CS233740B2 - Processing of 3-benzazepin compositions - Google Patents
Processing of 3-benzazepin compositions Download PDFInfo
- Publication number
- CS233740B2 CS233740B2 CS828075A CS807582A CS233740B2 CS 233740 B2 CS233740 B2 CS 233740B2 CS 828075 A CS828075 A CS 828075A CS 807582 A CS807582 A CS 807582A CS 233740 B2 CS233740 B2 CS 233740B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzazepine
- chloro
- compounds
- solution
- pressure
- Prior art date
Links
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- -1 N-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RSRUDTPYRBLHEO-UHFFFAOYSA-N Benalfocin Chemical compound C1CN(C)CCC2=CC=CC(Cl)=C21 RSRUDTPYRBLHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 4
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003070 2-(2-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFQIPQXWCLTSLF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C#N)CCC2=C1C=CC=C2Cl MFQIPQXWCLTSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKQKVNMNAIFCFS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC2=CC=CC(Cl)=C21 JKQKVNMNAIFCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WNMMWRGJCLQXDB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=CC(Cl)=C21 WNMMWRGJCLQXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWGJJLIGVASAY-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)Cl SBWGJJLIGVASAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIRWZYNAGFRCL-UHFFFAOYSA-N 1h-3-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=NC=CC2=CC=CC=C12 YRIRWZYNAGFRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- KGJFKHNSLOSGMN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=C1C=CC=C2Cl KGJFKHNSLOSGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRFCWVFUYNOCAR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C1CN(CC)CCC2=CC=CC(Cl)=C21 YRFCWVFUYNOCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 239000007980 Sørensen’s phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940028978 brevital Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M methohexital sodium Chemical compound [Na+].CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)N=C([O-])N(C)C1=O KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- KOWHWGGCIXBOKF-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound CC(O)NC(C)=O KOWHWGGCIXBOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960001371 proparacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-benzezepinových sloučenin, které vyvolávají 81fa2-entegonismus a je možno je užít ve formě farmaceutických prostředků.
Vzhledem ke schopnosti svrchu uvedených sloučenin vyvolovat alfa^-antagonismus jsou tyto látky vhodné ke snížení nitroočního tlaku a mají také Široké spektrum účinku na cévní a srdeční systém. Je možno je užít při selhání srdce, angině pectorie a při trombóze.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu také snižují krevní tlak a je možno je к tomuto účelu užít ve formě farmaceutických prostředků.
Snížení nitroočního tlaku má velký význam při léčbě glaukomu4, jehož podstatou je zvýSený nitrooční tlak· Glaukom je hlavní příčinou oslepnutí lidí starSích než 40 let· V případě, že glaukom není možno léčebně zvládnout, dochází ke stálému zvySování nitro* očního tlaku a tím к degeneraci sítnice a očního nervu. V těchto případech oči bolí, zrudnou a postupně dochází ke snížení vidění a postupně ke slepotě·
Při léčbě glaukomu jsou v současné době nejužívanSjšími látkami pilokarpin, timolol a eoinefrin. Pilokarpin způsobuje miosu a spasmus kruhového očního svalu, současně vzniká nejasné vidění a krátkozrakost· Při použití epinefrinu je naopak zgrnice zvětšena a vidění je opět nejasné, protože dochází к překrvení, otoku a alergickým reakcím v oku. Mimoto při systemickém vstřebávání epinefrinu po zavádění do oka může dojít к srdeční arytmii. Timolol způsobuje velmi málo očních vedlejších účinků, avšak způsobuje systemické vedlejší účinky jako zpomalení srdeční činnosti, zástavu srdeční, selhání srdce a křeče průdušek·
Další nevýhodou při použití epinefrinu je skutečnost, že tato látka je nestálá na vzduchu i na světle a podléhá chemickému rozkladu při styku s celou řadbu jiných látek, které jsou obvyklými součástmi farmaceutických prostředků. Při pokusech zbavit se těchto nevýhod je výsledný přípravek obvykle dráždivý nebo vytváří s epinefrinem biologicky neúčinné deriváty.
Předmětem vynálezu má být sloučenina, umožňující snížit nitrooční tlak, aniž by přitom docházelo к přímým účinkům na velikost zornice, na srdeční činnost nebo krevní tlak v případě normálního tlaku, sloučeniny by měly mít po zavedení do oka co nejmenší místní nebo systemické nežádoucí vedlejší účinky.
