FI90771B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90771B FI90771B FI882002A FI882002A FI90771B FI 90771 B FI90771 B FI 90771B FI 882002 A FI882002 A FI 882002A FI 882002 A FI882002 A FI 882002A FI 90771 B FI90771 B FI 90771B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- defined above
- het
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 229940051803 opioid analgesics phenylpiperidine derivative Drugs 0.000 title description 2
- -1 2-imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- VIHPBLZMPGOGIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 VIHPBLZMPGOGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCNCC1 CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AFKWXNQPBJJVCN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 AFKWXNQPBJJVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYXDYPGSMLLDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)CC1 WCYXDYPGSMLLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- SCTWOSJLPYOIFT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 SCTWOSJLPYOIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYKGPHRRSTRKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 OQYKGPHRRSTRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSBGWLMCAVDNY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=CC=C1 DPSBGWLMCAVDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBVSHHGNSWNTC-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1CCN(C(C)=O)CC1 GHBVSHHGNSWNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPLBIOPJBNDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 SWKPLBIOPJBNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAUSTIMQNACSR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 YZAUSTIMQNACSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULJJAHLDYFTQTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=NC(N2CCC(CC2)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 ULJJAHLDYFTQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYJLPRFRQJRPU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1CCN(C=2N=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)CC1 UDYJLPRFRQJRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECGDSYOPFTPAK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperidin-1-yl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 KECGDSYOPFTPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- IEJFYCFRRWWEHU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 IEJFYCFRRWWEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVBLAPBVOTTNK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 RUVBLAPBVOTTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
90771
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiini-johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö menetelmää uusien fenyylipiperidiini-5 johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevinä aineina käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet pidentävät toimintapotentiaalin kestoaikaa sydänlihaksessa ja 10 johtavassa kudoksessa ja siten lisäävät vastaanottamatto-muutta ennenaikaisille ärsytyksille. Niinpä ne ovat III-luokan rytmihäiriölääkkeitä Naughan Williams'in luokituksen mukaan (Anti-Arrhythmic Action, E.;. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Ne ovat tehokkaita eteisissä, kam-15 mioissa ja johtavassa kudoksessa sekä in vitro että in vivo ja ne ovat tämän vuoksi käyttökelpoisia ehkäistäessä ja hoidettaessa hyvin monenlaisia ventrikulaarisia ja sup-raventrikulaarisia rytmihäiriöitä mukaanlukien eteis- ja kammiovärinä. Sen vuoksi, että ne eivät muuta sitä nopeut-20 ta, jolla impulssit johtuvat, niillä on vähemmän taipumusta kuin nykyisillä lääkkeillä (enimmäkseen luokkaan I kuuluvilla) jouduttaa ja liioitella rytmihäiriöitä ja niillä on myös vähemmän neurologisia sivuvaikutuksia. Joillakin yhdisteillä on myös positiivista inotrooppista aktiviteet-25 tia ja sen vuoksi ne ovat erityisen hyödyllisiä potilaille, joilla on heikentynyt sydämen pumppaustoiminta.
Nämä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat fenyylipiperidiinijohdannaisia, joilla on kaava: 1CN'Het (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa 35 kaavassa R on R3S02NH-, R3CONH- tai R1R2NS02-; R1 ja R2 ovat 2 toisistaan riippumatta H tai C1.4-alkyyli; R3 on C^-alkyy-li; ja Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu aminoryhmällä, tai 2-imidatsolyyli-ryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kah-5 della C^-alkyyliryhmällä.
Edullinen C1.4-alkyyliryhmä on metyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu hapoista, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä 10 suoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraat-ti-, sitraatti-, glukonaatti-, bentsoaatti-, metaanisul-fonaatti-, bentseenisulfonaatti ja p-tolueenisulfonaatti-15 suolat. Jotkin yhdisteistä, esim. ne, joissa R on R3S02NH-, voivat muodostaa myös metallisuoloja, erityisesti maa-alkali- ja alkalimetallisuoloja. Esimerkkejä ovat natrium- ja kaliumsuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön 20 mukaisesti seuraavilla menetelmillä.
