DK170818B1 - Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler - Google Patents
Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK170818B1 DK170818B1 DK234488A DK234488A DK170818B1 DK 170818 B1 DK170818 B1 DK 170818B1 DK 234488 A DK234488 A DK 234488A DK 234488 A DK234488 A DK 234488A DK 170818 B1 DK170818 B1 DK 170818B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- product
- compounds
- pyridyl
- Prior art date
Links
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 229940051803 opioid analgesics phenylpiperidine derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- -1 2-imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VIHPBLZMPGOGIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 VIHPBLZMPGOGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCNCC1 CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- AFKWXNQPBJJVCN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 AFKWXNQPBJJVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- IEJFYCFRRWWEHU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 IEJFYCFRRWWEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVBLAPBVOTTNK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 RUVBLAPBVOTTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJLFDWIARPVJC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 CJJLFDWIARPVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYKGPHRRSTRKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 OQYKGPHRRSTRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDACQOOLIVCDNP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=[N+]1[O-] QDACQOOLIVCDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPLBIOPJBNDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 SWKPLBIOPJBNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAUSTIMQNACSR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 YZAUSTIMQNACSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYXDYPGSMLLDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)CC1 WCYXDYPGSMLLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGCOLACZACIEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]aniline Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 IWGCOLACZACIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECGDSYOPFTPAK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperidin-1-yl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 KECGDSYOPFTPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910003600 H2NS Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000288147 Meleagris gallopavo Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 170818 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte phenyl-piperidin-derivater, som er antiarytmiske midler der er nyttige ved behandling af hjertearytmier. Desuden angår opfindelsen forbindelserne til anvendelse som lægemiddel, 5 farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler.
Forbindelserne i henhold til opfindelsen forlænger va-10 righeden af virkningspotentialet i hjertemuskler og ledende væv, og forøger derved evnen til at modstå præmature stimuli. Det er således klasse III antiarytmiske midler i henhold til Vaughan Williams klassifikation (Anti-arrhythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic 15 Press, 1980). De er virksomme i atrier, ventrikler og ledningsvæv både in vitro og in vivo og er derfor virksomme ved forebyggelse og behandling af et bredt udsnit af ventrikulære og supraventrikulære arytmier inklusive atrial og ventrikulær fibrillation. Da de ikke ændrer 20 hastigheden hvormed impulser ledes, har de mindre tilbøjelighed end eksisterende midler (hovedsagelig klasse I) til at fremkalde eller forværre arytmier, ligesom de frembringer færre neurologiske bivirkninger. Nogle af forbindelserne har tillige positiv inotrop virkning og er 25 derfor specielt fordelagtige hos patienter med beskadiget hj ertepumpefunktion.
Opfindelsen tilvejebringer således phenylpiperidin-deri-vater med formlen: 30 — (i) og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R betyder R3S02NH-, R3CONH- eller R1R2NS02-; 35 2 DK 170818 B1 1 2 R og R hver for sig betyder H eller (C^-C^) alkyl; 3 R betyder (C..-C.) alkyl, (C~-C„) cycloalkyl eller 12 \ % 2 o i 5 -NR R , hvor R og R er som defineret ovenfor; og
Het betyder enten (a) en 2-, 3- eller 4-pyridyl- gruppe, som eventuelt er substitueret med en (C^-C^) alkyl- eller aminogruppe, eller (b) en 2-imida-10 zolylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to (C^-C^) alkylgrupper.
Den foretrukne alkylgruppe er methyl.
15 De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) omfatter syreadditionssalte dannet af syrer, som danner ikke-toxiske, salte såsom hydrogenchlorid-, hy-drogenbromid-, hydrogeniodid-, sulfat- eller hydrogensulfat-, phosphat- eller hydrogenphosphat-, acetat-, maleat-, 20 fumarat-, lactat-, tartrat-, citrat-, gluconat-, benzoat-, methansulfonat-, benzensulfonat- og p-toluensulfonatsalte. Nogle af forbindelserne, f.eks. de, hvori R betegner 3 R SO2NH-, kan også danne metalsalte, specielt jordalkali-og alkalimetalsalte. Eksempler inkluderer natrium- og ka-25 liumsalte.
Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ad følgende veje: 30 (1) Forbindelserne med formlen (I), hvori "Het" er pyri- dyl eller C^-C^ alkylsubstitueret pyridyl kan fremstilles ved at lade 4-phenyl-piperidin (II) reagere med en halo-gen-pyridin (III) i henhold til følgende reaktionsskema: 35 3 DK 170818 B1 •co * te* - coo" 5 (II) (III) (IA) hvori R er som defineret for formlen (I), X er halogen 4 (fortrinsvis chlor eller brom) og R betegner H eller C^-alkyl. Reaktionen gennemføres typisk ved opvarmning af 10 reaktanterne, f.eks. ved 60-130 *C og fortrinsvis under tilbagesvaling, i tilnærmelsesvis ækvimolære forhold i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. n-buta-nol eller isoamylalkohol, og fortrinsvis i nærvær af en syreacceptor, såsom natriumhydrogencarbonat. Det er i 15 virkeligheden at foretrække at bruge forbindelser (III) i form af syreadditionssalte i nærværelse af f.eks. natriumhydrogencarbonat .
Produktet (IA) kan derpå isoleres og renses på konven-20 tionel måde.
De hidtil ukendte udgangsmaterialer med formlen (II) kan f.eks. fremstilles ved de følgende metoder: 25 30 35 4 DK 170818 B1 f\Q-c°cb3—2°H > ciso2-Q-Qkoch, r1r2nh
V
-, _ Vandig _ _
RlRSm
Ί O
R1 og R er som beskrevet for formel (I).
og (b) (a) Beskyttelse af h \ / \ den sekundære j- i --- V WW -aminogruppe^ ^ V7 Y? j (a). Reduktion (f.eks. med H2/Pd/C, H®/metal v eller natriumdithionit) v-fy/ v? (c) Se ; .^Ye (5) j {C) Se PUte ^5)
^ V
‘’“’’-OO’ R3C0NH-^ \-P
! (d) Fjernelse af den (d; Fjernelse af den beskyttende gruppe
beskyttende gruppe V
r3.jQ^mh—^ \)—^ Nra r ^CONH ^ 5 DK 170818 B1 "P" er en amino-beskyttende gruppe, f.eks. -COCH^, -COCF^ eller benzyl. Disse grupper kan fjernes ved kendte metoder, f.eks. ved syrehydrolyse for -COCH^ og -COCF^, og ved hydrogenering for benzyl.
