CS233740B2 - Processing of 3-benzazepin compositions - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3-benzezepinových sloučenin, které vyvolávají 81fa₂-entegonismus a je možno je užít ve formě farmaceutických prostředků.

Vzhledem ke schopnosti svrchu uvedených sloučenin vyvolovat alfa^-antagonismus jsou tyto látky vhodné ke snížení nitroočního tlaku a mají také Široké spektrum účinku na cévní a srdeční systém. Je možno je užít při selhání srdce, angině pectorie a při trombóze.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu také snižují krevní tlak a je možno je к tomuto účelu užít ve formě farmaceutických prostředků.

Snížení nitroočního tlaku má velký význam při léčbě glaukomu⁴, jehož podstatou je zvýSený nitrooční tlak· Glaukom je hlavní příčinou oslepnutí lidí starSích než 40 let· V případě, že glaukom není možno léčebně zvládnout, dochází ke stálému zvySování nitro* očního tlaku a tím к degeneraci sítnice a očního nervu. V těchto případech oči bolí, zrudnou a postupně dochází ke snížení vidění a postupně ke slepotě·

Při léčbě glaukomu jsou v současné době nejužívanSjšími látkami pilokarpin, timolol a eoinefrin. Pilokarpin způsobuje miosu a spasmus kruhového očního svalu, současně vzniká nejasné vidění a krátkozrakost· Při použití epinefrinu je naopak zgrnice zvětšena a vidění je opět nejasné, protože dochází к překrvení, otoku a alergickým reakcím v oku. Mimoto při systemickém vstřebávání epinefrinu po zavádění do oka může dojít к srdeční arytmii. Timolol způsobuje velmi málo očních vedlejších účinků, avšak způsobuje systemické vedlejší účinky jako zpomalení srdeční činnosti, zástavu srdeční, selhání srdce a křeče průdušek·

Další nevýhodou při použití epinefrinu je skutečnost, že tato látka je nestálá na vzduchu i na světle a podléhá chemickému rozkladu při styku s celou řadbu jiných látek, které jsou obvyklými součástmi farmaceutických prostředků. Při pokusech zbavit se těchto nevýhod je výsledný přípravek obvykle dráždivý nebo vytváří s epinefrinem biologicky neúčinné deriváty.

Předmětem vynálezu má být sloučenina, umožňující snížit nitrooční tlak, aniž by přitom docházelo к přímým účinkům na velikost zornice, na srdeční činnost nebo krevní tlak v případě normálního tlaku, sloučeniny by měly mít po zavedení do oka co nejmenší místní nebo systemické nežádoucí vedlejší účinky.

V US patentových spisech 4 210 749 a 4 23Í 217 se popisuje celá řada bezazepinových sloučenin, které jsou účinné jako analgetika, antihistaminika a látky, antagonizující narkotika. V žádném z těchto patentových spisů však není popsána sloučenina^obecného vzorce I a není také uvedeno, že by látky tohoto typu mohly být účinné к vyvolání alfa₂-antagonismu.

žádný ze svrchu uvedených patentových spisCb neuvádí žádné biologické účinky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.

N-substituované 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinové sloučeniny, které je možno užít ke svrchu uvedenému účelu, je možno vyjádřit obecným vzorcem I

O- (I)

X kde ,

R . . znamená alkylový zbytek o I až 3 atomech uhlíku nebo allyl a

X znamená atom halogenu jako chloru, bromu nebo fluoru.

Stejný účinek mejí také adiční soli těchto látek s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Zvláště výhodnou látku z farmaceutického hlediska je sloučenina obecného vzorce I, v nSmž R znamená metyl a X znamená atom chlóru, jde tedy o 6-chlor-2,3,4,5-ettaalyrdro-3-meeyl-1H-3-benza .zepin.

Svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými složkami, které je možno včlenit do farmmaeutických prostředků pro vyvolání alfag-ímtagonismu. Nejvýhočdnjší způsob výroby těchto látek je znázorněn následujícím schématem:

1. SOCI2

2. RNHCH₂CH₂OH

CH2CO2H ^OH

1. pci₅

-CH₂- CH₂- N- CH2 - CH2OH

R

2. AICI₃,NH₄CI

Substituenty X a R maaí svrchu uvedený význam.

