HU190648B - Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás N-helyettesíLett 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinek és savaddicíós sóik, továbbá hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó, «-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az intraokuláris (szem belsejében mért) nyomás csökkentésével ós széles körű kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) hatással párosult «-antagonista hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények többek között pangásos vagy vértoluláeos szívelégtelenségek, angina pectoris és trombózis kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek, fenti előnyős hatásuk következtében vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként is alkalmazhatók.

Az intraokuláris nyomás csökkentésének jelentős szerepe van a glaukóma (zőldhályog) kezelésében, a fenti szembetegség jellemzője ugyanis éppen a megnövekedett intraokuláris nyomás. A negyven éven felüliek körében a leggyakoribb vakságot előidéző betegség a glaukóma. A nem kielégítő módon kezelt glaukóma előrehaladtával ugyanis az intraokuláris nyomás állandóan nŐ, ennek következtében a retina- és látóidegek súlyosan elfajulnak. Ha a glaukómát nem kezelik, a szem vörös lesz és fáj, a látás egyre romlik, ós végül a beteg megvakul.

A három leggyakrabban használt glaukóma elleni szer a pilocarpine, a timolol és az epinefrin. A pilocarpine pupillaszűrkületet és sugárizom-görcsöt okoz, amelynek homályos látás és rövidlátás a következménye. Az epinefrin kitágítja a pupillát és homályos látást idéz elő, továbbá vérbőséget, foltos ödémát okoz és allergiás reakciókat vált ki a szemben, Ezenkívül az epinefrin szembe cseppentés után a szervezetbe felszívódva szabálytalan szívműködést okoz. A timololnak kevesebb mellékhatása van a szemre, viszont az egész szervezetre nézve számos mellékhatását ismerik. Bradikardiát (alacsony szívfrekvencia), ájulást, a meghatározhatatlan eredetű szívelégtelenségek fokozódását és hörgőgörcsöt egyaránt megfigyeltek már helyi timolol kezelés után.

Az epinefrin további hátránya, hogy levegővel és fénnyel szemben instabil, és a gyógyászati készítményekben általában használt adalékanyagok közül számos anyaggal kémiai reakcióba lép. A fenti hátrányok kiküszöbölésére irányuló törekvések általában a test szöveteit irritáló vagy biológiailag inaktív készítményeket eredményeztek.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szemcseppként helyileg alkalmazva az intraokuláris nyomás csökkentése révén glaukóma kezelésére alkalmasak. Előnyük, hogy a pupillaméretet közvetlenül nem befolyásolják, normális vérnyomású alanyok szívritmusát ós vérnyomását nem változtatják meg és minimális helyi vagy egész szervezetet érintő káros mellékhatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tehát előre nem várt módon csökkentik az intraokuláris nyomást anélkül, hogy a fentebb ismertetett szerek káros, nem kívánatos mellékhatásaival rendelkeznének.

A 4 210 749 és 4 233 217 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban számos olyan benzazepin-származékot ismertettek, amelyek analgetikus, antihieztamin és narkotikum-antagonizáló hatással rendelkeznek. A fenti irodalmi helyeken azonban nem utaltak kifejezetten sem az (1) általános képletű benzazepin-származékokra, sem azok «-antagonista hatására. Az (I) általános képletű benzazepin-származékok közül egy, a 6-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin mint köztitermék ismert ugyan a 4 265 890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a fenti szabadalmi leírásban azonban semmiféle hasznos biológiai hatását nem említették a vegyületnek. A 3 716 639 és 3 752 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megtalálható 7-klór- és 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-ld-3-benzazepineknek étvágycsökkentő hatását ismerték fel.

A fenti szabadalmi leírások egyikében sem tettek említést az (1) általánoe képletű benzazepin-származékok fentebb ismertetett biológiai hatásáról és gyógyszerkészítmény formájában való alkalmazhatóságáról.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagát az (I) általános képletű benzazepinek vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sói képezik. Az (1) általános képletben

R jelentése rövidszénláncú 1-3 szénatotnoe alkilcsoport vagy allilcsoport és

X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül különösen előnyös a hatóanyagként R helyén metilcsoport és X helyén klóratom helyettesítést hordozó (I) általános képletű benzazepint - vagyis 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepinl - tartalmazó készítmény.

