HU190648B - Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives - Google Patents
Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190648B HU190648B HU823814A HU381482A HU190648B HU 190648 B HU190648 B HU 190648B HU 823814 A HU823814 A HU 823814A HU 381482 A HU381482 A HU 381482A HU 190648 B HU190648 B HU 190648B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzazepine
- preparation
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás N-helyettesíLett 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinek és savaddicíós sóik, továbbá hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó, «-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az intraokuláris (szem belsejében mért) nyomás csökkentésével ós széles körű kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) hatással párosult «-antagonista hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények többek között pangásos vagy vértoluláeos szívelégtelenségek, angina pectoris és trombózis kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek, fenti előnyős hatásuk következtében vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként is alkalmazhatók.
Az intraokuláris nyomás csökkentésének jelentős szerepe van a glaukóma (zőldhályog) kezelésében, a fenti szembetegség jellemzője ugyanis éppen a megnövekedett intraokuláris nyomás. A negyven éven felüliek körében a leggyakoribb vakságot előidéző betegség a glaukóma. A nem kielégítő módon kezelt glaukóma előrehaladtával ugyanis az intraokuláris nyomás állandóan nŐ, ennek következtében a retina- és látóidegek súlyosan elfajulnak. Ha a glaukómát nem kezelik, a szem vörös lesz és fáj, a látás egyre romlik, ós végül a beteg megvakul.
A három leggyakrabban használt glaukóma elleni szer a pilocarpine, a timolol és az epinefrin. A pilocarpine pupillaszűrkületet és sugárizom-görcsöt okoz, amelynek homályos látás és rövidlátás a következménye. Az epinefrin kitágítja a pupillát és homályos látást idéz elő, továbbá vérbőséget, foltos ödémát okoz és allergiás reakciókat vált ki a szemben, Ezenkívül az epinefrin szembe cseppentés után a szervezetbe felszívódva szabálytalan szívműködést okoz. A timololnak kevesebb mellékhatása van a szemre, viszont az egész szervezetre nézve számos mellékhatását ismerik. Bradikardiát (alacsony szívfrekvencia), ájulást, a meghatározhatatlan eredetű szívelégtelenségek fokozódását és hörgőgörcsöt egyaránt megfigyeltek már helyi timolol kezelés után.
Az epinefrin további hátránya, hogy levegővel és fénnyel szemben instabil, és a gyógyászati készítményekben általában használt adalékanyagok közül számos anyaggal kémiai reakcióba lép. A fenti hátrányok kiküszöbölésére irányuló törekvések általában a test szöveteit irritáló vagy biológiailag inaktív készítményeket eredményeztek.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szemcseppként helyileg alkalmazva az intraokuláris nyomás csökkentése révén glaukóma kezelésére alkalmasak. Előnyük, hogy a pupillaméretet közvetlenül nem befolyásolják, normális vérnyomású alanyok szívritmusát ós vérnyomását nem változtatják meg és minimális helyi vagy egész szervezetet érintő káros mellékhatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tehát előre nem várt módon csökkentik az intraokuláris nyomást anélkül, hogy a fentebb ismertetett szerek káros, nem kívánatos mellékhatásaival rendelkeznének.
A 4 210 749 és 4 233 217 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban számos olyan benzazepin-származékot ismertettek, amelyek analgetikus, antihieztamin és narkotikum-antagonizáló hatással rendelkeznek. A fenti irodalmi helyeken azonban nem utaltak kifejezetten sem az (1) általános képletű benzazepin-származékokra, sem azok «-antagonista hatására. Az (I) általános képletű benzazepin-származékok közül egy, a 6-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin mint köztitermék ismert ugyan a 4 265 890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a fenti szabadalmi leírásban azonban semmiféle hasznos biológiai hatását nem említették a vegyületnek. A 3 716 639 és 3 752 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megtalálható 7-klór- és 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-ld-3-benzazepineknek étvágycsökkentő hatását ismerték fel.
A fenti szabadalmi leírások egyikében sem tettek említést az (1) általánoe képletű benzazepin-származékok fentebb ismertetett biológiai hatásáról és gyógyszerkészítmény formájában való alkalmazhatóságáról.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagát az (I) általános képletű benzazepinek vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sói képezik. Az (1) általános képletben
R jelentése rövidszénláncú 1-3 szénatotnoe alkilcsoport vagy allilcsoport és
X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül különösen előnyös a hatóanyagként R helyén metilcsoport és X helyén klóratom helyettesítést hordozó (I) általános képletű benzazepint - vagyis 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepinl - tartalmazó készítmény.