Podle svrchu uvedeného způsobu se působí na kyselinu halogenfenyloctovou tionyi” chloridem e pak přísuným aminoalkoholem. Výsledný amid se . redukuje známým činidlem, například boranem. Výsledný aminoalkohol se pak převede na odpooídaaící halogenid, jako chlorid nebo bromid a cykUzuje za Fri^del-Craftsových podmínek. Cyyiizace se provádí při pobití Lewisových kyyelin, například ' chloridu hlinitého, bromidu hlinitého, chloridu titaničitého nebo chloridu antimodčitého. S výhodou se cyklizace provádí v tavenině chloridu hlinitého nebo am oraného přivýěěí teplotě.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 3-benzazepinových sloučenin obecného vzor ce I

(I) kde

R znamená alkylový zbytek o 1 ež 3 atomech uhlíku nebo allyl a

X znamená atom halogenu, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelrých z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce

CH₂- CH₂- N- CH₂CH₂2

R kde

R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkyl,

X nnmmená etmm haoogeuu a

Z nnmmená atem choruu nebo bromu, načež se popřípadě vytvoří ediční sál l-benzazepinového produktu s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska.

AddČní soli s kyselinou, přijatelné z farmaceutického hlediska, se z volných látek obecného vzorce 1 připravují běžným způsobem při _použití anorganických nebo organických kyyelin, je možno užít například tys^i-nu mmleinovou, fumarovou, benzoovou, eskorbovou, pamoovou, jantarovou, Ъis-mθtylge8elicylovtž, metansulfonovou, etaedisulfoetvtu, octovou, S^^elovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, ol^^novou, asperagovou, stggгovtž, pelmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamietvož, benzensulfcínovou, chlorovodíkovou, brommvodíkovou, sírovou, cyklohexylfi^uiemovou, fosforečnou nebo dusičnou.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno demotetгovвt in vitro tak, že se stanoví aHao-účinnost při pouužtí izolovaného prorvaného levého motčecího atria. Postupuje se tak, že se sice odstraní z moočecího samce'v peήttbarbitlltvé narkóze. Levá předsíň se oddělí, zbaví se pojivové tkáně a umíítí do pro^vací lázničky o objemu 2 ml. Frekvence je ·ob^kle ⁶⁰ te^pá za minutu, sympa^cW plgtg^ň se ovlivmje popu^m v intervalu 6 minut.

Odpověď na stimulaci nervu se mmří jako rozádl kontrekční síly mezi základní · kontrací a vrcholnou kontrakcí po stimulaci nervu. Připraví se křivka odpovědi na různé koncentrace k^^dinu (alfe? ΟΟΟΙ^ι) aplikací stoupenci koncentrace klonidinu po každé následné stimulaci. Tkáň se · pak promývá alfa? m^gorn-stou, jehož účinnost má být prokázána celkem 30 minut a křivka pro klonidin se opakuje za přítom^ti této antagonistické sloučeniny. Disociační konstanta antagonnsty pro receptor (K_fi) se definuje jako koncentrace lntagoteity, nutná k posunu křivky logaritmu koncentrace a odpovědi agonnsty doprava při pouužtí faktoru 2.

Selektivita alf^ adenoreceptoru a aLfa, edenoreceptoru se stanoví srovnáním K^, tak jak tylo svrchu uvedeno s Kg elfa , receptoru, což se stanoví ne úseku ušní tepny králíke · při indukci norepinefrinem 'podle publikace Hieble g.Peedlette, Arch.Pharmeecl,

309, 217 až 224 (1979). Výhodnou sloučeninou, vyrobenou způsobem podle.vynálezu je 6-chlor-2,3,4,5-tetrařddro-3-metyl-1H-3-benzazepin s hodnotou v případě izolovaného prorvaného levého moreecího atria 13 nM,

V případě, že je přítomen substituent v poloze 7 kruhu, dochází k drammtickému snížení účinn^ti. Například 7-crlrr-2,3,4,5-tstraryder-3-ietyl-1H-3-Ssοzazeřiο má hodnotu Kg 1,0 nM, to znamená, přibližně 1/10 elfagientagonnstické úěinnooti á-chlorováného derivátu. Mimoto v případě, že v poloze . 6 benzenového kruhu je přítomen subssituent . typu aminoskupiny nebo v případě, že se polohy 6 a 7 na cyklopentanový kruh, jsou výsledné sloučeniny zcela inaktivní pokud jde o alf^ antagonismus.