V US patentových spisech 4 210 749 a 4 23Í 217 se popisuje celá řada bezazepinových sloučenin, které jsou účinné jako analgetika, antihistaminika a látky, antagonizující narkotika. V žádném z těchto patentových spisů však není popsána sloučenina^obecného vzorce I a není také uvedeno, že by látky tohoto typu mohly být účinné к vyvolání alfa2-antagonismu.
žádný ze svrchu uvedených patentových spisCb neuvádí žádné biologické účinky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.
N-substituované 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinové sloučeniny, které je možno užít ke svrchu uvedenému účelu, je možno vyjádřit obecným vzorcem I
O- (I)
X kde ,
R . . znamená alkylový zbytek o I až 3 atomech uhlíku nebo allyl a
X znamená atom halogenu jako chloru, bromu nebo fluoru.
Stejný účinek mejí také adiční soli těchto látek s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Zvláště výhodnou látku z farmaceutického hlediska je sloučenina obecného vzorce I, v nSmž R znamená metyl a X znamená atom chlóru, jde tedy o 6-chlor-2,3,4,5-ettaalyrdro-3-meeyl-1H-3-benza .zepin.
Svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými složkami, které je možno včlenit do farmmaeutických prostředků pro vyvolání alfag-ímtagonismu. Nejvýhočdnjší způsob výroby těchto látek je znázorněn následujícím schématem:
1. SOCI2
2. RNHCH2CH2OH
CH2CO2H ^OH
1. pci5
-CH2- CH2- N- CH2 - CH2OH
R
2. AICI3,NH4CI
Substituenty X a R maaí svrchu uvedený význam.
Podle svrchu uvedeného způsobu se působí na kyselinu halogenfenyloctovou tionyi” chloridem e pak přísuným aminoalkoholem. Výsledný amid se . redukuje známým činidlem, například boranem. Výsledný aminoalkohol se pak převede na odpooídaaící halogenid, jako chlorid nebo bromid a cykUzuje za Fri^del-Craftsových podmínek. Cyyiizace se provádí při pobití Lewisových kyyelin, například ' chloridu hlinitého, bromidu hlinitého, chloridu titaničitého nebo chloridu antimodčitého. S výhodou se cyklizace provádí v tavenině chloridu hlinitého nebo am oraného přivýěěí teplotě.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 3-benzazepinových sloučenin obecného vzor ce I
(I) kde
R znamená alkylový zbytek o 1 ež 3 atomech uhlíku nebo allyl a
X znamená atom halogenu, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelrých z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce
CH2- CH2- N- CH2CH22
R kde
R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkyl,
X nnmmená etmm haoogeuu a
Z nnmmená atem choruu nebo bromu, načež se popřípadě vytvoří ediční sál l-benzazepinového produktu s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska.
AddČní soli s kyselinou, přijatelné z farmaceutického hlediska, se z volných látek obecného vzorce 1 připravují běžným způsobem při _použití anorganických nebo organických kyyelin, je možno užít například tys^i-nu mmleinovou, fumarovou, benzoovou, eskorbovou, pamoovou, jantarovou, Ъis-mθtylge8elicylovtž, metansulfonovou, etaedisulfoetvtu, octovou, S^^elovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, ol^^novou, asperagovou, stggгovtž, pelmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamietvož, benzensulfcínovou, chlorovodíkovou, brommvodíkovou, sírovou, cyklohexylfi^uiemovou, fosforečnou nebo dusičnou.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno demotetгovвt in vitro tak, že se stanoví aHao-účinnost při pouužtí izolovaného prorvaného levého motčecího atria. Postupuje se tak, že se sice odstraní z moočecího samce'v peήttbarbitlltvé narkóze. Levá předsíň se oddělí, zbaví se pojivové tkáně a umíítí do pro^vací lázničky o objemu 2 ml. Frekvence je ·ob^kle 60 tepá za minutu, sympa^cW plgtgň se ovlivmje popu^m v intervalu 6 minut.
Odpověď na stimulaci nervu se mmří jako rozádl kontrekční síly mezi základní · kontrací a vrcholnou kontrakcí po stimulaci nervu. Připraví se křivka odpovědi na různé koncentrace k^^dinu (alfe? ΟΟΟΙ^ι) aplikací stoupenci koncentrace klonidinu po každé následné stimulaci. Tkáň se · pak promývá alfa? m^gorn-stou, jehož účinnost má být prokázána celkem 30 minut a křivka pro klonidin se opakuje za přítom^ti této antagonistické sloučeniny. Disociační konstanta antagonnsty pro receptor (Kfi) se definuje jako koncentrace lntagoteity, nutná k posunu křivky logaritmu koncentrace a odpovědi agonnsty doprava při pouužtí faktoru 2.