(a) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, voidaan valmistaa saattamalla 4-fenyy-lipiperidiini II reagoimaan halogeenipyridiinin III kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaan: 25 -OO · b - ΌΟ0 30 (II) (in) jossa R on kaavan I yhteydessä määritelty ja X on halogeeni (edullisesti kloori tai bromi). Reaktio suoritetaan 35 li 90771 3 tyypillisesti kuumentamalla reagoivia yhdisteitä esim. välillä 60 - 130 °C ja edullisesti palautustislausolosuh-teissa, suunnilleen ekvimolaarisissa määräsuhteissa reaktiolle inertisessä orgaanisessa liuottimessa, esim. n-bu-5 tanolissa tai isoamyylialkoholissa, ja edullisesti niin että läsnä on haponsitovaa ainetta, kuten natriumbikarbonaattia. Itse asiassa on edullista käyttää yhdistettä III happoadditiosuolan muodossa esim. natriumbikarbonaatin läsnäollessa.
10 Tuote IA voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa tavanomaiseen tapaan.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä: 15 (A) ciso2^r>{ Vcoch3 20 r1r2nh
V
30 12 ...
R ja R ovat sellaisia kuin kaavan (I) yhteydessä on määritetty ja (B) 4 “ \-/ \ / aminoryhmän 2 \ --/ \ -/ suojaaminen (2)pelkistä- c minen (esim.
H2/Pd/C, H®/-y metallize / \ tai natrium- 2 \ / \_/ niitti) (3) katso mene- in telmä (e) S' · (3) katso mene- X X telmä (e) tS v 3 // \ / \ Vp R S02NH \=/ \—/ (4) suojaryhmän (4) suojaryhmän 15 poistaminen poistaminen a^-OO λ°ΚΙ>0 20 "P" on aminonsuojaryhmä, esim. -COCH3, -C0CF3 tai bentsyyli. Nämä ryhmät voidaan poistaa tavanomaiseen tapaan, esim happaman hydrolyysin avulla kysymyksen ollessa 25 ryhmistä -COCH3 ja -COCF3, ja hydrogenolyysin avulla kysymyksen ollessa bentsyylistä.
R3 on kaavan I yhteydessä määritelty. Vaiheen (3) reaktiot voidaan suorittaa jäljempänä esitetyn menetelmän (e) mukaisesti.
30 Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä.
(b) Siinä tapauksessa, että Het on aminolla substi-tuoitu 2-, 3- tai 4-pyridyyli, kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan parhaiten pelkistämällä yhdiste, jolla on 3 5 kaava 90771 5 r^GK3—Ο-”02 5 jossa R on kaavan I yhteydessä määritelty.
Nitroryhmän pelkistäminen suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi katalyyttisen hydrauksen avulla, esim. käyttämällä palladium/hiilellä-katalysaatto-10 ria sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. etanoli/-etikkahappo-seoksessa.
Kaavan IV mukaisia, typpeä sisältäviä välituotteita voidaan valmistaa edellä olevan kaavion (1) mukaisella menetelmällä lähtemällä sopivasta, halogeenilla substitu-15 oidusta nitropyridiinistä.
(c) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Het on ryhmä 20 R« jossa R6 on H tai CM-alkyyli, voi valmistaa siten että saatetaan yhdiste, jolla on kaava (VIII) 25 e
30 Q
jossa R ja R6 ovat edellä määritellyt, R7 on CM-alkyyli ja Q on halogeeni, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 6 h2nch2csch.
d) Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Het on ryhmä 5 R8 »—ii' R6
10 K
jossa R6 on edellä määritelty ja R8 ja R9 ovat H tai CM-al-kyyli, sillä ehdolla, että enintään kaksi symboleista R6, R8 ja R9 merkitsee CM-alkyyliä, saatetaan edellä määritelty 15 kaavan Vili mukainen yhdiste reagoimaan asetaalin kanssa, jolla on kaava (VII) R8 H-NCHC(OR10)_ (VII) * IQ * 20 R9 jossa R8 ja R9 ovat edellä määritellyt ja kumpikin R10 on CM-alkyyli tai nämä kaksi ryhmää R10 ovat liittyneet toisiinsa muodostaen C2.3-alkyleeniketjun, guanidiinivälituot-25 teen muodostamiseksi, minkä jälkeen guanidiinivälituotetta kuumennetaan hapon vesiliuoksen kanssa.