Annihypertenzivní účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je možno prokázat in»vivo následujícím způsobem.

Kirrsí samci o hmotnost 300 až 450 g se annssetizují brevitalem sodným a do stehenní žíly a se zavede kar^la. Kanyly prohUiejí Int ^dermálně, takže vycházejí na dorsosakrální oblasti a jsou udržovány ve své poloze svorkami. Když se krysy probudd, jsou uloženy do mmlých klecí. .Tepenná kanyla se apo^í s přenaSečem tlaku, aby tylo možno trvale sledovat krevní tlak a srdeční činnost. Zkoumané látky se podávaaí buS pcrorálně sondou nebo nitr^^ně kanylou stehenní žíly rychtostí 0,06 ml/min.

Svrchu uvedený pokus.byl prováděn u krys s normálním a se zvýěerým krevním tlakem. Krysy, u nichž byl vyvolán zvýSený krevní tlak solí derχykkoeikosteerοacetStu se připraví z krysích samců kmene Sprague-Dawley, jimž byla odebrána jedna ledvina. Krysy o věku přibližně 6 týdnů se lehce' uspí ' éterem a podkožně se zavede do levé dorsosakrální obl^ati peleta s obsahem 25 mg deklχkkoeikksteernacetStu. Po 6 dnech se zavede druhá peleta do pravé dersosakrální obl^l^s^l^i. Krysám se podává běžné laboratorní krmivo, avSak místo ^tné vo^dy se ^^vá 1% erzto^k kuctyňsto sol.i. Tento roz^to^k se ^^vá ²² až ²4 ^dni.

Násleťdujjcí tabulka uvádí účinek 6-οΠ^-2,3,4,0-teerrιhdeo-з-mlsty011 H-3-Senzezspinu na krevní tlak při niterži0níi podáním u krys s normálním nebo se zvýSeiým tlakem.

Tabulka 1

Typ krys

Diastolický krevní tlak

Tlak před podáním Pokles tlaku.v kPa po ' i.v. podání

0,5 mgg/kg 1,0 m/kg

Konnrolní krysy a normálním tlakem (SřesgueoDalley) (n = 4)

Krysy se zvýSeiým krevním tlakem po podání soli deo:χkkoeikosteronu (n = 4)

KonniOlní krysy s normálním tlakem (Wi8taro·Kyoto) (n = 4)

Spontánně ’ hypee^tenzivní krysy (n = 7)

12,67 ± 0,93 kPa	' 0,8 ± 0,27	1,73 ± 0,13
18,0 ± 0,67 kPa	3,6 i 0,4	4,4 * 0.53
15,33 ± 0,4 kPa	0,93 i 0,27	1,33 ± 0,27
22,26 ±0,4 kPa	4,4 ± 0,93	6,13 ± 0,27

Poznámka k tabulce: n = po^et krys

Z údajů v tabulce I je zřejmé, Že 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepin má sice malý účinek na diastolický krevní tisk u krys s normálním krevním tlekem, způsobuje všeк význačný pokles diestolického krevního tlaku u spontánně hypertenzivních krys . p u kryβ se zvýšeným tlakem po deoxykortikosteronacetátu. Mimoto srovnání s účinkem dávek 0,5 a 1,0 mg/kg ukazuje, že entihypertenzivní účinek závisí na dávce.

Vliv perorálního podání 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepinu na krevní tlak krys, u nichž byla vyvolána hypertenze deoxykortikosteronacetátem je shrnut v následující tabulce 2, v níž jsou uvedeny výsledky příslušných pokusů·

Tabulka 2

Dávka perorálně	Průměrný arteriální tlak	Pokles tlaku
mg/kg			v kPa
	před podáním	po podání
	účinné látky	. účinné látky
2	19,73 * 1,47	17,46 + 1,6	2,27 ± 0,4
5	21,33 i 0,93	16,93 ± 0,67	4,53 ± 0,53
10	22,26 ± 1,07	13,2 ± 0,53	9,07 ±1,07

Při použití na srdeční a cévní systém je možno kombinovat sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu s močopudnými látkami jako jsou hydrochlorotiazid nebo triamteren nebo s blokátory ne podkladě vápníku jako jsou Verapamil nebo Nifedipin nebo s beta-edrenergními blokátory jako je propranolol. Množství substituovaných 3-benzazepinových sloučenin se pohybuje v rozmezí 2 mg až 250 mg tiažidové složky. Při kombinaci s triamterenem 5 mg až 250 mg triemterenu. V případě blokátorů na podkladě vápníku se užije 1 až 500 mg této látky.