Selektivita alf^ adenoreceptoru a aLfa, edenoreceptoru se stanoví srovnáním K^, tak jak tylo svrchu uvedeno s Kg elfa , receptoru, což se stanoví ne úseku ušní tepny králíke · při indukci norepinefrinem 'podle publikace Hieble g.Peedlette, Arch.Pharmeecl,
309, 217 až 224 (1979). Výhodnou sloučeninou, vyrobenou způsobem podle.vynálezu je 6-chlor-2,3,4,5-tetrařddro-3-metyl-1H-3-benzazepin s hodnotou v případě izolovaného prorvaného levého moreecího atria 13 nM,
V případě, že je přítomen substituent v poloze 7 kruhu, dochází k drammtickému snížení účinn^ti. Například 7-crlrr-2,3,4,5-tstraryder-3-ietyl-1H-3-Ssοzazeřiο má hodnotu Kg 1,0 nM, to znamená, přibližně 1/10 elfagientagonnstické úěinnooti á-chlorováného derivátu. Mimoto v případě, že v poloze . 6 benzenového kruhu je přítomen subssituent . typu aminoskupiny nebo v případě, že se polohy 6 a 7 na cyklopentanový kruh, jsou výsledné sloučeniny zcela inaktivní pokud jde o alf^ antagonismus.
Annihypertenzivní účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je možno prokázat in»vivo následujícím způsobem.
Kirrsí samci o hmotnost 300 až 450 g se annssetizují brevitalem sodným a do stehenní žíly a se zavede kar^la. Kanyly prohUiejí Int ^dermálně, takže vycházejí na dorsosakrální oblasti a jsou udržovány ve své poloze svorkami. Když se krysy probudd, jsou uloženy do mmlých klecí. .Tepenná kanyla se apo^í s přenaSečem tlaku, aby tylo možno trvale sledovat krevní tlak a srdeční činnost. Zkoumané látky se podávaaí buS pcrorálně sondou nebo nitr^^ně kanylou stehenní žíly rychtostí 0,06 ml/min.
Svrchu uvedený pokus.byl prováděn u krys s normálním a se zvýěerým krevním tlakem. Krysy, u nichž byl vyvolán zvýSený krevní tlak solí derχykkoeikosteerοacetStu se připraví z krysích samců kmene Sprague-Dawley, jimž byla odebrána jedna ledvina. Krysy o věku přibližně 6 týdnů se lehce' uspí ' éterem a podkožně se zavede do levé dorsosakrální obl^ati peleta s obsahem 25 mg deklχkkoeikksteernacetStu. Po 6 dnech se zavede druhá peleta do pravé dersosakrální obl^l^s^l^i. Krysám se podává běžné laboratorní krmivo, avSak místo ^tné vody se ^^vá 1% erztok kuctyňsto sol.i. Tento roztok se ^^vá 22 až 24 dni.
Násleťdujjcí tabulka uvádí účinek 6-οΠ^-2,3,4,0-teerrιhdeo-з-mlsty011 H-3-Senzezspinu na krevní tlak při niterži0níi podáním u krys s normálním nebo se zvýSeiým tlakem.
Tabulka 1
Typ krys
Diastolický krevní tlak
Tlak před podáním Pokles tlaku.v kPa po ' i.v. podání
0,5 mgg/kg 1,0 m/kg
Konnrolní krysy a normálním tlakem (SřesgueoDalley) (n = 4)
Krysy se zvýSeiým krevním tlakem po podání soli deo:χkkoeikosteronu (n = 4)
KonniOlní krysy s normálním tlakem (Wi8taro·Kyoto) (n = 4)
Spontánně ’ hypee^tenzivní krysy (n = 7)
| 12,67 ± 0,93 kPa | ' 0,8 ± 0,27 | 1,73 ± 0,13 |
| 18,0 ± 0,67 kPa | 3,6 i 0,4 | 4,4 * 0.53 |
| 15,33 ± 0,4 kPa | 0,93 i 0,27 | 1,33 ± 0,27 |
| 22,26 ±0,4 kPa | 4,4 ± 0,93 | 6,13 ± 0,27 |
Poznámka k tabulce: n = po^et krys
Z údajů v tabulce I je zřejmé, Že 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepin má sice malý účinek na diastolický krevní tisk u krys s normálním krevním tlekem, způsobuje všeк význačný pokles diestolického krevního tlaku u spontánně hypertenzivních krys . p u kryβ se zvýšeným tlakem po deoxykortikosteronacetátu. Mimoto srovnání s účinkem dávek 0,5 a 1,0 mg/kg ukazuje, že entihypertenzivní účinek závisí na dávce.