Az (I) általános képletű, «-antagonista hatású hatóanyagokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A legelőnyösebb megoldást az
1. reakcióvázlaltal szemléltetjük. A képletben előforduló X és R szubsztituensek jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárás értelmében (halogén-fenil)-ecelsavat tionil-kloriddal, majd megfelelő amino-alkohollal kezelünk. A kapott amidot ismert redukálószerrel - például boránnal - redukáljuk. A kapott amino-25 alkoholt a megfelelő halogeniddé - például kloriddá vagy bromiddá - alakítjuk, majd Friedel-Crafts reakcióval ciklizáljuk. A gyűrűzárást Lewis-sav - például alumínium-klorid, alumínium-broinid, titán-klorid vagy antimon-klorid - jelenlétében hajtjuk végre. A gyűrűzárást előnyösen alumínium-klorid és ammónium-klorid ömledékében végezzük, magas hőmérsékleten.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó benzazepint alkilező vagy acilezőszerrel kezelve a hidrogénatomot a kívánt R csoportra cseréljük. Alkilező- vagy acilezőszerként RY vagy RCOY általános képletű vegyületeket használunk, a képletekben R jelentése azonos az (I) általános képletre megadott jelentéssel és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Aldehideket vagy ketonokat is használhatunk reagensként. Ebben az esetben a reakciót redukció követi. A redukciót katalitikusán - például hidrogénnel platina katalizátor jelenlétében - vagy kémiailag például nátrium-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel - végezhetjük.
Ha a helyettesítést RCOY általános képletű reagenssel végezzük, a karbonilcsoporlot a következő lépésben redukáljuk, például litium-alumínium-hidriddel.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat - amelyek az (I) általános képletű szabad bázisokkal egyenértékű hatásúak szervetlen vagy szerves savakkal állítjuk elő az ismert módon a megfelelő bázisokból. Szerves vagy szervetlen savként például raaleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, pamoesavat, borostyánkősavat, bisz-metilén-szalicilsavat, metánszulfonsavat, etandiszulfonsavat, ecetsavat, oxálsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glukonsavat, aszparaginsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, itakonsavat, glikolsavat, p-amino-benzoesavat, glutaminsavat, benzolszulfonsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, ciklohexil-szulf amid savat, foszforsavat, vagy salétromsavat használhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek in vitro biológiai hatását az izolált, perfundált tengerimalac bal pitvarban mért, receptorhoz előzetesen kötőit «-antagonista hatással szemléltetjük. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a pentobarbitállal altatott hím tengerimalac szivét kimetsszük. A bal pitvart eltávolítjuk, megszabadítjuk az idegen szövetektől és 2 ml-es perfúziós kamrához csatlakoztatjuk. A szövetet 60 pulzus/perc ritmusra készítjük ós a szimpatikus idegeket 6 percenként felületi ingerléssel izgatjuk. Az idegingerlósre adott választ az alapkontrakció és az ingerlés utáni legnagyobb kontrakció előidézéséhez szükséges kontrakciós erők közötti különbségként mérjük. Meghatározzuk a clonidiné («-anogista) koncentráció-hatás görbéjét ügy, hogy minden egyes ingerlés utón növeljük a clonidine koncentrációját a preparátumban. Ezután a szövetet a vizsgálandó «-antagonista vegyülettel perfundéljuk 30 percen keresztül, majd újra felvesszük a clonidine koncentráció-hatás görbéjét az anlagonista jelenlétében. Az antagonista vegyületet receptor disszociációs állandója (Ki) alatt azt az antagonista koncentrációt értjük, amely az agonista vegyület lóg koncentráció - hatás görbéjének 2 egységgel jobbra toláséhoz szükséges.
A vegyületek «-receptor iránti szelektivitását az tci-adrenoceptor iránti kötődőképességhez viszonyítva úgy határozzuk meg, hogy a fentí módon kapott Kb értéket összehasonlítjuk az tci-receptorral kapott Kb értékkel. Az utóbbit nyúl fűlartéria-darabban mérjük, norepinefrinnel indukált kontrakció antagonizálásával. Hieble és Pendleton [Arch. Pharmacol. 309, 217 (1979)] módszere szerint.