Další ^činnost sloučenin vyrobených podle vynálezu je možno prokázat jejich schopností snížit nitrooční tlak. Měření nitroočního tlaku se provádí tak, že ee oko podrobí síle, která oko splošluje. Měří se buď tato síle nebo účinek této síly. Pro účely vynálezu bylo užito stanovení nitroočního tlaku u králíka. К tomuto účelu byl vstřiknut do králičího oka roztok 0,5 % proparakainhydrochloridu, zředěný v poměru 1:10 fyziologickým roztokem. v

Víčka se jemně masírují přes rohovku, aby došlo к dobrému rozdělení roztoku. Pak se v místě největšího zakřivení rohovky, tj v ose oka stanoví na každém oku nitrooční tlak přístrojem Alcon Applanation Pneumatonograf tak dlouho, až se dosáhne stálé hodnoty, Odečítání se provádí způsobem podle publikace West C·, Cepelle J. a Keufmen, H., Am. J. Opthalmol. 74:505 (1972).

Pro každý pokus se užije 9 králíků, tři králíci pro každou dávku. Na počátku v čase t=0 se provádí nitrooční stanovení u obou očí. Okamžitě po odečtení tlaku se nakape do oka zkoumaná látka β koncentrací 0,01 až 10 % účinné látky a nitrooční tlak se.odečítá 0,5» 1, 2, 3» 4 a 6 hodin po podání této látky. Tlak se odečítá ze záznamu pneumotonografu. Pro každý časový úsek se propočítá střední nitrooční tlak. Výhodnou sloučeninou pro toto použití je 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepin, který snižuje oční tlak za hodinu o 0,47 kPa ve srovnání s neošetřeným okem.

V.případě, že se atom chloru umístí do polohy 7 ' benzazepinového jádra s sloučenina se užije ve stejné dávce, nedojde ke snížení očního tlaku.

Souhrnně je možno uvést, že nejdůležitějSíí znakem sloučeni, vyrobených způsobem podle vynálezu je skutečnost, že tyto látky m j atom halogenu v poloze 6 benzszepinového jádra. Jak je zžejmé z výsledků testů ne Alf?!^2!-ont^í^(^nsmus s na snížení n^^očního tlaku, jde o základní požadavek,·který být'splněn k dosažení biologické účinncosi.

Bylo též neočekávaně zjištěno,· že v případě, že se výhodná sloučenina, kterou je

6-chlor-2,3,4,Эtettaalydrs-3-íítyl-1H~3-benzazepin podává systematicky, dochází ke snížení nitrssčníhs tlaku, aniž by současně došlo k významnnjšimu účinku ne systemický krevní · tlak. Nepříklad v případě, že se podá G_tj mg/kg této látky do ušní žíly bdělých králíků ‘s normálním krevním tlakem, dojde v průběhu 1 hodiny ke snížení nitroočního tlaku o 0,53 až 0,67 kPe. .

FθrmíkkOogické prostředky, užité ·k vyvolání alfa₂ antagoniismu nebo k dosažení antihypertenzivní účionosti tedy obsahují farmaceutický nosič a jako účinnou složku obsahují benzazepinovou sloučeninu obecného vzorce I. Účinná látka muuí být příoomna v takovém množstv, v němž může vyvolat alfa₂ antagonismus a antihypertenzivní účinnost.

S výhodou obsahuj farmaceutické prostředky účinnou složku obecného vzorce I v mmnožtví 25 až 500 mg, s výhodou 50 ež 250 mg v jednooiivé dávce.

Fannaaceuický nosič může být například pevný nebo kapalný. Příkladem pevného nosiče může být laktóza, stea^an hořečnatý, bílá hlinka, sacharóza, mmatek, kyselina stearová, želatina, eger, pa^tin nebo akáciová pryž. Mnnožtví pevného nosiče se · může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou jde o mnnožsví 25 mg až 1 · g.