5 3 R er som defineret for formlen (I). Reaktionstrinnet (c) kan udføres som beskrevet i rute (5) som følger.
Udgangsmaterialerne med formlen (III) er kendte forbin-10 delser.
(2) I det tilfælde hvor "Het" er aminosubstitueret pyri-dyl, kan de ønskede forbindelser med formlen (I) bedst fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formlen: 15 sOO —O—"°2 "<iv) (0) n 20 hvori R er som defineret for formlen (I), og n er 0 eller 1.
25 Reduktionen af nitrogruppen og, hvis den er til stede, N-oxidgruppen, opnås ved kendte metoder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. over en palladium på kulkatalysator i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol/eddikesyre.
30
De hidtil ukendte, nitrogruppeholdige mellemprodukter med formlen (IV) kan fremstilles ved metoden betegnet rute (1) ovenfor, idet man starter med det passende halogensubstituerede nitropyridin eller nitropyridin-N-oxid.
35 (3) De forbindelser med formlen (I), hvori "Het" er aminosubstitueret pyridyl, kan også fremstilles ved hydroly- 6 DK 170818 B1 se af forbindelser med formlen: *<X>--™C02r5 — (v> 5 hvori R er C^-C^ alkyl og R er som defineret for formel (I).
10
Reaktionen gennemføres villigt ved syre- eller basehydrolyse i vandig opløsning. For eksempel kan reaktionen udføres ved at opvarme forbindelsen med formlen (V) i vandig natriumhydroxid under tilbagesvaling i adskillige ti-15 mer. Opløsningen neutraliseres derpå og ekstraheres ved et organisk opløsningsmiddel for at fjerne det ønskede produkt med formlen (I).
De hidtil ukendte udgangsmaterialer med formlen (V) kan 20 fremstilles på følgende måde: 25 30 35 7 DK 170818 B1 R—^ ^^ \h + x ——conhnh2 (II) (VI) 5 Syreacceptor (f.eks. NaHC03) 10 r^K3 10 N"^ (i) HN02 (Curtius-reaktion) (ii) R^OH, opvarmning
V
15 R-/xy^ it^l s
R \ / \ N f- -NHCO.R
\=/ \_/ S. ^ 2
N
20 (v) 5 X er halogen, R er C^-C^ alkyl og R er som beskrevet for formel (I).
25 (4) De forbindelser med formlen (I), hvori "Het" er imi- dazolyl eller C^-C^ alkylsubstitueret imidazolyl kan fremstilles ud fra 4-substituerede phenylpiperidiner med formlen (II) som vist i det følgende reaktionsskema, hvor 30 R® er H eller C. -CA alkyl, R7 er CΛ-CA alkyl, R® og R^ ’ ·*· 4 10 hver for sig er H eller Cn -C. alkyl, hver R er C,-C.
10 J- 4 14 alkyl, eller de to R grupper er sammenkoblet til en C2- C~ alkylenkæde, og Q er halogen - fortrinsvis iod; forud-
J 6 8 Q
sat at ikke mere end to af R , R og R i formlen (IB) er 35 Ci~C4 aiky1· DK 170818 B1 8 -oo ^-oo-c
eller HCNS
(II)
5 R?Q
ok’.
10 08 / N=/ — nhr 10 R (viii) θ
I 1 Q
(i) H2NCHC (OR10)^/
R9 yS H2NCH2C^CH
(VII) jS (ii) η /H20 ^ “ -OO-cC -ooo, i6 i6 3 (IB) (IC) 20 1 35 S-alkylderivatet VIII, som også er hidtil ukendt, kan derpå ringsluttes ved to forskellige metoder. Ved den første metode, reagerer S-alkyl-derivatet med acetatet det første trin, omsættes phenylpiperidinen (II) enten (a) med et C^-C^ alkylisothiocyanat i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol eller dichlorme-25 than, ved omkring stuetemperatur, hvilket resulterer i et carbothioamid, hvori R6 er C^-C^ alkyl, eller (b) med et thiocyanatsalt, f.eks. ammonium-, natrium- eller kalium-thiocyanat under sure betingelser, hvilket resulterer i et carbothioamid, hvori R er H.
30
Carbothiamidet blev derpå S-alkyleret under anvendelse af et C1~C4 alkylhalogenid (f.eks. et iodid) eller dialkyl-sulfat.
9 DK 170818 B1 (VII), f.eks. ved opvarmning til 60-130 °C og fortrinsvis under tilbagesvaling i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, hvorved der dannes et guanidin-mellemprodukt. Guanidinen opvarmes derpå i vandig syre-5 opløsning, f.eks. vandig saltsyre, og fortrinsvis under tilbagesvaling, hvorved den ringslutter til produktet (IB).
Ved den anden metode, ringsluttes S-alkylderivatet til 10 produktet (IC) ved reaktion med propargylamin i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, og typisk ved en temperatur på 60-130 °C og fortrinsvis under tilbagesvaling.
3 15 (5) De forbindelser med formlen (I), hvori R er R SO^NH- 3 3 ^ eller R CONH-, hvor R er som defineret for formlen (I), og Het er som defineret for formlen (I) bortset fra ami- nopyridyl, kan også fremstilles ud fra forbindelser med formlen : 20 — (ix) 25 g hvor Het er en gruppe som defineret for Het i formlen (I) undtagen aminopyridyl, ad en af de følgende ruter: (a) Reaktion med et sulfonylchlorid eller bromid med 30 formlen R^^SO^Cl eller R^S0~Br eller sulfonsyreanhydrid il ^11 med formlen (R ^02^0/ hvor R er C^-C^ alkyl eller C^-Cy cycloalkyl, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er (C^-C^ alkyl)S02NH- eller (C^-C^ cycloalkyl )S02NH-.