Menetelmiä (c) ja (d) ja niissä käytettävien lähtöaineiden valmistusta kuvaa seuraava reaktiokaavio.
90771 7 , ^OO· 525"^-<,,
NCS tai HCNS
(II) 7
R Q
10 V
. / ·θΟ< R (VIII) Θ
I Q
15 (i) H2NCHC(OR10)-,/
s' E2NCH2C=CH
(VII) (ii) H /H20 yf 20 rmCK3-CC 00**.
>6 a6 (IB) , , (IC) 25
Ensimmäisessä vaiheessa saatetaan fenyyli-piperi-diini II reagoimaan joko (a) CM-alkyyli-isotiosyanaatin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. meta-nolissa tai dikloorimetaanissa, suunnilleen huoneen lämpö- 30 tilassa karbotioamidin saamiseksi, jossa R6 on CM-alkyyli-tai (b) tiosyanaattisuolan, esim. ammonium-, natrium- tai kaliumtiosyanaatin kanssa happamissa olosuhteissa karbotioamidin saamiseksi, jossa R on H.
Karbotioamidille suoritetaan sen jälkeen S-alkyloi- 35 nti käyttämällä CM-alkyylihalogenidia (esim. -jodidia) tai dialkyylisulfaattia.
δ S-alkyylijohdannainen voidaan sen jälkeen syklisoi-da kahdella eri menetelmällä (keksinnön mukaiset menetelmät c ja d) .
Toisessa menetelmässä saatetaan S-alkyylijohdannai-5 nen reagoimaan asetaalin (VII) kanssa, esim. kuumentamalla välillä 60 - 130 °C ja edullisesti palautustislausolosuh-teissa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridii-nissä, guanidiinivälituotteen muodostamiseksi. Guanidiinia kuumennetaan sen jälkeen hapon vesiliuoksessa, esim. kloo-10 rivetyhapon vesiliuoksessa, ja edullisesti palautustislau-solosuhteissa sen syklisoimiseksi tuotteeksi (IB).
Toisessa menetelmässä syklisoidaan S-alkyyli johdannainen tuotteeksi (IC) saattamalla se reagoimaan propar-gyyliamiinin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, 15 esim. pyridiinissä, ja tyypillisesti lämpötilavälillä 60 -130 °C ja edullisesti oalautustislausolosuhteissa.
(e) Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on R3S02NH- tai R3CONH-, joissa R3 on sellainen kuin kaavan I yhteydessä on määritelty ja Het on Het*, 20 joka on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä tai mahdollisesti yhdellä tai kahdella CM-alkyyliryhmällä substituoitu 2-imi-datsolyyliryhmä, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IX) (IX) 30 jossa Het* on edellä määritelty, reagoimaan kaavan R3S02C1 tai R3S02Br mukaisen sulfonyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3S02)20 mukaisen sulfonihappoanhydridin kanssa tai kaavan R3COCl tai p3COBr mukaisen asyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3C0)20 mukaisen happoanhydridin kanssa, 35 joissa kaavoissa R3 on edellä määritelty |j 90771 9
Reaktio sulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuotti-messa huoneenlämpötilassa ja mahdollisesti emäksen (hapon-sitojan), kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, natriumbi-5 karbonaatin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Haponsito-jan läsnäolo on erityisen hyödyllistä, kun sulfonyyliklo-ridia tai -bromidia käytetään asyloimisaineena. On edullista käyttää joko sulfonihappoanhydridiä metyleeniklori-dissa tai sulfonyylikloridia pyridiinissä sulfonyloimi-10 seen. Tuote voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan IX mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa menetelmävaihtoehtojen a, c ja d yhteydessä esitettyjen kaavioiden mukaisilla menetelmillä käyttämällä 4-(4-nitro-15 fenyyli)piperidiiniä yhdisteen II sijasta, minkä jälkeen nitroryhmä pelkistetään aminoksi tavanomaisella menetelmällä, esim. käyttämällä järjestelmää H2/Pd/C.