Příkladem kapalného nosiče mohou být sirupy, arašídový olej, olivový olej» sezamový olej, propplenglyko1, polyetylenglykol s molekulovou hrmonnosí 200 až 400 a voda. Nosič nebo ředidlo mohou obsahovat látky, zřomíaující vstřebávání účinné látky, například gllcerllíonostzarát nebo glleerildistzcrát jako takový nebo spolu s voskem.

Fe:rmaeeUieký prostředek může mít celou řadu forem, může například jít o tablety, kapple, prášky, sublinguální přípravky, sirupy, emuuze, sterilní injekční kappa-iny, suspenze nebo roztoky.

Fβ:πníaeeUieké prostředky je možno získat běžným způsobem, například míšením, granulací, lioováním nebo rozpouštěním složek, tak jak je to výhodné pro určitý požadovaný prostředek.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I po^yvaí jako běžné lékové formy ve spojení s běžnými farmaceutickými ncosCi.

Účinná složka obecného vzorce I se s výhodou podává v celkové dávce 100· až 1 000 mg, s výhodou 200 až 500 mg denně. Obvykle se postupuje tak, že se stejně velké dávky podávej dvakrát až čtyřikrát za den.

FermíaeeUieké prostředky ke snížení nitroočního tlaku obvykle obsahuj farmaceutický nosič vhodný pro nitrooční podání e jako účinnou látku N-subsSitusvarn-2,3,4_í5-tercahydrs-1H-3-bznzczeřin obecného vzorce I. Účinná složka má být ^^omna v mnnossvv, které je schopno snížit n^^oční tlak. S výhodou obsahuj tyto fcrmpceutické prostředky 0,01 až 5 %, s výhodou 0,03 ež 3,0 % účinné látky obecného vzorce I.

Farmekologickým prostředím nebo nosičem pro nitrooční podání může být pevná látka nebo kapalina. Příkladem kapaliny pro oční podání může být běžný isotonlcký roztok kyseliny boorté, 0,9% chlorid sodný nebo roztok boritanu sodného. Mimoto je možno použžt běžné fosfátové pufry, ^příklad Sorensenův fosfátový pufr o pH 6,8. Příkladem pevného nosiče pro nitrooční podání může být například vaselína.

Roztoky pro oční podání jsou sterilní a mohou obsahovat kromě účinných látek obecného vzorce I také antimikrobiální činidlo. Příkladem tohoto činidla mohou být kvarterní amoniové soli, například benzalko , benzetoniumchloriů nebo cetylpyridiumchlorid. Je možno užft i jiných činidel tohoto typu, například chlorbutanolu nebo dusičnanu fenylrtulnatého.'V případě, že je zapotřebí užít antioridačních činidel, jde zpravidla o siřičitan sodný, askorbát sodný nebo jiné antioxidační činidlo pro oční pouuití, například oximsuufát.

Benzezepinové deriváty se s výhodou podávaj pro nitrooční podání tak, že se smísí požadovaná dávka této látky se svrchu uvedeným nosičem, vhodným pro oční podánn. Výsledný farmaceutický prostředek se podává obvykle dvakrát až čtyřikrát denně. V případě, že běží o kapky, podává se obvykle 1 až 5 kapek celkem dvakrát až čtyřikrát denně.

V případě, že se účinné látky poddáv^ svrchu uvedederým způsobem, dosáhne se alfag antagonismu, entihypertenzivního účinku nebo snížení nitroočního tlaku.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady. Věechny teploty, uvedené v příkladech jsou ve stupních Celsia.

PříkUI

Směs 125 g (0,73 molu) kyseliny 0-сЪ1ог111ПГ Octové, 155 g (1,3 molu) tionylchloridu a 2 až 3 ' kapky dimetylfrraamidu v 1 500 ml toluenu ze míchá při teplotě místnooti 3 hodiny. Pak se toluen odpeři za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapeHna, která se rozpuutí ve 200 ml meltllnchloridu. Roztok se po kapkách přidá k roztoku 165 g (2,2 molu) N-melyllminoetlnolu v 1 litru metylenchloridu. Po skončeném' přidávání se roztok míchá 3 hodiny při teplotě místnoosi. Origmický roztok . se pro^je vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaM, čímž získá 2-chlfΣ-N-(2-^yd^гoxyltyl)-N-πletyibθnzenacetθmid jata to^staHcrá pevná l^átka o teplotě tání ⁷⁷ °C.