Reaktionen udføres typisk i et egnet organisk opløsningsmiddel ved stuetemperatur, og eventuelt i nærvær af en 35 10 DK 170818 B1 base ("syreacceptor") såsom pyridin, triethylamin, na-triumhydrogencarbonat eller kallumcarbonat. Tilstedeværelsen af en syreacceptor er specielt nyttig når et sul-fonylchlorid eller bromid anvendes som det acylerende 5 middel. Det foretrækkes at bruge enten sulfonsyreanhy- dridet (R^SO-KO i methylenchlorid eller sulfonylchlo-11 Δ Δ ridet R S02C1 i pyridin ved sulfonyleringen. Produktet kan derpå isoleres og renses ved kendte metoder.
10 (b) Reaktion med et sulfamoylchlorid med formlen 12 12 R R NS0~C1, hvori R og R er som defineret for formlen Δ 12 (I) undtagen at mindst én af R og R er en C^-C^ alkyl- gruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), 12 12 hvori R er R R NSC>2NH-, hvor R og R er som defineret 15 ved denne metode; (c) Reaktion med et sulfamid, f.eks. ved tilbagesvaling i dioxan, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er H2NS02NH-; 20 (d) Reaktion med et acylhalogenid med formlen R**C0C1 eller R11C0Br eller anhydrid med formlen (R11C0)o0 hvor 11 ^ R er som defineret i (a), til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori er (C^-C^ alkyl)C0NH- eller 25 (C3~C7 cycloalkyl)C0NH-; (e) Reaktion med et C^-C^ alkylisocyanat, f.eks. i et organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid ved omkring stuetemperatur, til dannelse af en forbindelse med 30 formlen (I), hvori R er alkyl)2NHC0NH-;
(f) Reaktion med et alkalimetalcyanat (fortrinsvis natrium eller kaliumcyanat) under vandige sure betingelser, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R
35 er H2NC0NH-; og 1
Reaktion med en forbindelse med formlen (C1-C^ al- 11 DK 170818 B1 kyl)2NCOCl til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er (-C4 alkyl)2NC0NH-.
De hidtil ukendte udgangsmaterialer med formlen (IX) kan 5 fremstilles efter metoderne omtalt som rute (1) og (4) idet man anvender en 4-(4-nitrophenyl)piperidin i stedet for forbindelsen (II) efterfulgt af en reduktion af nitrogruppen til aminogruppe ved kendte metoder, f.eks. ved at bruge H2/Pd/C.
10
Alle de ovennævnte reaktioner er kendte, og velegnede reagenser og reaktionsbetingelser til deres udførelse og procedurer til isolering af de omhandlede produkter vil være velkendte for fagfolk i overensstemmelse med litte-15 ratur og erfaring og med henvisning til eksemplerne.
Farmaceutisk acceptable salte fremstilles let ved at blande opløsninger indeholdende ækvimolare mængder af den frie base og den ønskede syre. Saltet ved almindelighed 20 udfælde fra af opløsningen eller indvindes ved afdampning af opløsningsmidlet.
Den biologiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen bedømmes ved måling af forbindelsernes virkning på 25 atriets evne til at modstå præmature stimuli. Ved denne afprøvning ophænges marsvine højre hematrier i et bad indeholdende fysiologisk saltopløsning, med den ene ende forbundet med en krafttransducer. Vævene stimuleres ved 1 Hz under anvendelse af feltelektroder. Den effektive re-30 fraktære periode (ERP) måles ved indførelse af præmature stimuli (S2) efter hver 8. basale stimulus (S^). koblingsintervallet forøges gradvist, indtil S2 på en reproducerbar måde udløser et propageret respons. Dette defineres som ERP-værdien. Prøveforbindelsen sættes derpå 35 til badet, og den koncentration af forbindelsen, der kræves for at forøge ERP med 25 %, bestemmes (ED25). ERP måles ligeledes i marsvine højre papillærmuskler neddyppet 12 DK 170818 B1 1 fysiologisk saltopløsning. Musklerne stimuleres i den ene ende under anvendelse af bipolære elektroder, og det forplantede elektrogram optages i den modsatte ende via en énpolet overfladeelektrode. ERP-værdien bestemmes som 5 beskrevet ovenfor under anvendelse af ekstrastimulus-tek-nikken. Ledningstiden opnås fra et digitalt lageroscilloskop ved at måle intervallet mellem stimulusartefacten og elektrogrammets top (dvs. den tid det tager for impulsen at gennemløbe musklens længde).
10
Ved denne prøvningsmetode blev der opnået følgende resultater for de i eksemplerne fremstillede forbindelser:
Eksempel ED^, M
15 1 2,9 x 10"5 2 5,0 x 10-6 3 2,5 x 10"6 5 2,8 x 10"6 20 6 9,4 x 10"7 7 1,4 x 10~5
Atriale og ventrikulære ERP-værdier måles også i anæste-tiserede og ikke-anæstetiserede hunde ved ekstrastimulus-25 teknikken, mens atriet eller højre ventrikel paces ved en konstant hastighed.
Til human brug kan forbindelserne med formlen (I) indgives alene, men vil i almindelighed blive indgivet i blan-30 ding med et farmaceutisk bærestof udvalgt med henblik på den ønskede indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan indgives både til patienter, som lider af arytmier, og ligeledes profylaktisk til patienter, som har sandsynlighed for at udvikle arytmier. For eksempel 35 kan de indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne fyldstoffer som stivelse eller lactose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med bærestoffer, el- 13 DK 170818 B1 ler 1 form af eleksirer eller suspensioner Indeholdende aromastoffer eller farvestoffer. De kan Indgives parente-ralt, f.eks., intravenøst, Intramuskulært eller subcu-tant. Ved parenteral indgivning, anvendes de bedst i form 5 af sterile vandige opløsninger, som kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til indgivelse hos mennesker ved kurativ eller profyl-10 aktisk behandling af hjertetilfælde såsom ventrikulære og supraventrikulære arytmier, inklusive atrial og ventriku-lær fibrillation, forventes det, at doseringer af forbindelserne ifølge opfindelsen vil være i området fra 1 til 75 mg dagligt, taget i op til 4 delte doser pr. dag, for 15 en voksen gennemsnitspatient (70 kg). For en typisk voksen patient vil individuelle tabletter og kapsler således kunne indeholde 1-25 mg af den aktive forbindelse, i et passende farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. Doseringer til intravenøs indgivelse forventes 20 at være i området 0,5-10 mg pr. enkeltdosis efter behov.