Vliv perorálního podání 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepinu na krevní tlak krys, u nichž byla vyvolána hypertenze deoxykortikosteronacetátem je shrnut v následující tabulce 2, v níž jsou uvedeny výsledky příslušných pokusů·
Tabulka 2
| Dávka perorálně | Průměrný arteriální tlak | Pokles tlaku | |
| mg/kg | v kPa | ||
| před podáním | po podání | ||
| účinné látky | . účinné látky | ||
| 2 | 19,73 * 1,47 | 17,46 + 1,6 | 2,27 ± 0,4 |
| 5 | 21,33 i 0,93 | 16,93 ± 0,67 | 4,53 ± 0,53 |
| 10 | 22,26 ± 1,07 | 13,2 ± 0,53 | 9,07 ±1,07 |
Při použití na srdeční a cévní systém je možno kombinovat sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu s močopudnými látkami jako jsou hydrochlorotiazid nebo triamteren nebo s blokátory ne podkladě vápníku jako jsou Verapamil nebo Nifedipin nebo s beta-edrenergními blokátory jako je propranolol. Množství substituovaných 3-benzazepinových sloučenin se pohybuje v rozmezí 2 mg až 250 mg tiažidové složky. Při kombinaci s triamterenem 5 mg až 250 mg triemterenu. V případě blokátorů na podkladě vápníku se užije 1 až 500 mg této látky.
Další ^činnost sloučenin vyrobených podle vynálezu je možno prokázat jejich schopností snížit nitrooční tlak. Měření nitroočního tlaku se provádí tak, že ee oko podrobí síle, která oko splošluje. Měří se buď tato síle nebo účinek této síly. Pro účely vynálezu bylo užito stanovení nitroočního tlaku u králíka. К tomuto účelu byl vstřiknut do králičího oka roztok 0,5 % proparakainhydrochloridu, zředěný v poměru 1:10 fyziologickým roztokem. v
Víčka se jemně masírují přes rohovku, aby došlo к dobrému rozdělení roztoku. Pak se v místě největšího zakřivení rohovky, tj v ose oka stanoví na každém oku nitrooční tlak přístrojem Alcon Applanation Pneumatonograf tak dlouho, až se dosáhne stálé hodnoty, Odečítání se provádí způsobem podle publikace West C·, Cepelle J. a Keufmen, H., Am. J. Opthalmol. 74:505 (1972).
Pro každý pokus se užije 9 králíků, tři králíci pro každou dávku. Na počátku v čase t=0 se provádí nitrooční stanovení u obou očí. Okamžitě po odečtení tlaku se nakape do oka zkoumaná látka β koncentrací 0,01 až 10 % účinné látky a nitrooční tlak se.odečítá 0,5» 1, 2, 3» 4 a 6 hodin po podání této látky. Tlak se odečítá ze záznamu pneumotonografu. Pro každý časový úsek se propočítá střední nitrooční tlak. Výhodnou sloučeninou pro toto použití je 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepin, který snižuje oční tlak za hodinu o 0,47 kPa ve srovnání s neošetřeným okem.
V.případě, že se atom chloru umístí do polohy 7 ' benzazepinového jádra s sloučenina se užije ve stejné dávce, nedojde ke snížení očního tlaku.
Souhrnně je možno uvést, že nejdůležitějSíí znakem sloučeni, vyrobených způsobem podle vynálezu je skutečnost, že tyto látky m j atom halogenu v poloze 6 benzszepinového jádra. Jak je zžejmé z výsledků testů ne Alf?!^2!-ont^í^(^nsmus s na snížení n^^očního tlaku, jde o základní požadavek,·který být'splněn k dosažení biologické účinncosi.
Bylo též neočekávaně zjištěno,· že v případě, že se výhodná sloučenina, kterou je
6-chlor-2,3,4,Эtettaalydrs-3-íítyl-1H~3-benzazepin podává systematicky, dochází ke snížení nitrssčníhs tlaku, aniž by současně došlo k významnnjšimu účinku ne systemický krevní · tlak. Nepříklad v případě, že se podá Gtj mg/kg této látky do ušní žíly bdělých králíků ‘s normálním krevním tlakem, dojde v průběhu 1 hodiny ke snížení nitroočního tlaku o 0,53 až 0,67 kPe. .