(f) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa "Het" on aminolla substituoitu pyridyyli, voidaan valmistaa myös 20 hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava: * v3\/—ir^ji—v 25 jossa R5 on CM-alkyyli ja R on kaavan I yhteydessä määritelty.
Reaktio suoritetaan helposti happaman tai emäksisen 30 hydrolyysin avulla vesipitoisessa liuottimessa. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla kaavan V mukaista yhdistettä natriumhydroksidin vesiliuoksessa palau-tustislausolosuhteissa useita tunteja. Liuos neutraloidaan sen jälkeen ja uutetaan orgaanisella liuottimena kaavan I 35 mukaisen toivotun tuotteen saamiseksi talteen.
10
Kaavan V mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 ^—O + X — C0NHNH2 (II) (VI) haponsitova aine esim.
NaHC03)
V
10 •O-O —0-^“* (i) HNO- (Curtiuksen reaktio) 15 5 (ii) R OH, lämpöä 'f 20 V '-' ΪΓ (V) X on halogeeni, R5 on Cm -alkyyli ja R on kaavan I 25 yhteydessä määritelty.
Kaikki edellä esitetyt reaktiot ovat tavanomaisia ja sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet niiden valmistamiseksi ja menetelmät toivottujen tuotteiden eristämiseksi ovat aikaisemmin kirjallisuuden mukaan ja tähän 30 liittyviin esimerkkeihin viitaten alan ammattimiesten hyvin tuntemia.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan helposti sekoittamalla keskenään liuokset, jotka sisältävät ekvimolaariset määrät vapaata emästä ja toivottua hap-35 poa. Suola yleensä saostuu liuoksesta tai otetaan talteen haihduttamalla liuotin.
90771 11
Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologista aktiviteettia arvioidaan mittaamalla yhdisteiden vaikutus sydämen eteisen ärsytyksiä vastaanottamattomuuteen. Tässä kokeessa marsun sydämen eteisen oikeat puolikkaat asennetaan 5 fysiologista suolaliuosta sisältävään kylpyyn siten, että niiden toinen pää on yhdistetty voimansiirtolaitteeseen. Kudoksia ärsytetään 1 Hz:n jaksoluvulla käyttämällä kent-täelektrodeja. Tehokkaita ärsytyksiä vastaanottamaton vaihe (ERP) (effective refractory Period) mitataan tuomalla 10 ennenaikaisia ärsykkeitä (S2) joka kahdeksannen perusärsyk-keen (S,) jälkeen. Ärsykkeiden S,S2 kytkentöjen väliaikaa suurennetaan asteettain siksi kunnes S2 tuo esiin reprodus-oitavasti edenneen vasteen. Tämä määritellään ERP-arvoksi. Koeyhdistettä lisätään sen jälkeen kylpyyn ja määritetään 15 se yhdisteen konsentraatio (ED2J), joka tarvitaan suurentamaan ERP-arvon 25 %:lla. ERP mitataan myös marsulla sydämen oikean puolisille nystylihaksilie, joita on pidetty fysiologisessa suolaliuoksessa. Lihaksia ärsytetään niiden toisesta päästä käyttämällä kaksinapaisia elektrodeja ja 20 edennyt elektrogrammi rekisteröidään vastakkaisessa päässä yksinapaisen pintaelektrodin avulla. ERP määritetään edellä kuvatulla tavalla käyttämällä lisä-ärsykemenetelmää. Johtumisaika saadaan digitaalisesta muistioskilloskoopista mittaamalla keinotekoisen ärsykkeen ja elektrogrammin hui-25 pun välinen intervalli (so aika, joka tarvitaan impulssin kulkemiseen lihaksen pituutta pitkin).