En alvorlig hjertearytmi behandles fortrinsvis ad den intravenøse vej for at fremkalde en hurtig overførsel til den normale rytme. Variationer i disse doseringer kan forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og 25 tilstand som det vil blive fastslået af den ordinerende læge.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med 30 formlen (I) som defineret ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan så-35 ledes anvendes ved en fremgangsmåde til forhindring eller reduktion af hjertearytmier hos et menneske, hvorved mennesket indgives en effektiv mængde af en forbindelse med 14 DK 170818 B1 formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.
Opfindelsen angår desuden forbindelserne med formlen (I) 5 og farmaceutisk acceptable salte deraf, til anvendelse som antiarytmiske midler.
Opfindelsen angår også anvendelsen af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf 10 til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier.
De følgende eksempler belyser opfindelsen: 15 EKSEMPEL 1 N-(4-[l-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl]phenyl}methansulfonamid (i) 4-(4-Nitrophenyl)-!-(4-pyridyl)piperidin 20 + ci_^^n-hci 25 NaHCO- 30
En blanding af 4-(4-nitrophenyl)piperidin [J. Chem. Soc.
(B), 128, 1970] (4,12 g), 4-chlorpyridinhydrochlorid 35 (3,00 g), natriumhydrogencarbonat (5,04 g) og n-butanol (60 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev fraktioneret 15 DK 170818 B1 mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret (Na2S0^) og inddampet, hvilket resulterede i et fast stof der blev kromatograferet på si-licagel. Søjlen blev elueret i begyndelsen med ethylace-5 tat og derpå blev elueringsmidlets polaritet gradvis forøget til ethylacetat/methanol (10:1). Tidlige fraktioner indeholdt urenhed, og produktet blev elueret i de senere fraktioner. Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og inddampet, og inddampningsresten blev omkry-10 stalliseret fra ethylacetat, hvilket gav det ønskede produkt, (0,25 g), smp. 173-174 eC.
Analyse %:
Fundet: C 67,56 H 5,97 N 14,73 15 Beregnet for C16H17N302: C 67,82 H 6,05 N 14,83.
(ii) 4-(4-Aminophenyl)-l-(4-pyridyl)piperidin 20 ooo
H^/Pd/C
Ψ 25 30 En blanding af produktet fra (i) (0,24 g) og 5 % palla-dium/carbon (25 mg) i methanol (20 ml) blev hydrogeneret ved 3,5 bar og 21 ®C i 3 timer. Katalysatoren blev frafiltreret og filtratet inddampet, hvilket gav den ønskede forbindelse, (0,21 g), smp. 196-197 eC (fra ethylacetat/-35 hexan).
DK 170818 B1 16
Analyse %:
Fundet : C 75,65 H 7,34 N 16,23
Beregnet ci5HigN3: C 75,85 H 7,56 N 16,59.
5 (iii) N-{4-[l-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl]phenyl}methan-sulfonamid 10 CH3S02C1,
Pyridin 15 ch3so2Nh^^)—^ 20 Methansulfonylchlorid (0,076 g) blev dråbevis tilsat til en omrørt opløsning af produktet fra (ii) ovenfor (0,152 g) i pyridin (5,0 ml) ved 0 eC. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og derpå inddampet. Inddamp-ningsresten blev opløst i vand og et overskud af fast na-25 triumhydrogencarbonat blev tilsat. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand, tørret og omkrystalliseret fra methanol/methylacetat, hvilket gav den ønskede forbindelse, (0,065 g), smp. 269-271 *C (dekomp.).
30 Analyse:
Fundet : C 61,86 H 6,41 N 12,36
Beregnet C17h2iN3°2S: c 61.,60 H 6,39 N 12,68.
35 17 DK 170818 B1
Eksempel 2 4[l-(4-Pyrldyl)piperidln-4-yl]benzensulfonamid 5 (i) 4- (1-Acetylpiper idin-4-yl) benzensul f onylchlorid ^ ^—Qm»3 10
C1S020H
Y
15 =iso2hQ-{3-coch3 l-Acetyl-4-phenylpiperidin, [Chem. Abs., 75, 5728b (1971)] (16,30 g) blev portionsvis i løbet af en time 20 tilsat til omrørt chlorsulfonsyre (53,3 ml) ved 0 eC. Opløsningen omrørtes ved 0 eC i en time, derpå ved stuetemperatur i 2 timer, og blev derpå udhældt forsigtigt på et overskud af is. Da isen var smeltet blev blandingen ekstraheret flere gange med dichlormethan. De kombinerede 25 organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret (Na2S0^) og inddampet, hvilket gav den ønskede forbindelse, (23,0 g), smp. 133-134 °C, der blev brugt direkte i det næste trin.
30 35 18 DK 170818 B1 (ii) 4-(l-Acetylpiperidin-4-yl)benzensulfonamld ciso2-Q—Q-COCH3 NH3
V
0-3
Produktet fra (i) ovenfor (21,0 g) blev portionsvis tilsat til en omrørt blanding af koncentreret ammoniakvand 15 (160 ml) og ethanol (160 ml). Blandingen blev opvarmet til 35 “C indtil fuldstændig opløsning og derpå inddampet. Inddampningsresten blev udrørt med vand og det faste stof frafiltreret og tørret, hvilket gav den ønskede forbindelse, (18,0 g), smp. 196-197 *C (fra ethanol).