A találmány szerinti előnyös vegyület, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepin Kb értéke izolált, perfundált tengerimalac bal pitvarban meghatározva 13 nM.
Ha a halogénatom szubsztituens a benzazepingyűrű 7-helyzetében található, az aktivitás nagy mértékben csökken. A 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-melil-lH-benzazepin Kb értéke például 150 nmól/1, azaz körülbelül tizede a 6-klórszármazék «-antagonista hatásának. Ha a vegyület 6-helyzetben aminocsoportot vagy hasonló szubszlituenst tartalmaz, vagy a 6- és 7-helyzetű szénatomot ciklopentángyűrűbe építjük, a kapott vegyületek «-antagonista hatásukat tekintve teljesen inaktívak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő vérnyomáscsökkentő hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk.
300-450 g súlyú hím patkányokat nátrium-brevitállal altatunk, majd a combvénába és -artériába kanülőket vezetünk. A kanűlöket bőr alatt vezetjük, míg látható módon valamelyik oldalon a hátsó keresztcsont tájára kerülnek, és ott sebkapoccsal rögzítjük. Az állatokat kis ketrecbe helyezzük, majd megvárjuk, mig felébrednek. Az artériába vezetett kanült az állandó vérnyomás biztosítása és a szívműködés ellenőrzése céljából nyomásótalakitóhoz kötjük. A vizsgálandó vegyületeket vagy orálisan adjuk gyomorszondával, vagy intravénásán a combvénába vezetett kanülön keresztül, percenként 0,06 ml mennyiségben.
A fenti tesztel mind normális vérnyomású, mind magas vérnyomású (hipertenzív) állatokon elvégezzük. A DOCA-só hipertenzív állatokat olyan Spargue-Dawley-fajta hím patkányokból nyerjük, amelynek egyik veséjét eltávolítottuk. A körülbelül 6 hetes patkányokat éterrel enyhén altatjuk, majd a bal hátsó keresztcsont táján bőr alá 25 mg-os dezoxikortikoezteron-acetát tablettát ültetünk
1. táblázat be. Hal nappal később a jol>b hál3Ó keresztcsont táján is beültetünk egy tablettát. A patkányokat szokásos laboratóriumi eledellel etetjük, de viz helyett 1%-os sóoldatot adunk inni. A patkányokat 22-24 napig itatjuk sós vízzel.
Ar. 1. táblázatban közöljük a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-iiietil- ΙΗ-3-benzazepin vérnyoniáecsöl'kentö hatását i.v. alkalmazás esetén, normális vérnyomású Ó3 magas vér5 nyomású patkányokban.
Palkányfajta
Diasztolés vérnyomás
Vegyület beadása Vérnyomás csökkeelőtt nése (minHg) (mmHg) 0.5 mg/kg 1.0 mg/kg
i.v. dózis esetén
Normális vérnyomású (kontroll)
Spargue-Dawley,n = 4 | 95 + | 7 | 6 ± 2 | 13 ± | 1 |
DOCA-só hipertenziv | 135 ± | 5 | 27 ± 3 | 33 ± | 4 |
n - 4 Normális vérnyomású | 115 + | 3 | 7 ± 2 | 10 i | 2 |
(kontroll) Wistar-Kyoto, n = 4 Spontán hipertenziv | 167 + | 3 | 33 ± 7 | 46 ± | 2 |
n = 7 n - állatok száma
Az 1. táblázat adatai azt mutatják, hogy mig a 6-klór-2,3,4,5-telrahidro-3-meLil-iH-3-benzazepin hatása csekély a normális vérnyomású állatok vérnyomására, addig mind a DOCA-só kezeléssel hipertenzívvé tett, mind a spontán hipertenziv állatok diasztolés vérnyomását jelanlós mértékben csökkenti. A 0,5 mg/kg és 1,0 mg/kg dózisoknál kapott adatokat összehasonlítva kitűnik, hogy a 30 vérnyomáscsökkentő hatás dózisfüggő.
A 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-nielil-l H-beuzazepin vérnyomáscsökkentő hatását DOCA-sóval hipertenzívvé tett patkányokon orális alkalmazás esetén is meghatározzuk. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
Dózis p.o. (mg/kg) | Közepes artériás nyomás (mmHg) | Vérnyomáscsökkenés (mmHg) | |
kezelés előtt | kezelés után | ||
2 | 148 ± 11 | 131 ± 12 | 17 ± 3 |
5 | 160 ± 7 | 127 ± 5 | 34 + 4 |
10 | 167 ± 8 | 99 ± 4 | 68 ± 8 |
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket kardíovaszkuláris rendellenességek kezelésére liazid-típusú diurelikumokkal például hidroklórtiaziddal -, triainterene-nel, kalcium-csalorna-blokkoló anyagokkal - így Verapamillal vagy Nifedipine-nel vay ű-adrenerg-blok kólókkal, például propranolollal is kombinálhatjuk.
A fenti kombinált gyógyszerkészítmények 25-500 mg (I) általános képletű hatóanyag mellett 2-250 mg tiazidot, 5-250 rág triamterene-t vagy 1-500 mg kalcium-csatorna-blokkoló vegyületet tartalmazhatnak.
A lalálmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek másik hatása az intraokuléris nyomást csökkentő képességben nyilvánul meg. Az intraokuláris nyomás elve, hogy a szemre akkora erőt fejtenek ki, amitől az benyomódik vagy kifolyik. Vagy egy adott nagyságú erő hatását, vagy az adott hatás eléréséhez szükséges erőt mérjük. A talál55 mány szerinti (I) általános képletű vegyületek intraokuláris nyomást csökkentő hatását nyúlon határozzuk meg West, C., Capella, J. és Kaufmari, H. |Am. J. Opthalniol. 74, 505/1972/] módszere szerint, a következő raó60 dón. 0,5%-os proparacain-hidroklorid-oldatot fiziológiás sóoldattal tízszeresére hígítunk, és becseppenljük a nyúl szemébe. A szemhéjat a azaruhárlya felett óvatosan masszírozva egyenletesen eloszlatjuk az oldatot. A szemet a szemhéjak szétválasztásával szabaddá lesz-49
J 90648 szűk, és a szonda hegyét lassan a szaruhártyára helyezzük, azon a ponton, ahol a szaruhártya görbülete a legnagyobb, vagyis az optikai tengelyen. Alcon Applanation Pneumatograph segítségével mindkét szemben meghatározzuk az intraokuláris nyomást, mig állandó értéket kapunk.
Minden vizsgálatot kilenc nyúlon végzünk, dózisonként három állattal. A kezdeti, t = 0 intraokuláris nyomást minden esetben mindkét szemben meghatározzuk. A kezdeti nyomásérték leolvasása után a vizsgálandó vegyületeket 0,01-10% hatóanyagtartalmú oldat formájában cseppentünk a szembe, és a nyomásértékeket 0,5,1,2,3,4 és 6 órával a becseppentés után olvassuk le. Az intraokuláris nyomást a pneumatográf diagrampapírján regisztrált értékekből számítjuk ki. Minden időpontban kiszámítjuk az átlagos intraokuláris nyomást. A találmány szerinti előnyös vegyület, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-nietil-lH-3-benzazepin a becseppentés után egy óráláris nyomást csökkentő hatás vizsgálatánál kitűnik, ez a helyettesítés kritikus a kívánt biológiai hatás szempontjából.
Nem várt módon azt is felfedeztük, hogy ha az előnyös vegyületet, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepint belsőleg - tehát nem helyileg - alkalmazzuk, és a fenti módszer szerint elvégezzük az intraokuláris nyomás mérését, a vegyület csökkenti az intraokuláris nyomást anélkül, hogy a szervezet vérnyomását jelentősen befolyásolná. Ha például a vegyületet éber, normális vérnyomású nyúl fülvénájába adjuk infúzió formájában, 0,5 mg/kg dózisban, a vegyület egy óra elteltével 4-5 minflg-rel csökkenti az intraokuláris nyomást.
Az «-antagonista hatás elérésére és a vérnyomás csökkentésére szánt gyógyászati készítmények (I) általános képletű benzazepin-származékot tartalmaznak hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható hordozóval elkeverve. A hatóanyagot az «-antagonizmus és a vérnyomáscsökkentő hatás kiváltásához szükséges mennyiségben tartalmazza a készítmény.
A fenti célra szánt készítmények célszerűen 25-500 mg, előnyösen 50-250 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként.