Ke 400 ml roztoku bořenu o 1 M v tetralydrof uranu se po kapkách přidá roztok 43 g ' svrchu získaného amidu ve 350 ml tetrahydrofuranu takovou rycHoosí, aby byl udržen mírný var pod zpětným chladičem.

Po skončeném přidávání se roztok vaří pod zpětným chladičem jeětě 2 hodiny, pek se 'zchladí v ledové lázni a opatrně se přidává zředěná tyselina chlorovodíková o odstranění přebytečného bořenu. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se zahřívá hodinu na perní lázn.. PiO se směs zředí 300 ml vody a extrahuje se éterem. Vodná vrstva se alOalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se éterem. Alkalické extrakty se slijí, promj se vodou i nasyceným roztokem chloridu sodného, nečež se vysuší e fdpalí, čímž se získá 2- [/2-(2-cllc>rfenyl)eťyl/mθtyeeminf etanol.

K suspenzi 36 g (0,173 molu) chloridu fosforečného ve 300 ml meeylenchloridu se po ^Oa^pOách p^řidá rozto^k 3^{7 g (0,1}Ή mol^ ²-[/²-²²hlhfrl^lel^yll^letyl/ltty^lmDinf]etanolu ve 150 ml meeylenchloridu. Po skončeném přidávání se směs zadívá přes noc ne teplotu varu pod zpětným chladičem, odpaří se dosucha a pek.se dělí mmzi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a éter. Vodná vrstva se alkalizuje 10% hydroxidem sodným i extrahuje se éterem, éterové extrakty ee promj vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnalým a zHltnuje. Po přidání . - nasyceného roztoku chlorovodíku v éteru se získá pevná sraženina, která se oddělí filtrací, promyje se éterem a usuěí, čímž se získá 2-chlor-N-(2-chloretyl)-N-metylbenzenetanaminhydrochlorid o teplotě tání 110 °c.

Ke směsi 41,5 g (0,155 molu) svrchu uvedeného chloretanaminhydrochloridu a 6,26 g (0,177 molu) chloridu amonného se přidá 41 g bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs je homogenní, postupně se roztaví a dojde к exotermní reakci. Pak se reakční směs uloží ne olejovou lázeň, zahřátou na 175 °C a míchá se 30 minut. Pak se přidá ještě 20 g chloridu hlinitého a směs se zahřívá dalších 30 minut. Pak se přidá ještě 41 g chloridu hlinitého a reakční směs se zahřívá 20 hodin. Po této době se zchladí na 140 °C a vlije se do 3 litrů směsi vody a ledové drti s obsahem 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se míchá 15 minut. Pak se přidá 60 g viněnu sodnodraeelného a směs se míchá do získání roztoku. Tento roztok se alkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného, dvakrát se extrahuje éterem a extrakty se slijí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na poloviční objem.

Přidáním nasyceného éterového roztoku chlorovodíku se získá pevná sraženina, která se oddělí, promyje se éterem a usuší, čímž se získá bílá pevná látka. Krystalizaci ze směsi metanolu a etylacetátu se tímto způsobem získá 6-chlor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid o teplotě tání 268 až 270 °C.

Příklad 2

К míchanému roztoku 1,2 g 6-chlor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinu ve 30 ml toluenu se při' teplotě 50 °C po kapkách přidá roztok 0,7 g bromkyanu ve 25 ml toluenu. Po skončeném přidávání se směs ještě hodinu míchá a zahřívá na teplotu 50 °C. Přes povrch roztoku se v průběhu reakce nechá procházet proud dusíku. Pak se směs zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, načež se ze směsi hexanu a éteru získá

6-chlor-3-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin o teplotě tání 81 až 82 °C.

6-chlor-3~kyano-2>3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 19 hodin ve směsi 30 ml ledové kyseliny octové a 30 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Pak se směs odpaří ve vakuu, čímž se získá 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin jako hydrochlorid o teplotě tání 214 až 215 °C po překrystalování z etanolu. Z této soli je možno získat volný 6-chlor-2,3,4,5-tetráhydro-1H-3-bezazepin působením zředěného roztoku hydroxidu sodného.