20
Analyse:
Fundet : C 55,59 H 6,56 N 9,86
Beregnet C13H18N203S: C 55,29 H 6,42 N 9,92.
25 (iii) 4-(4-Piperidinyl)benzensulfonamid H2NS02h(3—^ \-C0CH 3 30 HCl
V
—/ jrø 35 En blanding af produktet fra (ii) ovenfor (17,0 g) og 5 N saltsyre (150 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Den resulterende opløsning blev inddampet, og ind- 19 DK 170818 B1 dampningsresten blev opløst i den minimale mængde vand. Opløsningen blev gjort basisk (til en pH-værdi på omkring 8-9) ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med en lille smule 5 vand og omkrystalliseret fra ethanol/methanol (2:1), hvilket gav den ønskede forbindelse, (7,70 g), smp. 229-230 eC.
Analyse: 10 Fundet : C 55,21 H 6,93 N 11,59
Beregnet for C11H16N2°2S: C 54'97 H 6,71 N 11,66.
(iv) 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl]benzensulfonamid 15 -Q. + Cl-^ \.HC1
NaHCO- 20 v/
-,-vOOO
25
En blanding af produktet fra (iii) ovenfor (3,75 g), 4-chlorpyridinhydrochlorid (2,34 g), natriumhydrogencarbonat (3,93 g) og isoamylalkohol (60 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 timer og derpå inddampet. Ind-30 dampningsresten blev udrørt med vand og blandingen fil treret. Det faste stof blev vasket godt med vand og omkrystalliseret fra methanol/vand, hvilket gav den ønskede forbindelse, (0,43 g), smp. 295 eC (dekomponerer).
35 Analyse:
Fundet : C 60,60 H 5,84 N 13,10
Beregnet for cigHl9N3®2S: ^ ^0,54 H 6,03 N 13,24.
DK 170818 B1 20
Eksempel 3 N-Methyl-4-[l-(4-pyrldyl)piperidin-4-yl]benzensulfonamid 5 (i) N-Methyl-4-(l-acetylpiperidin-4-yl)benzensulfonamid ciso2-f^—^ n-coch3 10 CH3NH, ch3nkso2 —^^ \-coch3
Omsætning af 4-(l-acetylpiperidin-4-yl)benzensulfony1-chlorid (16,0 g) [produktet fra eksempel 2(i)3 med et 20 overskud af vandig methylamin (100 ml, 30 %) i ethanol (100 ml) i overensstemmelse med metoden fra eksempel 2(ii) gav den ønskede forbindelse, (15,0 g), der blev anvendt direkte i det næste trin.
25 (ii) N-Methyl-4-(4-piperidinyl)benzensulfonamid CH3NHS0 "-O-Q -C0CH3 30 HC1 '/ CH3NHS02—^^
Hydrolyse af produktet fra (i) ovenfor (15,0 g) i over- 35 21 DK 170818 B1 ensstemmelse med metoden fra eksempel 2(111), Idet der anvendtes 5 N saltsyre (100 ml), gav den ønskede forbindelse, (7,9 g), med smp. 170-172 “C.
5 Analyse:
Fundet : C 56,19 H 7,14 N 10,23
Beregnet for C12H18N202S: C 56,66 H 7,13 N 11,02.
(iii) N-Methyl-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]benzensul-10 fonamid CH3NHS02—(/ ^^jH + ci-^Yhci 15
NaHCO- i 3 20 CB3NHS02-^3_<(Z)N—'w”
En blanding af produktet fra (ii) ovenfor (5,0 g), 4- chlorpyridinhydrochlorid (0,60 g), natriumhydrogencarbo-25 nat (0,50 g), og n-butanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev fraktioneret mellem dichlormethan og vand. Det vandige lag blev ekstraheret flere gange med dichlormethan.
De organiske lag blev kombineret, vasket med vand, tørret 30 (MgSO^) og inddampet. Inddampningsresten blev chromato-graferet på silicagel. Eluering med dichlormethan, idet polariteten gradvis blev forøget til dichlormethan/-methanol (19:1), gav først nogen urenhed efterfulgt af det ønskede produkt. Fraktionerne indeholdende produktet 35 blev inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethanol/ethylacetat, hvilket gav den ønskede forbindelse, (35 mg), smp. 225-228 eC.
22 DK 170818 B1
Analyse:
Fundet : C 61,42 H 6,47 N 12,59
Beregnet for c17h2iN302S: c 61,6° H 6,39 N 12,68.
5 Eksempel 4 4-[1-(4-Aminopyrld-2-yl)piperidin-4-yl]benzensulfonamid (i) 4-[l-(4-Nitropyrid-2-yl)piperidin-4-yl]benzensul- 10 fonamid
h2:jso^——Q. + ci-Q
NO
25 Pyridin 1
V
H _,NS0 , ^^ ^ \) 20 no2
En blanding af 4-(4-piperidinyl)benzensulfonamid [produktet fra eksempel 2(iii)] (0,46 g) og 2-chlor-4-nitropyri-25 din (0,30 g) i pyridin (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer og derpå inddampet. Inddampnings-resten blev fraktioneret mellem dichlormethan og 10 % vandig natriumcarbonatopløsning. Det vandige lag blev ekstraheret adskillige gange med dichlormethan, og de 30 forenede organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet. Inddampningsresten blev chromatograferet på sili-cagel. Eluering med dichlormethan/methanol (99:1) gav først urenhed efterfulgt af det rene produkt. Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og inddampet, 35 hvilket gav den ønskede forbindelse, (0,15 g), smp. 215-217 °C.
DK 170818 B1 23
Analyse:
Fundet : C 52,75 H 4,89 N 25,55
Beregnet for C16H18N4°4S: c 53,02 H 5,00 N 15,46.