FθrmíkkOogické prostředky, užité ·k vyvolání alfa2 antagoniismu nebo k dosažení antihypertenzivní účionosti tedy obsahují farmaceutický nosič a jako účinnou složku obsahují benzazepinovou sloučeninu obecného vzorce I. Účinná látka muuí být příoomna v takovém množstv, v němž může vyvolat alfa2 antagonismus a antihypertenzivní účinnost.
S výhodou obsahuj farmaceutické prostředky účinnou složku obecného vzorce I v mmnožtví 25 až 500 mg, s výhodou 50 ež 250 mg v jednooiivé dávce.
Fannaaceuický nosič může být například pevný nebo kapalný. Příkladem pevného nosiče může být laktóza, stea^an hořečnatý, bílá hlinka, sacharóza, mmatek, kyselina stearová, želatina, eger, pa^tin nebo akáciová pryž. Mnnožtví pevného nosiče se · může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou jde o mnnožsví 25 mg až 1 · g.
Příkladem kapalného nosiče mohou být sirupy, arašídový olej, olivový olej» sezamový olej, propplenglyko1, polyetylenglykol s molekulovou hrmonnosí 200 až 400 a voda. Nosič nebo ředidlo mohou obsahovat látky, zřomíaující vstřebávání účinné látky, například gllcerllíonostzarát nebo glleerildistzcrát jako takový nebo spolu s voskem.
Fe:rmaeeUieký prostředek může mít celou řadu forem, může například jít o tablety, kapple, prášky, sublinguální přípravky, sirupy, emuuze, sterilní injekční kappa-iny, suspenze nebo roztoky.
Fβ:πníaeeUieké prostředky je možno získat běžným způsobem, například míšením, granulací, lioováním nebo rozpouštěním složek, tak jak je to výhodné pro určitý požadovaný prostředek.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I po^yvaí jako běžné lékové formy ve spojení s běžnými farmaceutickými ncosCi.
Účinná složka obecného vzorce I se s výhodou podává v celkové dávce 100· až 1 000 mg, s výhodou 200 až 500 mg denně. Obvykle se postupuje tak, že se stejně velké dávky podávej dvakrát až čtyřikrát za den.
FermíaeeUieké prostředky ke snížení nitroočního tlaku obvykle obsahuj farmaceutický nosič vhodný pro nitrooční podání e jako účinnou látku N-subsSitusvarn-2,3,4í5-tercahydrs-1H-3-bznzczeřin obecného vzorce I. Účinná složka má být ^^omna v mnnossvv, které je schopno snížit n^^oční tlak. S výhodou obsahuj tyto fcrmpceutické prostředky 0,01 až 5 %, s výhodou 0,03 ež 3,0 % účinné látky obecného vzorce I.
Farmekologickým prostředím nebo nosičem pro nitrooční podání může být pevná látka nebo kapalina. Příkladem kapaliny pro oční podání může být běžný isotonlcký roztok kyseliny boorté, 0,9% chlorid sodný nebo roztok boritanu sodného. Mimoto je možno použžt běžné fosfátové pufry, ^příklad Sorensenův fosfátový pufr o pH 6,8. Příkladem pevného nosiče pro nitrooční podání může být například vaselína.
Roztoky pro oční podání jsou sterilní a mohou obsahovat kromě účinných látek obecného vzorce I také antimikrobiální činidlo. Příkladem tohoto činidla mohou být kvarterní amoniové soli, například benzalko , benzetoniumchloriů nebo cetylpyridiumchlorid. Je možno užft i jiných činidel tohoto typu, například chlorbutanolu nebo dusičnanu fenylrtulnatého.'V případě, že je zapotřebí užít antioridačních činidel, jde zpravidla o siřičitan sodný, askorbát sodný nebo jiné antioxidační činidlo pro oční pouuití, například oximsuufát.
Benzezepinové deriváty se s výhodou podávaj pro nitrooční podání tak, že se smísí požadovaná dávka této látky se svrchu uvedeným nosičem, vhodným pro oční podánn. Výsledný farmaceutický prostředek se podává obvykle dvakrát až čtyřikrát denně. V případě, že běží o kapky, podává se obvykle 1 až 5 kapek celkem dvakrát až čtyřikrát denně.
V případě, že se účinné látky poddáv^ svrchu uvedederým způsobem, dosáhne se alfag antagonismu, entihypertenzivního účinku nebo snížení nitroočního tlaku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. Věechny teploty, uvedené v příkladech jsou ve stupních Celsia.