Příklad 3

Směs 0,52 g ó-chlor-2,3,4,5-tetrehydro-1H-3-benzazepinu, 0,34 g allylbromidu, 0,6 g uhličitanu draselného a 20 ml etanolu o koncentraci 90 % se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se extrahuje 30 ml éteru a éterový extrakt se smísí s roztokem chlorovodíku v isopropanolu, Čímž dojde к vysrážení 3-allyl-6-chlor-2,3,4,5¹-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochloridu. Překrystalováním této soli z absolutního etanolu se získá 3-allyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepinhydrochlorid o teplotě tání 248 až 249.°C.

Příklad 4

Roztok 1,5 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benee«epinu, 2,0 g anhydridu kyseliny octové a 20 ml pyridinu se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Smšs se odpaří ve vakuu, odparek se promyje 3 N kyselinou chlorovodíkovou, a pak vodou, čímž se získá 3-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin o teplotě tání 64 až 66 °C. Tento amid se redukuje v éteru působením lithiaealuBiniuuhydridu v 50% přebytku při teplotě varu pod zpětným chladičem 6 hodin.

Po rozložení přebytečného redukčního činidla se reakční směs zfiltruje 8 filtrát éterového roztoku se vysuší síranem hořečnatým. Pak se filtrát smísí s éterovým roztokem chlorovodíku, čímž se vyeráží 6-chlor-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin jako hydrochlorid o teplotě tání 274 až 275 °C po překrystalování z absolutního alkoholu.

Příklad 5

Postupuje se způsob··, popsaný· ▼ příkladu 1, avšak užij· ·· 2-(/2-(2-chlor-fenyl)etyl/e ty lamino] etanol 8 2-[/2-(2-ohlorfenyl)ety 1/allylamino] etanol místo 2-[/2-(2-chlorfanyDetyl/me ty lamino etanolu, čímž se získá 6-chlor-3-etyl-2_f3>4>5-tetrahydro-IH-3-benzazepin a 6-chlor-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin·

Příklad 6

Složka	Množství
6-chlor-2,3 »4,5-tetrahydro-3-metyl-1H-3-benzazepinhydrochlorid	2,5 g
benzalkoniumchlorid	0,02 g
hydrogensiřičitan sodný	0,10 g
sterilní 0,9% roztok chloridu sodného USP	do 100 ml
Složky se rozpustí v roztoku chloridu sodného, roztok se sterilizuje filtrací a septicky se balí·
Užívají se dvě kapky takto získaného roztoka do každého oka	třikrát denně.
Příklad 7
Složka	Množetví
6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1 H-3-benzazepin	1,0 g
čištěná bílá vazelíne USP	do 100,0 g

Za aseptických podmínek se benzazepin důkladně smísí s bílou vazelínou a vzniklá směs se balí.

Mast se nanáší místně do oka čtyřikrát denně.

1

Příklad 8

Složka	Množství v mg
6-chlor-2,3,4,5-tetrehydro-3-metyl-1H-3-benza zepinhydrochlorid	150
laktóza	350
Složky se smísí 8 plní se do kapslí z tvrdé Želatiny.
Podává se 1 kapsle čtyřikrát denně.
Příklad 9
Složka	Množství v mg
6-chlor-2,3,4,1 et:»hydro-3-metyl-1H-3-benzazepinhydrochlorid	200
dihydrát sírenq vápenatého	1 50
secheroze	25
škrob	15
mastek	5
kyselina stearová	3

Dihydrát síranu vápenatého, sacharóza a benzazepin se důkladně promísí a směs se granuluje s 10% roztokem želatiny. Vlhká granula se protlačí sítem, usuSÍ, smísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou. Znovu se protlačí sítem a směs se lisuje na tablety.

Podává se jedna tableta třikrát denně.

Claims (2)

1. Způsob výroby 3-benzazepinových sloučenin obecného vzorce I kde

   R znamená alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo allyl a

   X znamená atom halogenu, (I) jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce kde

   R znamená alkyl о I až 3 atomech uhlíku nebo allyl,

   X znamená atom halogenu a

   Z znamená atom chloru nebo bromu, načež se popřípadě vytvoří ediční sůl 3-benzazepinového produktu s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska.
2. 2. Způsob podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce

   CH₂-CH₂-N-CH₂CH₂Z kde

   R' znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a X a Z mají svrchu uvedený význam.