5 (ii) 4-[1-(4-Aminopyrid-2-yl)piperldin-4-yl]benzensul-fonamid
H2NS°2 ~~*\ ^ *\ /N C
10 no2
|H2/Pd/C
h2ns°2 -OOQ
15 “3
En blanding af produktet fra (i) (100 mg) og 5 % palla-dium/carbon (25 mg) i ethanol (25 ml) og eddikesyre (25 20 ml) blev hydrogeneret ved 3,5 bar og stuetemperatur i 3 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, filtratet blev inddampet, og inddampningsresten chromatograferet på si-licagel. Eluering med dichlormethan/ethanol (19:1) gav nogen urenhed, og yderligere eluering med dichlormethan/-25 ethanol/koncentreret ammoniakvand (19:10:1) gav det rene produkt. De kombinerede produktholdige fraktioner blev inddampet, hvilket gav den ønskede forbindelse som et monohydrat, smp. 290-295 *C (dekomponering).
30 Analyse:
Fundet : C 54,86 H 6,62 N 15,85
Beregnet for Cl6H2£)N402S.H20: C 54,85 H 6,32 N 15,99.
35 24 DK 170818 B1
Eksempel 5 N-{4-[l-(l-Methylimidazol-2-yl)plperidln-4-yl]phenyl}me-thansulfonamid 5 (i) N-Methyl-4-(4-nitrophenyl )piperidin-l-ylcarbothio-amid 10 "’O-C"
CH3NCS
Ψ
NO —i/ 'v-( N-CSNHCH
15 2 \ / \_/ S
En opløsning af methylisothiocyanat (2,60 g) i dichlorme-than (15 ml) blev dråbevis tilsat til en omrørt opløsning 20 af 4-(4-nitrophenyl)piperidin (7,20 g) i dichlormethan (60 ml). Opløsningen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur og derpå henstillet i 18 timer. Den blev inddampet og inddampningsresten blev chromatograferet på silicagel. Eluering med ethylacetat efterfulgt af ethylacetat/-25 methanol (20:1) gav først urenhed efterfulgt af det rene produkt. De kombinerede fraktioner indeholdende produktet blev inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den ønskede forbindelse (4,50 g), smp. 143-144 eC.
30
Analyse:
Fundet : C 56,10 H 6,34 N 14,88
Beregnet for C^gHi7N3°2S: C 55,89 H 6,14 N 15,04.
35 (ii) N-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperidin-l-ylcarboxy-imidothiosyremethylesterhydroiodid DK 170818 B1 25
,02^m( VcSNHCH 3 5 CV
10
En opløsning af iodmethan (2,55 g) i methanol (5 ml) blev dråbevis i løbet af 10 minutter tilsat til en opløsning af produktet fra (i) (4,20 g) i methanol (50 ml). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og 15 derpå inddampet, hvilket gav den ønskede forbindelse (6,30 g), smp. 106-107 “C (fra methanol/ethylacetat).
Analyse:
Fundet : C 39,65 H 4,81 N 9,64 20 Beregnet for c14HigN302S.HI: C 39,91 H 4,79 N 9,97.
(iii) 1-(l-Methylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)pipe-ridin 9= CH3S χθ (i) NH2CH2CH(OEt)2/pyridin 3Q (ii) Vandig HC1
V
yfX N·^ CH3
Aminoacetaldehyddiethylacetat (0,88 g) blev dråbevis i 35 26 DK 170818 B1 løbet af 5 minutter tilsat til en omrørt opløsning af produktet fra (ii) (2,53 g) i pyridin (15 ml) ved stuetemperatur. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 6 timer og derpå inddampet til tør-5 hed. Inddampningsresten blev opløst i 2 N saltsyre (36 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i vand, og opløsningen blev gjort basisk til pH 8-9 ved tilsætning af en mættet vandig opløsning af natriumhydro-10 gencarbonat. Blandingen blev ekstraheret flere gange med ethylacetat, og de kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand og tørret (Na2S0^). Inddampning af opløsningsmidlet gav et fast stof, der blev chromatograferet på silicagel. Eluering med ethylacetat, idet eluerings-15 væskens polaritet gradvis blev øget til ethylacetat/- methanol (5:1), gav et fast stof, der blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den ønskede forbindelse, (0,60 g), smp. 155-156 eC.
20 Analyse:
Fundet : C 62,86 H 6,10 N 19,44
Beregnet for <-i5HiqN4®2: C ^2,92 H 6,34 N 19,57.
(iv) 4-(4-Aminophenyl)-!-(l-methylimidazol-2- 25 yl)piperidin ch_ 30 3
B2/Pd/C
V
35 "J-QO"9 <*3 DK 170818 B1 27
Hydrogenering af produktet fra (iii) ovenfor (0,50 g) i methanol (30 ml) i overensstemmelse med metoden fra eksempel 1 (ii) gav den ønskede forbindelse, (0,43 g), smp. 187-188 eC fra ethylacetat/hexan.
5
Analyse;
Fundet : C 70,40 H 7,91 N 21,80
Beregnet for ^i5H20N4: ^ 70,28 H 7,86 N 21,86.
10 (v) N-{4-[l-(l-Methylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]phe nyl }methansulfonamid 15 ^oo-v
Cii3 ch3so2ci
V
20 CSiS02æ'O^C*J^ CB3 25 Behandling af produktet fra (iv) ovenfor (0,31 g) med methansulfonylchlorid (0,15 g) i pyridin (10 ml) efter metoden fra eksempel l(iii), gav den ønskede forbindelse, (0,29 g), smp. 201-202 eC.
30 Analyse:
Fundet : C 57,14 H 6,60 N 16,56
Beregnet for ci7H24N4°2S: c 57,46 H 6,63 N 16,75.