Az (I) általános képletű, «-antagonista hatású hatóanyagokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A legelőnyösebb megoldást az

1. reakcióvázlaltal szemléltetjük. A képletben előforduló X és R szubsztituensek jelentése a fenti.

A találmány szerinti eljárás értelmében (halogén-fenil)-ecelsavat tionil-kloriddal, majd megfelelő amino-alkohollal kezelünk. A kapott amidot ismert redukálószerrel - például boránnal - redukáljuk. A kapott amino-25 alkoholt a megfelelő halogeniddé - például kloriddá vagy bromiddá - alakítjuk, majd Friedel-Crafts reakcióval ciklizáljuk. A gyűrűzárást Lewis-sav - például alumínium-klorid, alumínium-broinid, titán-klorid vagy antimon-klorid - jelenlétében hajtjuk végre. A gyűrűzárást előnyösen alumínium-klorid és ammónium-klorid ömledékében végezzük, magas hőmérsékleten.

Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó benzazepint alkilező vagy acilezőszerrel kezelve a hidrogénatomot a kívánt R csoportra cseréljük. Alkilező- vagy acilezőszerként RY vagy RCOY általános képletű vegyületeket használunk, a képletekben R jelentése azonos az (I) általános képletre megadott jelentéssel és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Aldehideket vagy ketonokat is használhatunk reagensként. Ebben az esetben a reakciót redukció követi. A redukciót katalitikusán - például hidrogénnel platina katalizátor jelenlétében - vagy kémiailag például nátrium-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel - végezhetjük.

Ha a helyettesítést RCOY általános képletű reagenssel végezzük, a karbonilcsoporlot a következő lépésben redukáljuk, például litium-alumínium-hidriddel.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat - amelyek az (I) általános képletű szabad bázisokkal egyenértékű hatásúak szervetlen vagy szerves savakkal állítjuk elő az ismert módon a megfelelő bázisokból. Szerves vagy szervetlen savként például raaleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, pamoesavat, borostyánkősavat, bisz-metilén-szalicilsavat, metánszulfonsavat, etandiszulfonsavat, ecetsavat, oxálsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glukonsavat, aszparaginsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, itakonsavat, glikolsavat, p-amino-benzoesavat, glutaminsavat, benzolszulfonsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, ciklohexil-szulf amid savat, foszforsavat, vagy salétromsavat használhatunk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek in vitro biológiai hatását az izolált, perfundált tengerimalac bal pitvarban mért, receptorhoz előzetesen kötőit «-antagonista hatással szemléltetjük. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a pentobarbitállal altatott hím tengerimalac szivét kimetsszük. A bal pitvart eltávolítjuk, megszabadítjuk az idegen szövetektől és 2 ml-es perfúziós kamrához csatlakoztatjuk. A szövetet 60 pulzus/perc ritmusra készítjük ós a szimpatikus idegeket 6 percenként felületi ingerléssel izgatjuk. Az idegingerlósre adott választ az alapkontrakció és az ingerlés utáni legnagyobb kontrakció előidézéséhez szükséges kontrakciós erők közötti különbségként mérjük. Meghatározzuk a clonidiné («-anogista) koncentráció-hatás görbéjét ügy, hogy minden egyes ingerlés utón növeljük a clonidine koncentrációját a preparátumban. Ezután a szövetet a vizsgálandó «-antagonista vegyülettel perfundéljuk 30 percen keresztül, majd újra felvesszük a clonidine koncentráció-hatás görbéjét az anlagonista jelenlétében. Az antagonista vegyületet receptor disszociációs állandója (Ki) alatt azt az antagonista koncentrációt értjük, amely az agonista vegyület lóg koncentráció - hatás görbéjének 2 egységgel jobbra toláséhoz szükséges.

A vegyületek «-receptor iránti szelektivitását az tci-adrenoceptor iránti kötődőképességhez viszonyítva úgy határozzuk meg, hogy a fentí módon kapott Kb értéket összehasonlítjuk az tci-receptorral kapott Kb értékkel. Az utóbbit nyúl fűlartéria-darabban mérjük, norepinefrinnel indukált kontrakció antagonizálásával. Hieble és Pendleton [Arch. Pharmacol. 309, 217 (1979)] módszere szerint.

A találmány szerinti előnyös vegyület, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepin Kb értéke izolált, perfundált tengerimalac bal pitvarban meghatározva 13 nM.