PříkUI
Směs 125 g (0,73 molu) kyseliny 0-сЪ1ог111ПГ Octové, 155 g (1,3 molu) tionylchloridu a 2 až 3 ' kapky dimetylfrraamidu v 1 500 ml toluenu ze míchá při teplotě místnooti 3 hodiny. Pak se toluen odpeři za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapeHna, která se rozpuutí ve 200 ml meltllnchloridu. Roztok se po kapkách přidá k roztoku 165 g (2,2 molu) N-melyllminoetlnolu v 1 litru metylenchloridu. Po skončeném' přidávání se roztok míchá 3 hodiny při teplotě místnoosi. Origmický roztok . se pro^je vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaM, čímž získá 2-chlfΣ-N-(2-^ydгoxyltyl)-N-πletyibθnzenacetθmid jata to^staHcrá pevná látka o teplotě tání 77 °C.
Ke 400 ml roztoku bořenu o 1 M v tetralydrof uranu se po kapkách přidá roztok 43 g ' svrchu získaného amidu ve 350 ml tetrahydrofuranu takovou rycHoosí, aby byl udržen mírný var pod zpětným chladičem.
Po skončeném přidávání se roztok vaří pod zpětným chladičem jeětě 2 hodiny, pek se 'zchladí v ledové lázni a opatrně se přidává zředěná tyselina chlorovodíková o odstranění přebytečného bořenu. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se zahřívá hodinu na perní lázn.. PiO se směs zředí 300 ml vody a extrahuje se éterem. Vodná vrstva se alOalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se éterem. Alkalické extrakty se slijí, promj se vodou i nasyceným roztokem chloridu sodného, nečež se vysuší e fdpalí, čímž se získá 2- [/2-(2-cllc>rfenyl)eťyl/mθtyeeminf etanol.
K suspenzi 36 g (0,173 molu) chloridu fosforečného ve 300 ml meeylenchloridu se po OapOách přidá roztok 37 g (0,1Ή mol^ 2-[/2-22hlhfrllelyllletyl/lttylmDinf]etanolu ve 150 ml meeylenchloridu. Po skončeném přidávání se směs zadívá přes noc ne teplotu varu pod zpětným chladičem, odpaří se dosucha a pek.se dělí mmzi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a éter. Vodná vrstva se alkalizuje 10% hydroxidem sodným i extrahuje se éterem, éterové extrakty ee promj vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnalým a zHltnuje. Po přidání . - nasyceného roztoku chlorovodíku v éteru se získá pevná sraženina, která se oddělí filtrací, promyje se éterem a usuěí, čímž se získá 2-chlor-N-(2-chloretyl)-N-metylbenzenetanaminhydrochlorid o teplotě tání 110 °c.
Ke směsi 41,5 g (0,155 molu) svrchu uvedeného chloretanaminhydrochloridu a 6,26 g (0,177 molu) chloridu amonného se přidá 41 g bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs je homogenní, postupně se roztaví a dojde к exotermní reakci. Pak se reakční směs uloží ne olejovou lázeň, zahřátou na 175 °C a míchá se 30 minut. Pak se přidá ještě 20 g chloridu hlinitého a směs se zahřívá dalších 30 minut. Pak se přidá ještě 41 g chloridu hlinitého a reakční směs se zahřívá 20 hodin. Po této době se zchladí na 140 °C a vlije se do 3 litrů směsi vody a ledové drti s obsahem 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se míchá 15 minut. Pak se přidá 60 g viněnu sodnodraeelného a směs se míchá do získání roztoku. Tento roztok se alkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného, dvakrát se extrahuje éterem a extrakty se slijí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na poloviční objem.
Přidáním nasyceného éterového roztoku chlorovodíku se získá pevná sraženina, která se oddělí, promyje se éterem a usuší, čímž se získá bílá pevná látka. Krystalizaci ze směsi metanolu a etylacetátu se tímto způsobem získá 6-chlor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid o teplotě tání 268 až 270 °C.
Příklad 2
К míchanému roztoku 1,2 g 6-chlor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinu ve 30 ml toluenu se při' teplotě 50 °C po kapkách přidá roztok 0,7 g bromkyanu ve 25 ml toluenu. Po skončeném přidávání se směs ještě hodinu míchá a zahřívá na teplotu 50 °C. Přes povrch roztoku se v průběhu reakce nechá procházet proud dusíku. Pak se směs zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, načež se ze směsi hexanu a éteru získá
6-chlor-3-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin o teplotě tání 81 až 82 °C.