35 28 DK 170818 B1
Eksempel 6 N {4-[1-(1,5-Dimethylimidazol-2-yl)piperldin-4-yl]phenyl }methansulfonamid 5 (i ) 1-(1,5-Dimethylimidazol-2-yl)-4-(4-nltrophenyl)pi- peridin SCH3
10 ch=c-ch2nh2 + .2-^—^ \—C=N-CH3.HI
Pyridin 15 '' CH, j 20
Propargylamin (1,93 g) blev dråbevis i løbet af 2 minutter tilsat til en omrørt opløsning af N-methyl-4-(4-nitropheny1)piperidin-1-ylcarboximidathiosyremethylester-hydroiodid [produktet fra eksempel 5(ii)3 (2,95 g) i py-25 ridin (20 ml) ved stuetemperatur, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå inddampet til tørhed. Vand blev tilsat til inddampningsresten, og blandingen blev gjort basisk til pH 8-9 med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Opløsningen blev eks-30 traheret flere gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og tørret (Na2S0^). Afdampning af opløsningsmidlet gav et fast stof, der blev chromatograferet på silicagel. Eluering med ethylacetat/-methanol (5:1) gav først urenhed efterfulgt af det rene 35 produkt. Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav den ønskede DK 170818 B1 29 forbindelse, (0,93 g), snip. 178-179 °C.
Analyse:
Fundet : C 64,36 H 6,80 N 18,72 5 Beregnet for ^i5H20N4°2: C ^3,98 H 6,71 N 18,65.
(ii) 4-(4-Aminophenyl)-1-(1,5-dimethyllmidazol-2-yl)pipe-ridin -OO-1?'., ch3
H2/Pd/C
CH3 20
Hydrogenering af produktet fra (i) ovenfor (0,60 g) i methanol (50 ml) i overensstemmelse med metoden fra eksempel l(ii) gav den ønskede forbindelse, (0,53 g), smp. 219-220 eC (dekomponering).
25
Analyse:
Fundet : C 70,69 H 8,26 N 21,10
Beregnet for C16H22N4: C 71,07 H 8,20 N 20,73.
30 (iii) N-{4-[1-(1,5-Dimethyllmldazol-2-yl)piperidin-4-y1]phenyl)methansulfonamid 35 DK 170818 B1 30 5 CH3 CH3S02C1, ^Pyridin CH3 15 Behandling af produktet fra (ii) ovenfor (0,46 g) med methansulfonylchlorid (0,22 g) i pyridin (12 ml) i overensstemmelse med metoden fra eksempel l(iii) gav den ønskede forbindelse, (0,40 g), smp. 225-226 “C.
20 Eksempel 7 4-[l-(l,5-Dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]benzensul-fonamid 25 (i) N-Methyl-4-(4-sulfamoylphenyl)piperidin-l-ylcarbo- thioamid —Q. + ch3ncs 30
V
f\r\ i H2NS02—(f —( N-C-NHCH3
En opløsning af methylisothiocyanat (0,73 g) i methanol 35 31 DK 170818 B1 (10 ml) blev dråbevis tilsat til en omrørt opløsning af 4-(4-piperidinyl)benzensulfonamid [produktet fra eksempel 2(iii)] (2,40 g) i methanol (90 ml), og opløsningen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur og fik derpå lov at 5 stå i 18 timer. Den blev derpå inddampet til ca. 1/3 rumfang, filtreret og henstillet til fuldstændig udkrystallisation. Det faste stof blev filtreret fra og tørret, hvilket gav den ønskede forbindelse, (2,55 g), smp. 208-209 “C.
10
Analyse:
Fundet : C 49,75 H 6,13 N 13,49
Beregnet for C13H16N302S2: c 49'81 H 6,11 N 13,41.
15 (ii) N-Methyl-4-(4-sulfamoylphenyl)piperidin-l-ylcarbox-imidothiosyremethylesterhydroiodid
CH3I
V e CH3S i 25 E2»S02-<QHQ'-C^-<:H3
Iodmethan (1,14 g) blev dråbevis tilsat til en opløsning af produktet fra afsnit (i) ovenfor (2,38 g) i methanol 30 (110 ml) og opløsningen blev omrørt i en time ved stue temperatur. Der blev yderligere tilsat en portion iodmethan (1,14 g), og opløsningen blev omrørt i 20 timer ved stuetemperatur og derpå inddampet. Inddampningsresten blev udrørt med ethylacetat indeholdende spor af metha-35 nol, hvilket gav et faststof, der blev frafiltreret og tørret, hvilket gav den ønskede forbindelse, (3,40 g), smp. 201-202 CC (fra methanol/ethylacetat).
32 DK 170818 B1
Analyse;
Fundet : C 37,16 H 4,92 N 9,30
Beregnet for ci4H2iN3°2S2*HI: C 36,92 H 4,87 N 9,23.
5 (iii) 4- [1-( 1,5-Dirnethylimidazol-2-vl )pjperidin-4-yll- benzensulfonamid ch3s 10 H2NS02"^~V^( C=N-CH3.ie + CH=C-CH2NH2
Pyridin N/ CH3 20 Propargylamin (1,10 g) blev dråbevis tilsat til en omrørt opløsning af produktet fra (ii) ovenfor (1,82 g) i pyridin (12 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 5 timer og derpå inddampet. Vand blev tilsat til inddampningsresten, og blandingen blev 25 gjort basisk til pH 8-9 med mættet vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og omkrystalliseret fra isopropylalkohol/-vand, hvilket gav den ønskede forbindelse, (0,63 g), smp. 256-257 °C (dekomponering), som ved n.m.r. spektroskopi 30 blev fundet at indeholde 0,25 mol isopropylalkohol.
Analyse;
Fundet : C 57,69 h 6,71 N 15,80
Beregnet for c16H22N402S, 0,25 C^OH: C 57,56 H 6,92 N 16,00. 35
Claims (7)
1. Phenylpiperidinderivater med den almene formel: 5 R—^ ^^ \-Het ---(I) 10 hvori R betyder R3S0,NH-, R3C0NH- eller R1R2NS0o-; 1 2 Δ Δ R og R hver for sig betyder H eller (C..-C.) alkyl; 3 14 R betyder (C.-C.) alkyl, (C,-C„) cycloalkyl eller
12 Ai * 2 o / -NR R , hvor R og R er som defineret ovenfor; og
15 Het betyder enten (a) en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe, som eventuelt er substitueret med en (C^-C^) alkyl- eller aminogruppe, eller (b) en 2-imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to (C^-C^) alkylgrupper, og farmaceutisk acceptable salte deraf. 20
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er CH3S02NH-, CH3NHS02- eller H2NS02~.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-25 net ved, at "Het" er 4-pyridyl, 4-amino-2-pyridyl, 1- methyl-2-imidazolyl eller 1,5-dimethyl-2-imidazolyl.