Ha a halogénatom szubsztituens a benzazepingyűrű 7-helyzetében található, az aktivitás nagy mértékben csökken. A 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-melil-lH-benzazepin Kb értéke például 150 nmól/1, azaz körülbelül tizede a 6-klórszármazék «-antagonista hatásának. Ha a vegyület 6-helyzetben aminocsoportot vagy hasonló szubszlituenst tartalmaz, vagy a 6- és 7-helyzetű szénatomot ciklopentángyűrűbe építjük, a kapott vegyületek «-antagonista hatásukat tekintve teljesen inaktívak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő vérnyomáscsökkentő hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk.

300-450 g súlyú hím patkányokat nátrium-brevitállal altatunk, majd a combvénába és -artériába kanülőket vezetünk. A kanűlöket bőr alatt vezetjük, míg látható módon valamelyik oldalon a hátsó keresztcsont tájára kerülnek, és ott sebkapoccsal rögzítjük. Az állatokat kis ketrecbe helyezzük, majd megvárjuk, mig felébrednek. Az artériába vezetett kanült az állandó vérnyomás biztosítása és a szívműködés ellenőrzése céljából nyomásótalakitóhoz kötjük. A vizsgálandó vegyületeket vagy orálisan adjuk gyomorszondával, vagy intravénásán a combvénába vezetett kanülön keresztül, percenként 0,06 ml mennyiségben.

A fenti tesztel mind normális vérnyomású, mind magas vérnyomású (hipertenzív) állatokon elvégezzük. A DOCA-só hipertenzív állatokat olyan Spargue-Dawley-fajta hím patkányokból nyerjük, amelynek egyik veséjét eltávolítottuk. A körülbelül 6 hetes patkányokat éterrel enyhén altatjuk, majd a bal hátsó keresztcsont táján bőr alá 25 mg-os dezoxikortikoezteron-acetát tablettát ültetünk

1. táblázat be. Hal nappal később a jol>b hál3Ó keresztcsont táján is beültetünk egy tablettát. A patkányokat szokásos laboratóriumi eledellel etetjük, de viz helyett 1%-os sóoldatot adunk inni. A patkányokat 22-24 napig itatjuk sós vízzel.

Ar. 1. táblázatban közöljük a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-iiietil- ΙΗ-3-benzazepin vérnyoniáecsöl'kentö hatását i.v. alkalmazás esetén, normális vérnyomású Ó3 magas vér5 nyomású patkányokban.

Palkányfajta

Diasztolés vérnyomás

Vegyület beadása Vérnyomás csökkeelőtt nése (minHg) (mmHg) 0.5 mg/kg 1.0 mg/kg

i.v. dózis esetén

Normális vérnyomású (kontroll)

Spargue-Dawley,n = 4	95 +	7	6 ± 2	13 ±	1
DOCA-só hipertenziv	135 ±	5	27 ± 3	33 ±	4
n - 4 Normális vérnyomású	115 +	3	7 ± 2	10 i	2
(kontroll) Wistar-Kyoto, n = 4 Spontán hipertenziv	167 +	3	33 ± 7	46 ±	2

n = 7 n - állatok száma

Az 1. táblázat adatai azt mutatják, hogy mig a 6-klór-2,3,4,5-telrahidro-3-meLil-iH-3-benzazepin hatása csekély a normális vérnyomású állatok vérnyomására, addig mind a DOCA-só kezeléssel hipertenzívvé tett, mind a spontán hipertenziv állatok diasztolés vérnyomását jelanlós mértékben csökkenti. A 0,5 mg/kg és 1,0 mg/kg dózisoknál kapott adatokat összehasonlítva kitűnik, hogy a 30 vérnyomáscsökkentő hatás dózisfüggő.

A 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-nielil-l H-beuzazepin vérnyomáscsökkentő hatását DOCA-sóval hipertenzívvé tett patkányokon orális alkalmazás esetén is meghatározzuk. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat

Dózis p.o. (mg/kg)	Közepes artériás nyomás (mmHg)	Vérnyomáscsökkenés (mmHg)
kezelés előtt	kezelés után
2	148 ± 11	131 ± 12	17 ± 3
5	160 ± 7	127 ± 5	34 + 4
10	167 ± 8	99 ± 4	68 ± 8

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket kardíovaszkuláris rendellenességek kezelésére liazid-típusú diurelikumokkal például hidroklórtiaziddal -, triainterene-nel, kalcium-csalorna-blokkoló anyagokkal - így Verapamillal vagy Nifedipine-nel vay ű-adrenerg-blok kólókkal, például propranolollal is kombinálhatjuk.

A fenti kombinált gyógyszerkészítmények 25-500 mg (I) általános képletű hatóanyag mellett 2-250 mg tiazidot, 5-250 rág triamterene-t vagy 1-500 mg kalcium-csatorna-blokkoló vegyületet tartalmazhatnak.

A lalálmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek másik hatása az intraokuléris nyomást csökkentő képességben nyilvánul meg. Az intraokuláris nyomás elve, hogy a szemre akkora erőt fejtenek ki, amitől az benyomódik vagy kifolyik. Vagy egy adott nagyságú erő hatását, vagy az adott hatás eléréséhez szükséges erőt mérjük. A talál55 mány szerinti (I) általános képletű vegyületek intraokuláris nyomást csökkentő hatását nyúlon határozzuk meg West, C., Capella, J. és Kaufmari, H. |Am. J. Opthalniol. 74, 505/1972/] módszere szerint, a következő raó60 dón. 0,5%-os proparacain-hidroklorid-oldatot fiziológiás sóoldattal tízszeresére hígítunk, és becseppenljük a nyúl szemébe. A szemhéjat a azaruhárlya felett óvatosan masszírozva egyenletesen eloszlatjuk az oldatot. A szemet a szemhéjak szétválasztásával szabaddá lesz-49

J 90648 szűk, és a szonda hegyét lassan a szaruhártyára helyezzük, azon a ponton, ahol a szaruhártya görbülete a legnagyobb, vagyis az optikai tengelyen. Alcon Applanation Pneumatograph segítségével mindkét szemben meghatározzuk az intraokuláris nyomást, mig állandó értéket kapunk.

Minden vizsgálatot kilenc nyúlon végzünk, dózisonként három állattal. A kezdeti, t = 0 intraokuláris nyomást minden esetben mindkét szemben meghatározzuk. A kezdeti nyomásérték leolvasása után a vizsgálandó vegyületeket 0,01-10% hatóanyagtartalmú oldat formájában cseppentünk a szembe, és a nyomásértékeket 0,5,1,2,3,4 és 6 órával a becseppentés után olvassuk le. Az intraokuláris nyomást a pneumatográf diagrampapírján regisztrált értékekből számítjuk ki. Minden időpontban kiszámítjuk az átlagos intraokuláris nyomást. A találmány szerinti előnyös vegyület, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-nietil-lH-3-benzazepin a becseppentés után egy óráláris nyomást csökkentő hatás vizsgálatánál kitűnik, ez a helyettesítés kritikus a kívánt biológiai hatás szempontjából.

Nem várt módon azt is felfedeztük, hogy ha az előnyös vegyületet, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepint belsőleg - tehát nem helyileg - alkalmazzuk, és a fenti módszer szerint elvégezzük az intraokuláris nyomás mérését, a vegyület csökkenti az intraokuláris nyomást anélkül, hogy a szervezet vérnyomását jelentősen befolyásolná. Ha például a vegyületet éber, normális vérnyomású nyúl fülvénájába adjuk infúzió formájában, 0,5 mg/kg dózisban, a vegyület egy óra elteltével 4-5 minflg-rel csökkenti az intraokuláris nyomást.

Az «-antagonista hatás elérésére és a vérnyomás csökkentésére szánt gyógyászati készítmények (I) általános képletű benzazepin-származékot tartalmaznak hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható hordozóval elkeverve. A hatóanyagot az «-antagonizmus és a vérnyomáscsökkentő hatás kiváltásához szükséges mennyiségben tartalmazza a készítmény.

A fenti célra szánt készítmények célszerűen 25-500 mg, előnyösen 50-250 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként.

Gyógyászatilag elfogadható hordozóként szilárd vagy cseppfolyós hordozókat használhatunk. A szilárd hordozó többek között laktóz, magnézium-sztearát, magnezit, szacharóz, talkum, sztearinsav, zselatin, agar, pektiri vagy gumiarabikum lehet. A szilárd hordozó mennyisége tág haLárok közötL — előnyösen 25 mg és 1 g között - változhat. Cseppfolyós hordozóként például szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajai, propilénglikolt, polietilénglikolt (molekulasúlya 200-400) vagy vizet használhatunk. A hordozó- vagy hígitóanyag valamely ismert, késleltetett felszívódást bizlositó anyagot - például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot, tisztén vagy viasszal együtt - is tartalmazhat.

A gyógyászati készítmények különböző formálással készíthetjük ki, többek között tabletta, kapszula, por, pasztilla, szögletes tabletta, szirup, emulzió, steril injekcióoldat vagy folyékony szuszpenzió vagy oldat formájában.

A gyógyszerkészítményeket hagyományos módón állítjuk elő, például az alkotórészek keverésével, granulálásival, sajlolásával vagy oldásával, a kívánt készítménynek megfelelően.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen hagyományos dózisegység formájában alkalmazzuk, amelyeket úgy nyerünk, hogy a megfelelő mennyiségű hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozókkal elkeverjük.

Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa előnyösen 100-1000 mg, még előnyösebben 200-500 mg. A napi dózist előnyösen 2-4 egyenlő részre osztva adjuk.

Az intraokuláris nyomás csökkentését célzó gyógyászati készítmények valamely gyógyászati hordozóanyagból - előnyösen a Bzemkezelésre alkalmas készítményekben szokásosan használt hordozóból - és hatóanyagként (1) általános képletű benzazepinszármazékokból állnak. A hatóanyagot olyan menynyiségben tartalmazzák ezek a készítmények, amellyel az intraokuláris nyomás csökkenése elérhető. A fenti készítmények előnyösen 0,01-5% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, még előnyösebben hatóanyagtartalmuk 0,03-3,0% lehet.

A szem kezelésére alkalmas készítmények hordozóanyaga szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú lehet. Cseppfolyós hordozóként többek között a standard 1,9%-os izotóniás bórsavoldatot, 0,9%-os nátrium-kloridoldatot vagy nátrium-borát-oldatot említhetjük. Ezenkívül hagyományos foszfát-pufferoldatokat, például a pH 6,8 Sórensen-féle foszfát-pufferoldalot is használhatunk cseppfolyós hordozóként. A szilárd hordozók közül a szokásos balzsam-alapanyagokat, például a vazelint említhetjük.

A találmány szerinti fenti gyógyszerkészítményekkel általában helyileg kezeljük a szemet, dóziaegység formában, például szemkezelésre alkalmas oldatok, balzsamok, krémek, gélek vagy diszperziók formájában. A vegyület szabályzott felszabadulása kívánt

-5II esetben a szakemberek által például az amerikai egyesült államokbeli 4 052 505 számú szabadalmi bejelentésből ismert polimer, szembe helyezhető rendszerekkel érhető el.

A szem kezelésére alkalmas oldatok sterilek, és adott esetben az (I) általános képletű hatóanyag mellett antimikrobiális szereket is tartalmaznak, amelyek például kvaterner ammóniumsó-tipusú csiraölöszerek - így berizalkónium-klorid, benzetónium-klorid vagy cetil-piridinium-klorid - lehetnek. Ezeken kívül használhatunk klör-butanolt vagy fenil-higany-hitrátot is a fenti célra. Kívánt esetben antioxidánsként nátrium-szulfitot, nátrium-aezkorbátot vagy egyéb szokásosan használható antioxidánst - plédéül oxim-szulfátot - adhatunk az oldathoz.

Az (I) általános képletű benzazepin hatóanyagot előnyösen szemkezelésre alkalmas dózisegység formájában alkalmazzuk, amelyet úgy készítünk, hogy a megfelelő mennyiségű hatóanyagot a fenti elfogadható hordozóanyagokkal összekeverjük. A szem kezelésére alkalmas dózisformát előnyösen napi 2-4 alkalommal alkalmazzuk. Szemcseppből például naponta 2-4 alkalommal 1-5 cseppet adunk.

Ha az (I) általános képletű hatóanyagokat a fentebb ismertetett módokon alkalmazzuk, <«-antagonizmust, vérnyomáscsökkentő hatást és intraokuláris nyomást csökkentő hatást érhetünk el.

A találmányt részleteiben az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani.

1.példa

125 g (0,73 mól) o-klór-fenil-ecetsav, 155 g (1,3 mól) tionil-klorid, 2-3 csepp dimetil-formamid és 1500 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatva olajos maradékot kapunk, amelyet 200 ml metilén-kloridban oldunk. A fenti oldatot 165 g (2,2 mól) N-metil-amino-etanol 1000 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük. A becsepegletés befejeztével az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A szerves oldatot vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Kristályos szilárd anyag formájában 2-klór-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-fenilacetamidot kapunk, olvadáspontja 77 ’C.

400 ml telrahidrofurános 1 mól/1 koncentrációjú boránoldathoz víeszafolyatós hűtő alatti forralás közben 43 g fenti amid 350 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük olynn ütemben, hogy az oldat enyhe forrásban maradjon. A becsepegtetés befejeztével az oldatot víeszafolyatós hűtő alatt további 2 órán keresztül forraljuk, jégfürdőn lehűtjük és a borán feleslegét híg hidrogén-klorid-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk.

Az, oldószer többségét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot gőzfürdőn egy órán át melegítjük. Az anyagot 300 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist 40%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített lúgos extraklumokat vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk. Bepárlás után 2-{[2-(2-klór-fenjl)-etil]-metil-amino)-etanolt kapunk.

g (0,173 mól) foszfor-pentaklorid 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához 37 g (0,173 mól) 2-(f2-(2-klór-fenil)-elil]-metil-amino}-etanolt csepegtetünk J50 inl metilén-kloridban oldva. A csepegtetés befejeztével az elegyet egy éjszakán ál visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, szárazra pároljuk és híg hidrogén-klorid-oldat és éter között megosztjuk. A vizes fázist 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel exlraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfál felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez telített éteres hidrogén-kloridot adunk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 2/klór-N-(2-klór-etiI)-N-nietil-fenil-etil-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 110 ’C.

41,5 g (0,155 mól) fenti klór-elilamin-hidrogén-klorid és 6,26 g (0,117 mól) ammónium-klorid elegyéhez 41 g vízmentes alumínium-kloridot adunk. Az exoterm reakció következtében megolvadt, homogén reakcióelegyet 175 ’C-os olajfürdőre helyezzük, és fél órán át keverjük. Az ömledékhez újabb 20 g alumíniura-kloridol adunk és további 30 percen keresztül melegítjük. Végül 41 g alumíníum-kloridot adunk a reakcióelegyhez és 20 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután 140 “C-ra hűtjük, 300 ml tömény hidrogén-kloridot tartalmazó 3 1 jeges vízbe öntjük és 15 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 60 g nálrium-kálium-tartarátot és a teljes oldódásig keverjük. 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kétszer extraháljuk éterrel, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson fele térfogatra töményítjük. Az oldalhoz telített éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot metanol-elil-acelát elegyből átkristáiyosítjuk. 6-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, olvadáspontja 268-270 ’C.

2. példa

1,2 g 6-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 30 ml toluollal készült oldatához 50 ’C-on keverés közben 0,7 g ciano-bromidot adunk cseppenként, 25 ml toluolban oldva. Az oldatot a becsepegtetés befejeztével 50 ’C-on egy órán keresztül melegítjük, keverés közben. A reakció folyamán

-613

190643 nitrogéngázt áramoltatunk az oldat felülete felett. Az elegyet hűtjük, szűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük. A kapott 6-klór-3-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin olvadáspontja hexán-éter elegyből való átkristályosítás után 81-82 °C.

A 6-klór-3-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinl 30 inl jégecet és 30 ml 6 n hidrogén-klorid elegyében 19 órán keresztül visszafolyatós hűtó alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban betöményítve 6-klór-2,3,4,5-Letrahidro-lH-3-benzazepint kapunk hidrogén-kloríd-só formájában, olvadáspontja 214-215 °C. A sót híg nátrium-hidroxid-oldattal kezelve 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin bázissá alakítjuk.

3. példa

0,52 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 0,34 g allil-bromid, 0,6 g kálium-karbonát és 20 ml 90%-os etanol elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 35 ml éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelve kicsapjuk a 3-allil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrogón-kloridot. A só vízmentes etanolból való átkristályosítása után a kapott 3-alIíl-6-klór-2,3,4,5-letrahidro-1 H-benzazepin-hid rogén-k lor id olvadá sporiLja 248-249 ’C.

4. példa

1,5 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 2,0 g ecetsavanhidrid és 20 ml piridin oldalát szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 3 n hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, 3-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinl kapunk, olvadáspontja 64-66 ’C. A fenti amidot éteree közegben 50% feleslegben adott lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, 6 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forralva. A feleslegben maradt redukálószer elbontása után a reakcióelegyet szűrjük és az éteres szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szürletet éteree hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kicsapódott 6-klór-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrogén-klorid olvadáspontja vízmentes etanolból történő álkristályosítás után 274-275 ®C.

5. példa

Az 1. példában leírtak szerint eljórvu, a 2-{f 2-(2-klór-fenil)-elill-melil-aiiiinol etanolt 2- {[ 2-(2-k lói—fenil)-etill-elil-amino)-elanollal illetve 2-1 í 2- (2-klór-fenil) -etil 1-aHil-amino 1 -etanollal helyettesítve 6-klór-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint, illetve 6-klór-3-allil-2,3,4,5-telrahidro-lH-3-berizazepint kapunk.

6. példa

Összetevők Mennyiség

6-klór-2,3,4,5-telrahid ro- 3-metil-lH-3-benzazepin- hidrogén-klorid benzalkónium-klorid nálrium-hidrogén-szulfil steril nátrium-klorid oldat (0.9%) U.S.P.	2.5 g 0.02 g 0.10 g 100.00 ml-re
Az összetevőket a nálrium-klorid-oldatban oldjuk. Az oldatot sterilre szűrjük és sterilen csomagoljuk. Az oldatból naponta három alkalommal 2-2 cseppet cseppentünk a szembe.
7. példa
Összetevők	Mennyiség
6-klór-2,3,4,5-telrahidro3-metil-lH-3-benzazepin tisztított fehér vazelin, U.S.P.	1.0 g 100.0 g-ra
Steril körülmények között a benzazepint alaposan összedolgozzuk a vazelinnal és csomagoljuk. A balzsammal helyileg kezeljük a szemet, naponta négy alkalommal.
8. példa
Összetevők	Mennyiség
6-klór-2,3,4,5-tetrahidro- 3-metil-lH-3-benza2epin- hidrogén-klorid laktóz	150 mg 350 mg
Az összetevőket alaposan elkeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük. Naponta négy alkalommal 1-1 kapszulát adunk.
9. példa
Összetevők	Mennyiség

6-klór-2,3,4,5-tetrahidro3-metil- IH-benzazepin-hidrogén-klorid 200 mg

-715 összetevők Mennyiség

kalcium-szulfát-viz (1/2)	150 mg
szacharóz	25 mg
keményítő	15 mg
talkum	5 mg
sztearinsav	3 mg

A kalcium-szulfát-vizet, szacharózt és benzazepint alaposan összekeverjük és 10%-os zselatinoldattal granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, megszárítjuk, majd keményítővel, talkummal es sztearinsavval keverjük, szitáljuk ós tablettává préseljük.

Naponta három alkalommal adunk 1-1 tablettát.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű új, benzazepin-származékok - a képletben

   R jelentése allilcsoport és

   X jelentése halogénatom valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R és X jelentése a tárgyi kör szerinti és

   Z jelentése klór- vagy brómatom - ciklizálunk, vagy

   b) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi kör szerinti egy RY általános képletű alkilezőszerrel

   - a képletben R jelentése a tárgyi kör szerinti és Y jelentése reakcióképes halogénatom - reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű benzazepin-szárinazékol kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.26)
2. 2. Az 1. igénypont ezerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciklizálásl aluminium-klorid és ammónium-klorid ömledékében végezzük, magas hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1982.11.26.)
3. 3. Eljárás ca-antagonisla hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jel5 lemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti vagy annak valamely gyógyászatiul lag elfogadható savval képzett savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.26.)

   15 4. Eljárás cc2-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

   R jelentése 1-3 szénatomoe alkilcsoport és 20 X jelentése halogénatom, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddiciós sóját - melyet úgy állítunk elő, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet

   25 - a képletben R és X jelentése a tárgyi kör szerinti és

   Z jelentése klór- vagy brómatom - ciklizálunk, vagy

   b) valamely (III) általános képletű vegyületet

   - a képletben X jelentése a tárgyi kör szerinti (1) egy RY általános képlelű alkilezőszerrel a képletben

   R jelentése a tárgyi kör szerinti és Y jelentése reakcióképes halogénatom - reagáltatunk, vagy (2) egy RCOY általános képletű acilezőszerrel

   - a képletben

   R jelentése metil-, etil-, vinil- vagy metoxicsoport és

   Y jelentése a fenti - reagáltatunk, majd az acilezett terméket redukáljuk a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.