6-chlor-3~kyano-2>3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 19 hodin ve směsi 30 ml ledové kyseliny octové a 30 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Pak se směs odpaří ve vakuu, čímž se získá 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin jako hydrochlorid o teplotě tání 214 až 215 °C po překrystalování z etanolu. Z této soli je možno získat volný 6-chlor-2,3,4,5-tetráhydro-1H-3-bezazepin působením zředěného roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 3
Směs 0,52 g ó-chlor-2,3,4,5-tetrehydro-1H-3-benzazepinu, 0,34 g allylbromidu, 0,6 g uhličitanu draselného a 20 ml etanolu o koncentraci 90 % se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se extrahuje 30 ml éteru a éterový extrakt se smísí s roztokem chlorovodíku v isopropanolu, Čímž dojde к vysrážení 3-allyl-6-chlor-2,3,4,51-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochloridu. Překrystalováním této soli z absolutního etanolu se získá 3-allyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepinhydrochlorid o teplotě tání 248 až 249.°C.
Příklad 4
Roztok 1,5 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benee«epinu, 2,0 g anhydridu kyseliny octové a 20 ml pyridinu se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Smšs se odpaří ve vakuu, odparek se promyje 3 N kyselinou chlorovodíkovou, a pak vodou, čímž se získá 3-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin o teplotě tání 64 až 66 °C. Tento amid se redukuje v éteru působením lithiaealuBiniuuhydridu v 50% přebytku při teplotě varu pod zpětným chladičem 6 hodin.
Po rozložení přebytečného redukčního činidla se reakční směs zfiltruje 8 filtrát éterového roztoku se vysuší síranem hořečnatým. Pak se filtrát smísí s éterovým roztokem chlorovodíku, čímž se vyeráží 6-chlor-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin jako hydrochlorid o teplotě tání 274 až 275 °C po překrystalování z absolutního alkoholu.
Příklad 5
Postupuje se způsob··, popsaný· ▼ příkladu 1, avšak užij· ·· 2-(/2-(2-chlor-fenyl)etyl/e ty lamino] etanol 8 2-[/2-(2-ohlorfenyl)ety 1/allylamino] etanol místo 2-[/2-(2-chlorfanyDetyl/me ty lamino etanolu, čímž se získá 6-chlor-3-etyl-2f3>4>5-tetrahydro-IH-3-benzazepin a 6-chlor-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin·
Příklad 6
| Složka | Množství |
| 6-chlor-2,3 »4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepinhydrochlorid | 2,5 g |
| benzalkoniumchlorid | 0,02 g |
| hydrogensiřičitan sodný | 0,10 g |
| sterilní 0,9% roztok chloridu sodného USP | do 100 ml |
| Složky se rozpustí v roztoku chloridu sodného, roztok se sterilizuje filtrací a septicky se balí· | |
| Užívají se dvě kapky takto získaného roztoka do každého oka | třikrát denně. |
| Příklad 7 | |
| Složka | Množetví |
| 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1 H-3-benzazepin | 1,0 g |
| čištěná bílá vazelíne USP | do 100,0 g |
Za aseptických podmínek se benzazepin důkladně smísí s bílou vazelínou a vzniklá směs se balí.
Mast se nanáší místně do oka čtyřikrát denně.
1
Příklad 8
| Složka | Množství v mg |
| 6-chlor-2,3,4,5-tetrehydro-3-metyl-1H-3-benza zepinhydrochlorid | 150 |
| laktóza | 350 |
| Složky se smísí 8 plní se do kapslí z tvrdé Želatiny. | |
| Podává se 1 kapsle čtyřikrát denně. | |
| Příklad 9 | |
| Složka | Množství v mg |
| 6-chlor-2,3,4,1 et:»hydro-3-metyl-1H-3-benzazepinhydrochlorid | 200 |
| dihydrát sírenq vápenatého | 1 50 |
| secheroze | 25 |
| škrob | 15 |
| mastek | 5 |
| kyselina stearová | 3 |
Dihydrát síranu vápenatého, sacharóza a benzazepin se důkladně promísí a směs se granuluje s 10% roztokem želatiny. Vlhká granula se protlačí sítem, usuSÍ, smísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou. Znovu se protlačí sítem a směs se lisuje na tablety.
Podává se jedna tableta třikrát denně.
Claims (2)
- Způsob výroby 3-benzazepinových sloučenin obecného vzorce I kdeR znamená alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo allyl aX znamená atom halogenu, (I) jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce kdeR znamená alkyl о I až 3 atomech uhlíku nebo allyl,X znamená atom halogenu aZ znamená atom chloru nebo bromu, načež se popřípadě vytvoří ediční sůl 3-benzazepinového produktu s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska.