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at "Het" er 4-pyridyl, og R er CH3S02NH- eller H2NS02~. 30
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (1) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge et vilkårligt af de forudgående krav og et farmaceutisk acceptabelt 35 fortyndingsmiddel eller bærestof.
6. Forbindelser med formlen (I) eller farmaceutisk accep- DK 170818 B1 table salte deraf ifølge et vilkårligt af kravene 1-4 til anvendelse som lægemiddel.
7. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) eller et 5 farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge et vilkårligt af kravene 1-4 til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878710494A GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-05-02 | Antiarrhythmic agents |
| GB8710494 | 1987-05-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK234488D0 DK234488D0 (da) | 1988-04-28 |
| DK234488A DK234488A (da) | 1988-12-15 |
| DK170818B1 true DK170818B1 (da) | 1996-01-29 |
Family
ID=10616774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK234488A DK170818B1 (da) | 1987-05-02 | 1988-04-28 | Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835165A (da) |
| EP (1) | EP0291210B1 (da) |
| JP (1) | JPH0613506B2 (da) |
| AT (1) | ATE69225T1 (da) |
| CA (1) | CA1310646C (da) |
| DE (1) | DE3866012D1 (da) |
| DK (1) | DK170818B1 (da) |
| ES (1) | ES2038754T3 (da) |
| FI (1) | FI90771C (da) |
| GB (1) | GB8710494D0 (da) |
| GR (1) | GR3003071T3 (da) |
| IE (1) | IE61115B1 (da) |
| PT (1) | PT87362B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9021056D0 (en) * | 1990-09-27 | 1990-11-07 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| DE4032767A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4032766A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
| GB9100505D0 (en) * | 1991-01-10 | 1991-02-20 | Shell Int Research | Piperidine derivatives |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US6313127B1 (en) * | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| DE69815509T2 (de) | 1997-02-13 | 2004-05-13 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL301813A (da) * | 1962-12-14 | 1900-01-01 | ||
| US4263438A (en) * | 1977-09-13 | 1981-04-21 | Pfizer Inc. | 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics |
| FR2459240A1 (fr) * | 1979-06-21 | 1981-01-09 | Cm Ind | Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1987
- 1987-05-02 GB GB878710494A patent/GB8710494D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-30 US US07/175,071 patent/US4835165A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 JP JP63099281A patent/JPH0613506B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-28 FI FI882002A patent/FI90771C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-28 DK DK234488A patent/DK170818B1/da active IP Right Grant
- 1988-04-29 CA CA000565482A patent/CA1310646C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 AT AT88303941T patent/ATE69225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 EP EP88303941A patent/EP0291210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 IE IE128488A patent/IE61115B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 ES ES198888303941T patent/ES2038754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 PT PT87362A patent/PT87362B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 DE DE8888303941T patent/DE3866012D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-07 GR GR91401560T patent/GR3003071T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK234488D0 (da) | 1988-04-28 |
| EP0291210A1 (en) | 1988-11-17 |
| FI90771C (fi) | 1994-03-25 |
| PT87362B (pt) | 1992-08-31 |
| ATE69225T1 (de) | 1991-11-15 |
| GB8710494D0 (en) | 1987-06-03 |
| IE881284L (en) | 1988-11-02 |
| FI90771B (fi) | 1993-12-15 |
| FI882002A (fi) | 1988-11-03 |
| IE61115B1 (en) | 1994-10-05 |
| US4835165A (en) | 1989-05-30 |
| ES2038754T3 (es) | 1993-08-01 |
| GR3003071T3 (en) | 1993-02-17 |
| DK234488A (da) | 1988-12-15 |
| PT87362A (pt) | 1989-05-31 |
| JPS63280077A (ja) | 1988-11-17 |
| CA1310646C (en) | 1992-11-24 |
| FI882002A0 (fi) | 1988-04-28 |
| DE3866012D1 (de) | 1991-12-12 |
| EP0291210B1 (en) | 1991-11-06 |
| JPH0613506B2 (ja) | 1994-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4788196A (en) | Phenyl piperazine anti-arrhythmia agents | |
| ES2211806T3 (es) | Derivados beta-carbolina utiles como inhibidores de la fosfodiesterasa. | |
| WO2006106423A2 (en) | Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase | |
| US5057528A (en) | Amino-pyridine compounds useful as anti-arrhythmic agents | |
| DK170818B1 (da) | Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler | |
| DE602004011603T2 (de) | Sulfonamidsubstituierte xanthinderivate zur verwendung als pepck-inhibitoren | |
| SE457081B (sv) | 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition | |
| JP2003524574A (ja) | ２，５−及び３，５−二置換アニリン誘導体、その調製及び使用 | |
| HU191220B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them | |
| FI89909C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfonamidderivat och mellanprodukter | |
| DK170890B1 (da) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| CZ292847B6 (cs) | Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy | |
| EP3915978A1 (en) | N-benzyl-n-arylsulfonamide derivative and preparation and use thereof | |
| KR900001186B1 (ko) | 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| CZ43696A3 (en) | Substituted benzenesulfonyl ureas and benezensulfonylthioureas, process of their preparation, their use as medicament or a diagnostic agent, as well as a medicament containing thereof | |
| DK170201B1 (da) | 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| JP2002371042A (ja) | ジアミン化合物、その製造法および用途 | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| ES2229020T3 (es) | Compuestos de 3-fenil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano, asi como procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos. | |
| IE913372A1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US4049714A (en) | N-phenyl amidines | |
| KR20070086366A (ko) | 피페리딘설포닐우레아 및 피페리딘설포닐티오우레아,이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는약제학적 조성물 | |
| ITMI931897A1 (it) | Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione | |
| US4259238A (en) | N-Phenyl amidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |