口投与による
DOCA−塩高血圧ラットの血圧に及ぼす影響を測定し
た結果を第2表に示す。
−加えて、心臓血管用には、本発明の組成物はヒドロク
ロロチアジドのようなチアジド利尿剤、トリアムテレン
、ベラパミール(Ve r a pami l )また
はニフェジピン(Nifedipine)のようなカル
シ、ラム・チャネル遮断剤またはプロプラノールのよう
なβ−アドレナリン性遮断剤と組合せてもよい。
ロロチアジドのようなチアジド利尿剤、トリアムテレン
、ベラパミール(Ve r a pami l )また
はニフェジピン(Nifedipine)のようなカル
シ、ラム・チャネル遮断剤またはプロプラノールのよう
なβ−アドレナリン性遮断剤と組合せてもよい。
本発明の組成物においては後記の量の置換3−ベンズア
ゼピンと約2q〜約250岬のチアジド成分を組合せる
ことができる。トリアムテレンを組合せる場合、約2q
〜約250岬のトリアムテレンを存在させることができ
る。本発明の組成物にカルシウム・チャンネル遮断剤を
用いる場合、約1η〜約50011jlを使用できる。
ゼピンと約2q〜約250岬のチアジド成分を組合せる
ことができる。トリアムテレンを組合せる場合、約2q
〜約250岬のトリアムテレンを存在させることができ
る。本発明の組成物にカルシウム・チャンネル遮断剤を
用いる場合、約1η〜約50011jlを使用できる。
本発明の化合物の活性はざらにその眼内圧低下能によっ
て示される。眼内圧の測定は目を圧入または扁平させる
力を目にかけることによって行なえる。一定の圧力の影
響あるいは一定の影響を与える圧力を測定する。本発明
の組成物に用いた方法は正常なウサギ眼内圧測定法であ
る。0.5%プロパラ力イン塩酸塩の1=10生理食塩
水稀釈液をウサギの目に点眼する。まぶたを角膜上でお
だやかにマツサージして該溶液の良好な分散を保証する
。まぶたを分離して目を露出させ、探針の先端を角膜上
の角膜曲率の最大な点、すなわち、光軸にゆっくりとの
せる。アルコン・アブラネーシヨン’−=ウマトノ グ
ラフ(Alcon ApplanationPneum
atonograph)を用い、一定の読みが得られる
まで各々の目の内圧を測定する(West、C0゜Ca
pella、J、およびKau fman 、H,、A
m、J 、0pthalnnol 。
て示される。眼内圧の測定は目を圧入または扁平させる
力を目にかけることによって行なえる。一定の圧力の影
響あるいは一定の影響を与える圧力を測定する。本発明
の組成物に用いた方法は正常なウサギ眼内圧測定法であ
る。0.5%プロパラ力イン塩酸塩の1=10生理食塩
水稀釈液をウサギの目に点眼する。まぶたを角膜上でお
だやかにマツサージして該溶液の良好な分散を保証する
。まぶたを分離して目を露出させ、探針の先端を角膜上
の角膜曲率の最大な点、すなわち、光軸にゆっくりとの
せる。アルコン・アブラネーシヨン’−=ウマトノ グ
ラフ(Alcon ApplanationPneum
atonograph)を用い、一定の読みが得られる
まで各々の目の内圧を測定する(West、C0゜Ca
pella、J、およびKau fman 、H,、A
m、J 、0pthalnnol 。
74:505て1972))。
多くの場合、各実験に9匹のウサギを用い、各用量につ
き3匹をあてる。最初(1=0)に両眼の眼内圧を測定
し、直ちに、0.01〜10%の活性成分を含有するテ
スト処方を点眼し、点眼後、0.5.1.2.3.4お
よび6時間して内圧を測定する。眼内圧はニウマトノグ
ラフ・チャート紙上に記録された値で測定する。各時間
ごとに平均眼内圧を算出する。本発明の好ましい゛化合
物である6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
3−メチル−IH−3−ベンズアゼピンは未処理の眼球
と比較して1時間で3.5flHP眼内圧を低下させる
。
き3匹をあてる。最初(1=0)に両眼の眼内圧を測定
し、直ちに、0.01〜10%の活性成分を含有するテ
スト処方を点眼し、点眼後、0.5.1.2.3.4お
よび6時間して内圧を測定する。眼内圧はニウマトノグ
ラフ・チャート紙上に記録された値で測定する。各時間
ごとに平均眼内圧を算出する。本発明の好ましい゛化合
物である6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
3−メチル−IH−3−ベンズアゼピンは未処理の眼球
と比較して1時間で3.5flHP眼内圧を低下させる
。
ベンズアゼピン核の7位にクロロ置換基が存在する場合
、該化合物は同じ用量を投与しても眼内圧を低下させな
い。
、該化合物は同じ用量を投与しても眼内圧を低下させな
い。
要約すると、本発明の化合物の構造は1.ベンズアゼピ
ン核の6位にハロゲンを有することにより特徴づけられ
る。働拮抗作用および眼内圧低下テストの結果から明ら
かなごとく、かかる構造は所望の生物活性を得るために
本発明の化合物に必須である。
ン核の6位にハロゲンを有することにより特徴づけられ
る。働拮抗作用および眼内圧低下テストの結果から明ら
かなごとく、かかる構造は所望の生物活性を得るために
本発明の化合物に必須である。
また、意外にも、好ましい化合物である6−クロロ−2
,3,’4.5−テトラヒドロ−3−メチル−IH−3
−ベンズアゼピンを全身的に投与し、前記のテストを行
なうと、全身的血圧に何ら著しい影響を及ぼすことなく
、眼内圧が低下することを見出した。例えば、該化合物
0.51117Kfを意識のある正常な血圧のウサギの
耳静脈へ注入すると、1時間で4〜51IgHy眼内圧
を低下させる。
,3,’4.5−テトラヒドロ−3−メチル−IH−3
−ベンズアゼピンを全身的に投与し、前記のテストを行
なうと、全身的血圧に何ら著しい影響を及ぼすことなく
、眼内圧が低下することを見出した。例えば、該化合物
0.51117Kfを意識のある正常な血圧のウサギの
耳静脈へ注入すると、1時間で4〜51IgHy眼内圧
を低下させる。
り拮抗作用および抗高血圧症活性を生じさせる方法に用
いる医薬組成物は活性成分である式−CI)のベンズア
ゼピン化合物と医薬担体−4−らなる。活性成分は組成
物中、゛灼拮抗作用および抗高血圧症活性を生じさせる
に有効な量存在させる。
いる医薬組成物は活性成分である式−CI)のベンズア
ゼピン化合物と医薬担体−4−らなる。活性成分は組成
物中、゛灼拮抗作用および抗高血圧症活性を生じさせる
に有効な量存在させる。
好ましくは、該組成物は投与単位当り、約25ダ〜約5
00Wg、有利には約501q1〜約250ダの式[I
)の活性成分を含有する。
00Wg、有利には約501q1〜約250ダの式[I
)の活性成分を含有する。
医薬担体は、例えば、固体でも、液体でもよい。
固体担体の例としては、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、白陶土、ショ糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン
、寒天、ペクチンまたはアカシアが挙げられる。固体担
体の量は広範に変えられるが、約25ダ〜約IPが好ま
しい。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール(分子量200〜400)および水が挙げ
られる。
ム、白陶土、ショ糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン
、寒天、ペクチンまたはアカシアが挙げられる。固体担
体の量は広範に変えられるが、約25ダ〜約IPが好ま
しい。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール(分子量200〜400)および水が挙げ
られる。
該担体または稀釈剤には、例えば、グリセリルモノステ
アレートまたはグリセリルジステアレートの単独または
ワックスと併用のような公知の遅延物質が包含される。
アレートまたはグリセリルジステアレートの単独または
ワックスと併用のような公知の遅延物質が包含される。
種々の剤形が採用でき、例えば、錠剤、カプセル、粉末
、トローチ、ロゼツタ、シロップ、エマルジョン、滅菌
注射液、懸濁液または溶液とすることができる。
、トローチ、ロゼツタ、シロップ、エマルジョン、滅菌
注射液、懸濁液または溶液とすることができる。
該医薬組成物は所望の製剤に適した成分の′混合、顆粒
化、打錠、溶解を包含する通常の製剤化技術によって製
造できる。
化、打錠、溶解を包含する通常の製剤化技術によって製
造できる。
好ましくは、式〔■〕の化合物は、その適当量を標準的
な医薬担体と合して製造される通常の投与単位形で投与
される。
な医薬担体と合して製造される通常の投与単位形で投与
される。
好ましくは、式〔■〕の活性成分は1日の用量約100
mg〜約1000岬、もつとも好ましくは、約2001
11y〜約500wIgで投与する。有利には、等用量
を1日2〜4回投与する。
mg〜約1000岬、もつとも好ましくは、約2001
11y〜約500wIgで投与する。有利には、等用量
を1日2〜4回投与する。
本発明の眼内圧を低下させる医薬組成物は活性成分であ
る式CI)のN−置換2..3.4.5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピンと医薬担体、好ましくは、
眼用担体からなる。該活性成分は本発明の組成物中、眼
内圧低下に有効な量で存在させる。好ましくは、本発明
の該組成物は約0.01%〜約5.0%、有利には、約
0.03%〜約3.0形の式〔I〕の活性成分を存在さ
せる。
る式CI)のN−置換2..3.4.5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピンと医薬担体、好ましくは、
眼用担体からなる。該活性成分は本発明の組成物中、眼
内圧低下に有効な量で存在させる。好ましくは、本発明
の該組成物は約0.01%〜約5.0%、有利には、約
0.03%〜約3.0形の式〔I〕の活性成分を存在さ
せる。
眼用担体は、例えば、液体または固体とすることができ
る。液体眼用担体の例には、標準1.9%等張ホウ酸、
0.9%塩化ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム溶液が
包含される。さらに、pH6,8ノセーレンセン・リン
酸塩緩衝液のようなリン酸塩緩衝液も担体として用いら
れる。固体の眼用担体の例としては、ワセリンのような
外用軟膏基材が挙げられる。
る。液体眼用担体の例には、標準1.9%等張ホウ酸、
0.9%塩化ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム溶液が
包含される。さらに、pH6,8ノセーレンセン・リン
酸塩緩衝液のようなリン酸塩緩衝液も担体として用いら
れる。固体の眼用担体の例としては、ワセリンのような
外用軟膏基材が挙げられる。
本発明の組成物は、例えばご眼用溶液、軟膏、クリーム
、ゲルまだは分散液のような投与単位形で目に局所的に
投与できる。該化合物の制御された放出が所望の場合、
例えば、米国特許第4052505号に開示されている
ような公知の重合眼挿入系に配合することもできる。
、ゲルまだは分散液のような投与単位形で目に局所的に
投与できる。該化合物の制御された放出が所望の場合、
例えば、米国特許第4052505号に開示されている
ような公知の重合眼挿入系に配合することもできる。
該眼用溶液は滅菌され、かつ、式〔■〕の化合物に加え
て殺菌剤を含有させることもでき゛る。かかる殺菌剤の
例は塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは
塩化セチルピリジニウムのような第4級アンモニウム殺
菌剤である。用いることのできる他の殺菌剤はクロロブ
タノールまたは硝酸フェニル水銀であZ0抗酸化剤が必
要な場合、亜硫酸ナトリウ゛ム、アスコルビン酸ナトリ
ウムまたは硫酸オキシムのような他の公知の眼科的に許
容される抗酸化剤を使用することができる。
て殺菌剤を含有させることもでき゛る。かかる殺菌剤の
例は塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは
塩化セチルピリジニウムのような第4級アンモニウム殺
菌剤である。用いることのできる他の殺菌剤はクロロブ
タノールまたは硝酸フェニル水銀であZ0抗酸化剤が必
要な場合、亜硫酸ナトリウ゛ム、アスコルビン酸ナトリ
ウムまたは硫酸オキシムのような他の公知の眼科的に許
容される抗酸化剤を使用することができる。
該ベンズアゼピン化合物は、好ましくは、その適当量を
前記の眼科用担体と合して製造される眼科用投与単位形
で投与される。好ましくは、該眼科用投与単位は1日2
〜4回適用される。眼用溶液を用いる場合1〜5滴を、
1日2〜4回投−与できる。
前記の眼科用担体と合して製造される眼科用投与単位形
で投与される。好ましくは、該眼科用投与単位は1日2
〜4回適用される。眼用溶液を用いる場合1〜5滴を、
1日2〜4回投−与できる。
前記のように投与を行なうと、う拮抗作用、抗高血圧症
作用および眼内圧の低下が生じる。
作用および眼内圧の低下が生じる。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。
、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1
0−クロロエチル酢酸125g(0,73モル)、塩化
チオニル155F(1,3モル)およびジメチルホルム
アミド2〜3滴のトルエン150゜d中温合液を室温で
3時間攪拌する。トルエンを減圧下で蒸発させて油を傅
、塩化メチレン200dに溶解する。これを塩化メチレ
ンll中、N−メチルアミノエタノール165F(2,
2モル)の溶液に滴下する。滴下完了後、溶液を室温で
3時間攪拌する。この有機溶液を水、稀塩酸、ついで、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて結晶一体の2−クロロ−N−(2−1:
)’ロキシエチル)−N−メチルベンゼンアセトアミド
を得る。融点77℃。
チオニル155F(1,3モル)およびジメチルホルム
アミド2〜3滴のトルエン150゜d中温合液を室温で
3時間攪拌する。トルエンを減圧下で蒸発させて油を傅
、塩化メチレン200dに溶解する。これを塩化メチレ
ンll中、N−メチルアミノエタノール165F(2,
2モル)の溶液に滴下する。滴下完了後、溶液を室温で
3時間攪拌する。この有機溶液を水、稀塩酸、ついで、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて結晶一体の2−クロロ−N−(2−1:
)’ロキシエチル)−N−メチルベンゼンアセトアミド
を得る。融点77℃。
テトラヒドロフラン中、ボランの1モル溶液400−に
前記アミド43りのテトラヒドロフラン35〇−中溶液
をおだやかな還流を維持するに充分々速度で滴下する。
前記アミド43りのテトラヒドロフラン35〇−中溶液
をおだやかな還流を維持するに充分々速度で滴下する。
添加完了後、溶液を2時間還流させ、水浴中で冷却し、
稀塩酸で注意して処理して過剰のボランを分解する。真
空下で大部分の溶媒を除去し、残留物を蒸気浴上で1時
間加熱する。混合液を水300−で稀釈し、エーテルで
抽出する。水層を40%水酸化ナトリウムで塩基性とし
、エーテルで抽出する。塩基性抽出液を合し、水、つい
で、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、Allせて2−[:
[2−(2−クロロフェニル)エチル〕メチルアミノ〕
エタノールを得る。
稀塩酸で注意して処理して過剰のボランを分解する。真
空下で大部分の溶媒を除去し、残留物を蒸気浴上で1時
間加熱する。混合液を水300−で稀釈し、エーテルで
抽出する。水層を40%水酸化ナトリウムで塩基性とし
、エーテルで抽出する。塩基性抽出液を合し、水、つい
で、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、Allせて2−[:
[2−(2−クロロフェニル)エチル〕メチルアミノ〕
エタノールを得る。
五塩化リン36F(0,173モル)の塩化メチレン3
0〇−中懸濁液に2−[(2−(2−クロロフェニル)
エチル〕メチルアミノ〕工ll / −jし37F(0
,173モル)の塩化メチレン15〇−中溶液を滴下す
る。添加完了後、混合液を一夜還流し、蒸発乾固し、稀
塩酸およびエーテルの間で分配させる。水層を10%水
酸化ナトリウムで塩基性とし、エーテルでよく抽出する
。エーテル抽出液を水、づい”で、飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。エーテル性
塩化水素の飽和溶液を加えて固体を沈澱させ、沖取し、
−−テ・Jで洗浄し、乾燥して2−り゛・・−N−(2
−クロロエチル)−N−メチルベンゼンエタナミン塩酸
塩を得る。融点110℃。
0〇−中懸濁液に2−[(2−(2−クロロフェニル)
エチル〕メチルアミノ〕工ll / −jし37F(0
,173モル)の塩化メチレン15〇−中溶液を滴下す
る。添加完了後、混合液を一夜還流し、蒸発乾固し、稀
塩酸およびエーテルの間で分配させる。水層を10%水
酸化ナトリウムで塩基性とし、エーテルでよく抽出する
。エーテル抽出液を水、づい”で、飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。エーテル性
塩化水素の飽和溶液を加えて固体を沈澱させ、沖取し、
−−テ・Jで洗浄し、乾燥して2−り゛・・−N−(2
−クロロエチル)−N−メチルベンゼンエタナミン塩酸
塩を得る。融点110℃。
このクロロエタナミン塩酸塩41.59(0,155モ
ル)およヒ塩化アンモニウム6.26F(0,117モ
ル)の混合物に無水塩化アルミニウム41りを加える。
ル)およヒ塩化アンモニウム6.26F(0,117モ
ル)の混合物に無水塩化アルミニウム41りを加える。
反応混合物は均一になり、溶融し、発熱する。これを1
75℃に加熱した油浴上にのせ、30分間攪拌する。さ
らに塩化アルミニウム2(lを加え、さらに、30分間
加熱する。最後に塩化アルミニウム419を加え、反応
混合物を20時間加熱する。これを140℃に冷却し、
濃塩酸300dを含有する氷水31に注ぎ、15分間攪
拌する。酒石酸ナトリウム・カリウム609を加え、溶
液となるまで攪拌する。40%水酸化ナトリウムで塩基
性と口、エーテルで2回抽出し、抽出液を合し、水およ
び飽和食塩水で洗浄する。
75℃に加熱した油浴上にのせ、30分間攪拌する。さ
らに塩化アルミニウム2(lを加え、さらに、30分間
加熱する。最後に塩化アルミニウム419を加え、反応
混合物を20時間加熱する。これを140℃に冷却し、
濃塩酸300dを含有する氷水31に注ぎ、15分間攪
拌する。酒石酸ナトリウム・カリウム609を加え、溶
液となるまで攪拌する。40%水酸化ナトリウムで塩基
性と口、エーテルで2回抽出し、抽出液を合し、水およ
び飽和食塩水で洗浄する。
乾燥し、半量に濃縮する。エーテル性塩化水素の飽和溶
液を加え、生じた固体沈澱を集め、エーテルで洗浄し、
乾燥して白色固体を得る。メタノール°−酢酸エチルか
ら結晶させて6−クロロ−3−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を得
る。融点268〜270゛6゜ 実施例2 6−クロロ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒ)
’D−IH−3−ベンズアゼピン1.2F(7))ルエ
ン3〇−中攪拌溶液に50℃:でシアン化臭素0.71
のトルエン25−中溶液を滴下する。ついで、混合液を
50°Cで1時間攪拌、加熱する。反応の間、溶液の表
面に窒素ガス気流を通す。混合液を冷却し、濾過し、炉
液を真空下で濃縮し、6−クロロ−3−シアノ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを
得る。融点81〜82’C(ヘキサン−エーテル)。
液を加え、生じた固体沈澱を集め、エーテルで洗浄し、
乾燥して白色固体を得る。メタノール°−酢酸エチルか
ら結晶させて6−クロロ−3−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を得
る。融点268〜270゛6゜ 実施例2 6−クロロ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒ)
’D−IH−3−ベンズアゼピン1.2F(7))ルエ
ン3〇−中攪拌溶液に50℃:でシアン化臭素0.71
のトルエン25−中溶液を滴下する。ついで、混合液を
50°Cで1時間攪拌、加熱する。反応の間、溶液の表
面に窒素ガス気流を通す。混合液を冷却し、濾過し、炉
液を真空下で濃縮し、6−クロロ−3−シアノ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを
得る。融点81〜82’C(ヘキサン−エーテル)。
6−クロロ−3−シアノ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを、氷酢酸3〇−および
6N%酸30−の混合液中で19時商運流する。真空下
で混合液を濃縮し、6−クロロ−2、3,4,5−テト
ラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンの塩酸塩を得る。
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを、氷酢酸3〇−および
6N%酸30−の混合液中で19時商運流する。真空下
で混合液を濃縮し、6−クロロ−2、3,4,5−テト
ラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンの塩酸塩を得る。
融点214〜215℃(エタノール)。この塩をさらに
補水酸化ナトリウム溶液で処理すると、6−クロロ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンの塩基が得られる。
補水酸化ナトリウム溶液で処理すると、6−クロロ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンの塩基が得られる。
実施例3
6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピンo:52y、臭化アリル0.341、
次酸カリウム0.6Fおよび90%エタノール゛20m
7の混合液を室温で17時間攪拌する。混合液を濾過し
、p液を真空下で濃縮する。残留物をエーテル35−で
抽出し、エーテル抽出液をイソプロパツール性塩化水素
で処理して3−アリル−6−クロロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を沈澱
させる。無水エタノールから再−結晶させて3−アリル
−6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−
3−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点248〜249
℃。
−ベンズアゼピンo:52y、臭化アリル0.341、
次酸カリウム0.6Fおよび90%エタノール゛20m
7の混合液を室温で17時間攪拌する。混合液を濾過し
、p液を真空下で濃縮する。残留物をエーテル35−で
抽出し、エーテル抽出液をイソプロパツール性塩化水素
で処理して3−アリル−6−クロロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩を沈澱
させる。無水エタノールから再−結晶させて3−アリル
−6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−
3−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点248〜249
℃。
実施例4
6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピン1.5F、無水酢酸2.Ofおよびピ
リジン20rnlの溶液を室温で3時間攪拌する。
−ベンズアゼピン1.5F、無水酢酸2.Ofおよびピ
リジン20rnlの溶液を室温で3時間攪拌する。
混合液を真空下で濃縮し、残留物を3N塩酸、ついで、
水で洗浄し、3−アセチル−6−クロロ−2、3,4,
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを得る。
水で洗浄し、3−アセチル−6−クロロ−2、3,4,
5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを得る。
融点64〜66°C0このアミドをエーテル中、50%
過剰の水素化アルミニウムリチウムと共に6時間還流し
て還元する。過剰の還元剤を分解し、反応混合液を濾過
し、エーテル性ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過剰の水素化アルミニウムリチウムと共に6時間還流し
て還元する。過剰の還元剤を分解し、反応混合液を濾過
し、エーテル性ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。
ろ液をエーテル性塩化水素で処理して6−クロロ−3−
エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベ
ンズアゼピンの塩酸塩を得る。融点274〜275°C
(無水アルコール)。
エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベ
ンズアゼピンの塩酸塩を得る。融点274〜275°C
(無水アルコール)。
実施例5
実施例1の方法に従い、2−[(2−(2−クロロフェ
ニル)エチル]メチルアミノ〕エタノールtD代すK、
2− ((2−(2−クロロフェニル)エチル〕エチル
ア“ミノ〕夏タノールおよび2−[1:2−(2−クロ
ロフェニル)エチル〕アリルアミノ〕エタノールを用い
て、各々、6−クロロ−3−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンお゛よび6−
クロロ−3−アリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
IH二3−ベンズアゼピンを得る。
ニル)エチル]メチルアミノ〕エタノールtD代すK、
2− ((2−(2−クロロフェニル)エチル〕エチル
ア“ミノ〕夏タノールおよび2−[1:2−(2−クロ
ロフェニル)エチル〕アリルアミノ〕エタノールを用い
て、各々、6−クロロ−3−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンお゛よび6−
クロロ−3−アリル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
IH二3−ベンズアゼピンを得る。
実施例6
成分 量
6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−3−メチ
ル−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩
2.5y塩化ベンザルコニウム
0.02P滅菌塩化ナトリウム溶液(0,9%
) USP 100−に調整これ
らの成分を塩化ナトリウム溶液に溶解する。
ル−IH−3−ベンズアゼピン塩酸塩
2.5y塩化ベンザルコニウム
0.02P滅菌塩化ナトリウム溶液(0,9%
) USP 100−に調整これ
らの成分を塩化ナトリウム溶液に溶解する。
この溶液を滅菌沖過し、無菌的に包装する。
1日、3回(2滴づつ点眼する。
実施例7
成分 量
6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−3−メチ
ル−IH−3−ベンズアゼピン 1.OF精製白色ワセ
リンUSP 10(lに調整無菌条件下、ベン
ズアゼピンをワセリンと充分に混合し、包装する。この
軟膏は1日4回、目に局所的に塗布する。
ル−IH−3−ベンズアゼピン 1.OF精製白色ワセ
リンUSP 10(lに調整無菌条件下、ベン
ズアゼピンをワセリンと充分に混合し、包装する。この
軟膏は1日4回、目に局所的に塗布する。
実施例8
成 分 量/加〜し
6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピン塩酸塩1 150〜乳糖
3.50qこれらの成分を混合
し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピン塩酸塩1 150〜乳糖
3.50qこれらの成分を混合
し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
1日、4回1カプセルづつ投与する。
実施例9
成分 量7錠
6−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3
−ベンズアゼピン塩酸塩 200q硫酸カルシウム
ニ水和物 15011gショ糖
25岬澱粉
1511Igタルク
5 myステアリン酸
3ダ硫酸カルシウムニ水和物、ショ
糖およびベンズアゼピンをよく混合し、10%ゼラチン
溶液で顆粒化する。この湿潤顆粒を篩に°通し、乾燥し
、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩に逸し
、打錠する。
−ベンズアゼピン塩酸塩 200q硫酸カルシウム
ニ水和物 15011gショ糖
25岬澱粉
1511Igタルク
5 myステアリン酸
3ダ硫酸カルシウムニ水和物、ショ
糖およびベンズアゼピンをよく混合し、10%ゼラチン
溶液で顆粒化する。この湿潤顆粒を篩に°通し、乾燥し
、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩に逸し
、打錠する。
1日、3回、1錠づつ投与する。
特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポVイ
ンヨン 代 理 人 弁理士 青 山 葆ほか2名第1頁の続
き 優先権主張 01982年7月14日■米国(US)■
398015 0発 明 者 ウィリアム・ディピッド・マシュウズ アメ1)力合衆国ペンシルベニア ナ旧9380ウェスト・チェスター ・ハツピイ・クリーク・レイン 812番
ンヨン 代 理 人 弁理士 青 山 葆ほか2名第1頁の続
き 優先権主張 01982年7月14日■米国(US)■
398015 0発 明 者 ウィリアム・ディピッド・マシュウズ アメ1)力合衆国ペンシルベニア ナ旧9380ウェスト・チェスター ・ハツピイ・クリーク・レイン 812番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式: 〔式中、Kは炭素数1〜3の低級アルキルまたはアリル
;Xはハロゲンを意味する〕 で示される3−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩と医薬上許容される担体からなるこ
とを特徴とする5拮抗用医薬組成物。 (2)該化合物が、Rがメチル、Xがクロロの、6−ク
ロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−3−メチル−I
H−3−ベンズアゼピンである前記第(1)項の医薬組
成物。 (31該3−ベンズアゼピン化合物がその塩酸塩である
前記第(2)項の医薬組成物。 (4)式: 〔式中、kは炭素数1〜3の低級アルキルまたはアリル
;Xはハロゲンを意味する〕 で示される3−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩と医薬上許容される眼用担体からな
ることを特徴とする眼内圧低下用医薬組成物。 (5)式: 〔式中、Kは炭素数1〜3の低級アルキルまたはアリル
;Xはハロゲンを意味する〕 で示される3−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩と医薬上許容される担体からなるこ
とを特徴とする抗高血圧剤組成物。 (61(a)式: 〔式中、XおよびRは後記と同じ=2はクロロまたはブ
ロモを意味する〕 で示される化合物を環化するか、または〔式中、Xは後
記と同じである〕 で示される化合物を、 (1)弐RY(式中、Kは後記と同じ;Yは反応性ハロ
ゲン)で示されるアルキル化剤と反応させるか、 (II)式RCOY (式中、Kはメチル、エチル、ビ
ニルまたはメトキシ、Yは前起と同じである)で示され
るアシル化剤と反応させ、ついで、このアシル化生成物
を還元し、 所望によシ、得られた3−ベンズアゼピン化合物を医薬
上許容される酸付加塩に変えることを特〔式中、Xは炭
素数1〜3の低級アルキルまたはアリルiXはハロゲン
を意味する〕 で示される3−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩の製法。 (ηkがメチル、Xがクロロの、6−クロロ−2゜3、
4.5−テトラヒドロ−3−メチル−IH−3−ベンズ
アゼピンを得る前記第(6)項の製法。 (8)生成物を塩酸と反応させて塩酸塩を得る前記第(
7)項の製法。 (9)該環化を、塩化アルミニウムおよび塩化アンモニ
ウムの溶融物中、高温で行なう前記第(6)項の製法。 −5,。
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HU190648B (en) | 1986-09-29 |
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SU1238732A3 (ru) | 1986-06-15 |
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