Gyógyászatilag elfogadható hordozóként szilárd vagy cseppfolyós hordozókat használhatunk. A szilárd hordozó többek között laktóz, magnézium-sztearát, magnezit, szacharóz, talkum, sztearinsav, zselatin, agar, pektiri vagy gumiarabikum lehet. A szilárd hordozó mennyisége tág haLárok közötL — előnyösen 25 mg és 1 g között - változhat. Cseppfolyós hordozóként például szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajai, propilénglikolt, polietilénglikolt (molekulasúlya 200-400) vagy vizet használhatunk. A hordozó- vagy hígitóanyag valamely ismert, késleltetett felszívódást bizlositó anyagot - például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot, tisztén vagy viasszal együtt - is tartalmazhat.
A gyógyászati készítmények különböző formálással készíthetjük ki, többek között tabletta, kapszula, por, pasztilla, szögletes tabletta, szirup, emulzió, steril injekcióoldat vagy folyékony szuszpenzió vagy oldat formájában.
A gyógyszerkészítményeket hagyományos módón állítjuk elő, például az alkotórészek keverésével, granulálásival, sajlolásával vagy oldásával, a kívánt készítménynek megfelelően.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen hagyományos dózisegység formájában alkalmazzuk, amelyeket úgy nyerünk, hogy a megfelelő mennyiségű hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozókkal elkeverjük.
Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa előnyösen 100-1000 mg, még előnyösebben 200-500 mg. A napi dózist előnyösen 2-4 egyenlő részre osztva adjuk.
Az intraokuláris nyomás csökkentését célzó gyógyászati készítmények valamely gyógyászati hordozóanyagból - előnyösen a Bzemkezelésre alkalmas készítményekben szokásosan használt hordozóból - és hatóanyagként (1) általános képletű benzazepinszármazékokból állnak. A hatóanyagot olyan menynyiségben tartalmazzák ezek a készítmények, amellyel az intraokuláris nyomás csökkenése elérhető. A fenti készítmények előnyösen 0,01-5% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, még előnyösebben hatóanyagtartalmuk 0,03-3,0% lehet.
A szem kezelésére alkalmas készítmények hordozóanyaga szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú lehet. Cseppfolyós hordozóként többek között a standard 1,9%-os izotóniás bórsavoldatot, 0,9%-os nátrium-kloridoldatot vagy nátrium-borát-oldatot említhetjük. Ezenkívül hagyományos foszfát-pufferoldatokat, például a pH 6,8 Sórensen-féle foszfát-pufferoldalot is használhatunk cseppfolyós hordozóként. A szilárd hordozók közül a szokásos balzsam-alapanyagokat, például a vazelint említhetjük.
A találmány szerinti fenti gyógyszerkészítményekkel általában helyileg kezeljük a szemet, dóziaegység formában, például szemkezelésre alkalmas oldatok, balzsamok, krémek, gélek vagy diszperziók formájában. A vegyület szabályzott felszabadulása kívánt
-5II esetben a szakemberek által például az amerikai egyesült államokbeli 4 052 505 számú szabadalmi bejelentésből ismert polimer, szembe helyezhető rendszerekkel érhető el.
A szem kezelésére alkalmas oldatok sterilek, és adott esetben az (I) általános képletű hatóanyag mellett antimikrobiális szereket is tartalmaznak, amelyek például kvaterner ammóniumsó-tipusú csiraölöszerek - így berizalkónium-klorid, benzetónium-klorid vagy cetil-piridinium-klorid - lehetnek. Ezeken kívül használhatunk klör-butanolt vagy fenil-higany-hitrátot is a fenti célra. Kívánt esetben antioxidánsként nátrium-szulfitot, nátrium-aezkorbátot vagy egyéb szokásosan használható antioxidánst - plédéül oxim-szulfátot - adhatunk az oldathoz.
Az (I) általános képletű benzazepin hatóanyagot előnyösen szemkezelésre alkalmas dózisegység formájában alkalmazzuk, amelyet úgy készítünk, hogy a megfelelő mennyiségű hatóanyagot a fenti elfogadható hordozóanyagokkal összekeverjük. A szem kezelésére alkalmas dózisformát előnyösen napi 2-4 alkalommal alkalmazzuk. Szemcseppből például naponta 2-4 alkalommal 1-5 cseppet adunk.
Ha az (I) általános képletű hatóanyagokat a fentebb ismertetett módokon alkalmazzuk, <«-antagonizmust, vérnyomáscsökkentő hatást és intraokuláris nyomást csökkentő hatást érhetünk el.
A találmányt részleteiben az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani.
1.példa
125 g (0,73 mól) o-klór-fenil-ecetsav, 155 g (1,3 mól) tionil-klorid, 2-3 csepp dimetil-formamid és 1500 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatva olajos maradékot kapunk, amelyet 200 ml metilén-kloridban oldunk. A fenti oldatot 165 g (2,2 mól) N-metil-amino-etanol 1000 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük. A becsepegletés befejeztével az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A szerves oldatot vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Kristályos szilárd anyag formájában 2-klór-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-fenilacetamidot kapunk, olvadáspontja 77 ’C.
400 ml telrahidrofurános 1 mól/1 koncentrációjú boránoldathoz víeszafolyatós hűtő alatti forralás közben 43 g fenti amid 350 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük olynn ütemben, hogy az oldat enyhe forrásban maradjon. A becsepegtetés befejeztével az oldatot víeszafolyatós hűtő alatt további 2 órán keresztül forraljuk, jégfürdőn lehűtjük és a borán feleslegét híg hidrogén-klorid-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk.
Az, oldószer többségét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot gőzfürdőn egy órán át melegítjük. Az anyagot 300 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist 40%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített lúgos extraklumokat vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk. Bepárlás után 2-{[2-(2-klór-fenjl)-etil]-metil-amino)-etanolt kapunk.
g (0,173 mól) foszfor-pentaklorid 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához 37 g (0,173 mól) 2-(f2-(2-klór-fenil)-elil]-metil-amino}-etanolt csepegtetünk J50 inl metilén-kloridban oldva. A csepegtetés befejeztével az elegyet egy éjszakán ál visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, szárazra pároljuk és híg hidrogén-klorid-oldat és éter között megosztjuk. A vizes fázist 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel exlraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfál felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez telített éteres hidrogén-kloridot adunk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 2/klór-N-(2-klór-etiI)-N-nietil-fenil-etil-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 110 ’C.
41,5 g (0,155 mól) fenti klór-elilamin-hidrogén-klorid és 6,26 g (0,117 mól) ammónium-klorid elegyéhez 41 g vízmentes alumínium-kloridot adunk. Az exoterm reakció következtében megolvadt, homogén reakcióelegyet 175 ’C-os olajfürdőre helyezzük, és fél órán át keverjük. Az ömledékhez újabb 20 g alumíniura-kloridol adunk és további 30 percen keresztül melegítjük. Végül 41 g alumíníum-kloridot adunk a reakcióelegyhez és 20 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután 140 “C-ra hűtjük, 300 ml tömény hidrogén-kloridot tartalmazó 3 1 jeges vízbe öntjük és 15 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 60 g nálrium-kálium-tartarátot és a teljes oldódásig keverjük. 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kétszer extraháljuk éterrel, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson fele térfogatra töményítjük. Az oldalhoz telített éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot metanol-elil-acelát elegyből átkristáiyosítjuk. 6-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, olvadáspontja 268-270 ’C.
2. példa
1,2 g 6-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 30 ml toluollal készült oldatához 50 ’C-on keverés közben 0,7 g ciano-bromidot adunk cseppenként, 25 ml toluolban oldva. Az oldatot a becsepegtetés befejeztével 50 ’C-on egy órán keresztül melegítjük, keverés közben. A reakció folyamán
-613
190643 nitrogéngázt áramoltatunk az oldat felülete felett. Az elegyet hűtjük, szűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük. A kapott 6-klór-3-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin olvadáspontja hexán-éter elegyből való átkristályosítás után 81-82 °C.
A 6-klór-3-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinl 30 inl jégecet és 30 ml 6 n hidrogén-klorid elegyében 19 órán keresztül visszafolyatós hűtó alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban betöményítve 6-klór-2,3,4,5-Letrahidro-lH-3-benzazepint kapunk hidrogén-kloríd-só formájában, olvadáspontja 214-215 °C. A sót híg nátrium-hidroxid-oldattal kezelve 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin bázissá alakítjuk.
3. példa
0,52 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 0,34 g allil-bromid, 0,6 g kálium-karbonát és 20 ml 90%-os etanol elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 35 ml éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelve kicsapjuk a 3-allil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrogón-kloridot. A só vízmentes etanolból való átkristályosítása után a kapott 3-alIíl-6-klór-2,3,4,5-letrahidro-1 H-benzazepin-hid rogén-k lor id olvadá sporiLja 248-249 ’C.
4. példa
1,5 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 2,0 g ecetsavanhidrid és 20 ml piridin oldalát szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 3 n hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, 3-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinl kapunk, olvadáspontja 64-66 ’C. A fenti amidot éteree közegben 50% feleslegben adott lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, 6 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forralva. A feleslegben maradt redukálószer elbontása után a reakcióelegyet szűrjük és az éteres szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szürletet éteree hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kicsapódott 6-klór-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrogén-klorid olvadáspontja vízmentes etanolból történő álkristályosítás után 274-275 ®C.
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljórvu, a 2-{f 2-(2-klór-fenil)-elill-melil-aiiiinol etanolt 2- {[ 2-(2-k lói—fenil)-etill-elil-amino)-elanollal illetve 2-1 í 2- (2-klór-fenil) -etil 1-aHil-amino 1 -etanollal helyettesítve 6-klór-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint, illetve 6-klór-3-allil-2,3,4,5-telrahidro-lH-3-berizazepint kapunk.
6. példa
Összetevők Mennyiség
6-klór-2,3,4,5-telrahid ro- 3-metil-lH-3-benzazepin- hidrogén-klorid benzalkónium-klorid nálrium-hidrogén-szulfil steril nátrium-klorid oldat (0.9%) U.S.P. | 2.5 g 0.02 g 0.10 g 100.00 ml-re |
Az összetevőket a nálrium-klorid-oldatban oldjuk. Az oldatot sterilre szűrjük és sterilen csomagoljuk. Az oldatból naponta három alkalommal 2-2 cseppet cseppentünk a szembe. | |
7. példa | |
Összetevők | Mennyiség |
6-klór-2,3,4,5-telrahidro3-metil-lH-3-benzazepin tisztított fehér vazelin, U.S.P. | 1.0 g 100.0 g-ra |
Steril körülmények között a benzazepint alaposan összedolgozzuk a vazelinnal és csomagoljuk. A balzsammal helyileg kezeljük a szemet, naponta négy alkalommal. | |
8. példa | |
Összetevők | Mennyiség |
6-klór-2,3,4,5-tetrahidro- 3-metil-lH-3-benza2epin- hidrogén-klorid laktóz | 150 mg 350 mg |
Az összetevőket alaposan elkeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük. Naponta négy alkalommal 1-1 kapszulát adunk. | |
9. példa | |
Összetevők | Mennyiség |
6-klór-2,3,4,5-tetrahidro3-metil- IH-benzazepin-hidrogén-klorid 200 mg
-715 összetevők Mennyiség
kalcium-szulfát-viz (1/2) | 150 mg |
szacharóz | 25 mg |
keményítő | 15 mg |
talkum | 5 mg |
sztearinsav | 3 mg |
A kalcium-szulfát-vizet, szacharózt és benzazepint alaposan összekeverjük és 10%-os zselatinoldattal granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, megszárítjuk, majd keményítővel, talkummal es sztearinsavval keverjük, szitáljuk ós tablettává préseljük.
Naponta három alkalommal adunk 1-1 tablettát.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű új, benzazepin-származékok - a képletbenR jelentése allilcsoport ésX jelentése halogénatom valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R és X jelentése a tárgyi kör szerinti ésZ jelentése klór- vagy brómatom - ciklizálunk, vagyb) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi kör szerinti egy RY általános képletű alkilezőszerrel- a képletben R jelentése a tárgyi kör szerinti és Y jelentése reakcióképes halogénatom - reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű benzazepin-szárinazékol kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.26)
- 2. Az 1. igénypont ezerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciklizálásl aluminium-klorid és ammónium-klorid ömledékében végezzük, magas hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1982.11.26.)
- 3. Eljárás ca-antagonisla hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jel5 lemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti vagy annak valamely gyógyászatiul lag elfogadható savval képzett savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.26.)15 4. Eljárás cc2-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletébenR jelentése 1-3 szénatomoe alkilcsoport és 20 X jelentése halogénatom, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddiciós sóját - melyet úgy állítunk elő, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet25 - a képletben R és X jelentése a tárgyi kör szerinti ésZ jelentése klór- vagy brómatom - ciklizálunk, vagyb) valamely (III) általános képletű vegyületet- a képletben X jelentése a tárgyi kör szerinti (1) egy RY általános képlelű alkilezőszerrel a képletbenR jelentése a tárgyi kör szerinti és Y jelentése reakcióképes halogénatom - reagáltatunk, vagy (2) egy RCOY általános képletű acilezőszerrel- a képletbenR jelentése metil-, etil-, vinil- vagy metoxicsoport ésY jelentése a fenti - reagáltatunk, majd az acilezett terméket redukáljuk a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32524981A | 1981-11-27 | 1981-11-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU190648B true HU190648B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=23267072
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU823814A HU190648B (en) | 1981-11-27 | 1982-11-26 | Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5892616A (hu) |
KR (1) | KR840002358A (hu) |
CS (1) | CS233740B2 (hu) |
HU (1) | HU190648B (hu) |
SU (1) | SU1238732A3 (hu) |
ZA (1) | ZA827887B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4541954A (en) * | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
EP1633720A1 (en) | 2003-06-17 | 2006-03-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
EP2332921B1 (en) | 2003-06-17 | 2016-03-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 8-Chloro-1 -methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3benzazapine Hydrochloride |
JP4886700B2 (ja) | 2004-12-23 | 2012-02-29 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5ht2cレセプターモジュレーターの組成物およびその使用方法 |
CN101466684B (zh) * | 2006-04-03 | 2012-06-20 | 艾尼纳制药公司 | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备工艺和其相关中间体 |
ES2522587T3 (es) | 2006-12-05 | 2014-11-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Procesos para preparar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina e intermedios de la misma |
EP2288585A1 (en) | 2008-03-04 | 2011-03-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
CN102648170A (zh) | 2009-06-18 | 2012-08-22 | 艾尼纳制药公司 | 制备5-ht2c受体激动剂的方法 |
KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ht2c 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
CA2808904A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
EA201390335A1 (ru) | 2010-09-01 | 2013-09-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Введение лоркасерина индивидуумам с почечной недостаточностью |
CA2808909A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
AU2012392187B2 (en) | 2012-10-09 | 2018-07-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4265890A (en) * | 1978-07-07 | 1981-05-05 | Smithkline Corporation | 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1982
- 1982-10-28 ZA ZA827887A patent/ZA827887B/xx unknown
- 1982-11-12 CS CS828075A patent/CS233740B2/cs unknown
- 1982-11-16 JP JP57201817A patent/JPS5892616A/ja active Pending
- 1982-11-24 KR KR1019820005307A patent/KR840002358A/ko unknown
- 1982-11-25 SU SU823513948A patent/SU1238732A3/ru active
- 1982-11-26 HU HU823814A patent/HU190648B/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS233740B2 (en) | 1985-03-14 |
ZA827887B (en) | 1983-11-30 |
JPS5892616A (ja) | 1983-06-02 |
KR840002358A (ko) | 1984-06-25 |
SU1238732A3 (ru) | 1986-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0080779B1 (en) | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists | |
HU190648B (en) | Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives | |
US5998467A (en) | Medicine for oculopathy | |
US4496558A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for producing alpha antagonism | |
FI90771C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPH08507303A (ja) | 非競合的nmda受容体アンタゴニストとしての2h−1,2,4−ベンゾチアジアジン3(4h)−オン1,1ジオキシド誘導体の使用 | |
CA2452920C (en) | Benzo [g] quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
WO2019103662A2 (ru) | Амид-содержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения | |
CA2477720C (en) | Quinoline derivatives | |
US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
AU2002328856A1 (en) | Benzo (G) quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
RU2125557C1 (ru) | Замещенные 2-гидрокси-3-[1-(1h-имидазол-4-ил)-алкил] - бензолкарбоксимидамиды, их оптические изомеры, их рацемические смеси или их нетоксичные, офтальмологически приемлемые соли присоединения кислот. | |
CA1214165A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing alpha.sub.2 antagonism | |
EP0108170A1 (en) | 3-Benzazepines as alpha-2 antagonists | |
MXPA02006225A (es) | Compuestos de 3-fenil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano, asi como procedimientos para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos. | |
US4985417A (en) | Treatment of glaucoma | |
ZA200406493B (en) | Quinoline derivatives. |