- 2. Způsob podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorceCH2-CH2-N-CH2CH2Z kdeR' znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a X a Z mají svrchu uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32524981A | 1981-11-27 | 1981-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS233740B2 true CS233740B2 (en) | 1985-03-14 |
Family
ID=23267072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828075A CS233740B2 (en) | 1981-11-27 | 1982-11-12 | Processing of 3-benzazepin compositions |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5892616A (cs) |
| KR (1) | KR840002358A (cs) |
| CS (1) | CS233740B2 (cs) |
| HU (1) | HU190648B (cs) |
| SU (1) | SU1238732A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA827887B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4541954A (en) * | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| EA016558B1 (ru) | 2003-06-17 | 2012-05-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором |
| EP1636191A2 (en) | 2003-06-17 | 2006-03-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| ES2331656T3 (es) | 2004-12-23 | 2010-01-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de modulador del receptor 5ht2c y procedimientos de uso. |
| EP2518053A1 (en) | 2006-04-03 | 2012-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
| SG177128A1 (en) | 2006-12-05 | 2012-01-30 | Arena Pharm Inc | Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof |
| US8822727B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-09-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| US8952197B2 (en) | 2009-06-18 | 2015-02-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists |
| WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| KR20130138770A (ko) | 2010-09-01 | 2013-12-19 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염 |
| AU2011296033A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists |
| SG188365A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
| MX2015004532A (es) | 2012-10-09 | 2016-01-20 | Arena Pharm Inc | Metodo de control del peso. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4265890A (en) * | 1978-07-07 | 1981-05-05 | Smithkline Corporation | 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1982
- 1982-10-28 ZA ZA827887A patent/ZA827887B/xx unknown
- 1982-11-12 CS CS828075A patent/CS233740B2/cs unknown
- 1982-11-16 JP JP57201817A patent/JPS5892616A/ja active Pending
- 1982-11-24 KR KR1019820005307A patent/KR840002358A/ko not_active Ceased
- 1982-11-25 SU SU823513948A patent/SU1238732A3/ru active
- 1982-11-26 HU HU823814A patent/HU190648B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840002358A (ko) | 1984-06-25 |
| ZA827887B (en) | 1983-11-30 |
| SU1238732A3 (ru) | 1986-06-15 |
| JPS5892616A (ja) | 1983-06-02 |
| HU190648B (en) | 1986-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0080779B1 (en) | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists | |
| US3681459A (en) | Guanidine compounds and use of same | |
| CS233740B2 (en) | Processing of 3-benzazepin compositions | |
| US20110045065A1 (en) | Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof | |
| US6268359B1 (en) | Preventives or remedies for vision disorders | |
| US7084157B2 (en) | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation | |
| JP2004517086A (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| JPS63264421A (ja) | 高脂質血症治療剤 | |
| US20060014786A1 (en) | Opthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation | |
| US4496558A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for producing alpha antagonism | |
| Wand et al. | Thymoxamine hydrochloride: an alpha-adrenergic blocker | |
| US7105528B2 (en) | Benzo [g] quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| SK280537B6 (sk) | Použitie derivátov xantínu na výrobu liečiv na oše | |
| WO1997024333A1 (en) | Preventives/remedies for complications of diabetes | |
| GB2291592A (en) | Pharmaceutical compositions comprising a bicycloheptane derivative | |
| JP3066561B2 (ja) | 近視予防・治療剤 | |
| CA1214165A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing alpha.sub.2 antagonism | |
| WO2004075895A1 (ja) | 眼圧低下剤 | |
| EP0108170A1 (en) | 3-Benzazepines as alpha-2 antagonists | |
| EP0223811A1 (en) | Use of nicorandil or pinacidil for the treatment of peripheral vascular disease | |
| US5504087A (en) | 1-phenoxy-2-propanol derivatives useful in treating hypertension and glaucoma | |
| EP1051973B1 (en) | Optic papillary circulation improving agents | |
| CA2743782A1 (en) | Therapeutic agent for chorioretinal degenerative disease containing pyridine-3-carbaldehyde o-(piperidin-1-yl-propyl)-oxime derivative as active ingredient | |
| EP0115331B1 (en) | Medicament for cerebral apoplexy | |
| US4094981A (en) | Smooth muscle relaxant employing 10-imidoylacridans |