Eteisen ja kammion ERP-arvot mitataan myös nukutetuilla tai tajuissaan olevilla koirilla lisä-ärsykemene-telmän avulla samalla kun eteinen ja oikea kammio toimivat 30 vakionopeudella.
Ihmisille käytettynä voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka on valittu ottaen huomioon tarkoitetun antotavan ja farma-35 seuttisen standardikäytännön. Niitä voidaan antaa sekä po- 12 tilaille, jotka kärsivät sydämen rytmihäiriöistä että myöskin ennakolta ehkäisevästi niille, joille helposti kehittyy rytmihäiriöitä. Niitä voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät sellai-5 siä eksipienttejä, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapsleita joko sellaisenaan tai seoksena eksipienttien kanssa, tai lääkejuomien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät mausteita tai väriaineita. Niitä voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, 10 lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisesti annettaessa niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi kylliksi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
15 Annettaessa lääkettä ihmiselle hoidettaessa tai eh käistäessä ennakolta sydämen sairaustiloja, kuten venturi-kulaarisia ja supraventikulaarisia rytmihäiriöitä, mukaan luettuna kammio- ja eteisvärinä, arvellaan, että kaavan I mukaisten yhdisteiden oraaliset annokset ovat välillä 1-75 20 mg päivässä, otettuna neljänä jaettuna annoksena päivän mittaan kysymyksen ollessa keskimääräisestä aikuisesta potilaasta (70 kg). Niinpä kysymyksen ollessa tyypillisestä aikuisesta potilaasta voivat yksityiset tabletit tai kapselit sisältää 1-25 mg aktiivista yhdistettä sopivassa 25 farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuottimessa tai kantaja-aineessa. Suonensisäisesti annettaessa saattavat annokset olla välillä 0,5 - 10 mg yksityistä annosta kohti tarvittaessa. Ankaria sydämen rytmihäiriökohtauksia hoidetaan edullisesti antamalla suonensisäisesti ainetta nopean muu-30 toksen aikaansaamiseksi ja normaaliin rytmiin pääsemisek si. Vaihteluita näissä annoksissa saattaa esiintyä riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta, jotka seikat hoitava lääkäri ratkaisee.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat 3.5 Celsius-astein, valaisevat keksintöä: 90771 13
Esimerkki 1 N-{4-[ 1- (4-pyridyyli) piperidin-4-yyli ] f enyyli}me-taanisulfonamidi (i) 4-(4-nitrofenyyli)-1-(4-pyridyyli)piperidiini 5 NQ2-fX NH + Cl-^^N.HCl
NaHCO.
10 ^ 3 ”rö‘0,-ö 15
Seosta, joka sisälsi 4-(4-nitrofenyyli)piperidiiniä [J. Chem. Soc. (B), 128, 1970], (4,12 g) 4-klooripyridii-nihydrokloridia (3,00 g), natriumbikarbonaattia (5,04 g) ja n-butanolia (60 ml), kuumennettiin palautustislausolo-20 suhteissa 48 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä. Pylväs eluoitiin aluksi etyyli-25 asetaatilla ja sen jälkeen eluentin polariteetti lisättiin asteettain etyyliasetaatti/metanoli (10:1)-seokseksi. Alkuvaiheessa saadut fraktiot sisälsivät epäpuhtautta ja tuote eluoitui myöhemmissä fraktioissa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös ki-30 teytettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (0,25 g), sp 173 - 174°. Analyysi %:
Saadut arvot: C 67,56; H 5,97; N 14,73;
Cj6H17N302 edellyttää: C 67,82; H 6,05; N 14,83.
14 (ii) 4— (4—aininofenyyli) -1- (4-pyridyyli) piperidiini
s "rCMD,O
H2/Pd/C
Ψ ^<Χ>0
Seosta, joka sisälsi osasta (i) saatua tuotetta 15 (0,24 g) ja 5-%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (25 mg) metanolissa (20 ml), hydrattiin 2,5 baarin paineessa ja 21°:ssa 3 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-distettä, (0,21 g), sp 196 - 197° (etyyliasetaatti/heksaa-20 ni-seoksesta).
Analyysi %:
Saadut arvot: C 75,65; H 7,34; N 16,23; C16H19N3 edellyttää: C 75,85; H 7,56; N 16,59.
(iii) N-{4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yy1i]fenyy-25 li}-metaanisulfonamidi h*"-QO-0 30 CHjSOjCl, V .... .
pyridnm
CBjSOjNH
35 N ' 90771 15
Metaanisulfonyylikloridia (0,076 g) lisättiin tipoittaan ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi edellä osasta (ii) saatua tuotetta (0,152 g) pyridiinissä (5,0 ml) 0°:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia 5 ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja liuokseen lisättiin ylimäärin kiinteätä natriumbikarbonaattia. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin metanoli/etyyliasetaa-tti-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (0,065 10 g), sp 269 - 271° (hajoaa).
Analyysi %:
Saadut arvot: C 61,86; H 6,41; N 12,36; C17H2iN3Os edellyttää: C 61,60; H 6,39; N 12,68.
Esimerkki 2 15 4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yyli]bentseenisulfon- amidi (i) 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)bentseenisulfon-yylikloridi 20 ^ ^\-coch3
C1S020H
C1S°2 -<w>_HvZ/'C0CH3 l-asetyyli-4-fenyylipiperidiiniä [Chem. Abs., 75, 30 5728b (1971)] (16,30 g) lisättiin annoksittain tunnin ku luessa samalla sekoittaen kloorisulfonihappoon (53,3 ml) 0°:ssa. Liuosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen kaadettiin lopuksi varovaisesti ylimäärin käytettyihin jäihin.
35 Sen jälkeen kun jäät olivat sulaneet, uutettiin seosta 16 useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (23,0 g), sp 133-134°, jota yhdistettä käytettiin suoraan seuraavassa vai-5 heessa.
(ii) 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)bentseenisulfon- amidi C1S0-—V V \ N-COCH, 10 2 \_/ \_/ 3 “3
V
15
Edellä kohdassa (i) saatua tuotetta (21,0 g) lisättiin annoksittain ja sekoittaen seokseen, joka sisälsi 20 väkevää ammoniakin vesiliuosta (160 ml) ja etanolia (160 ml). Seosta lämmitettiin 35°:ssa siksi kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin veden kanssa ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikko-25 yhdistettä, (18,0 g), sp 196 - 197° (etanolista).
Analyysi %:
Saadut arvot: C 55,59; H 6,56; N 9,86; C13H18N203S edellyttää: C 55,29; H 6,42; N 9,92.
(iii) 4-(4-piperidinyyli)bentseenisulfonamidi
30 JT
H2NS02—(/ /~\ N-COCH 3 HC1
V
35
B2^2-C3M\_)H
l< 90771 17
Seosta, joka sisälsi edellä olevan osan (ii) tuotetta (17,0 g) ja 5N kloorivedyn vesiliuosta (150 ml), kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 3 tuntia. Muodostunut liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin mini-5 maaliseen tilavuuteen vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi (pH-välille noin 8-9) lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin pienellä vesimäärällä ja kiteytettiin etanoli/metanoli (2:1)-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, 10 (7,70g), sp 229 - 230°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 55,21; H 6,93; N 11,59;
CnH,6N202S edellyttää: C 54,97; H 6,71; N 11,66.
(iv) 4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yyli]bentseeni-15 sulfonamidi H2NS02—^ ^^ \h + Cl-^ \.HC1 2 0 NaHC°3 xl· H2Ns°2^whKZ/N_C3' 25
Seosta, joka sisälsi edellä olevan osan (iii) tuotetta (3,75 g), 4-klooripyridiinihydrokloridia (2,34 g) natriumbikarbonaattia (3,93 g) ja isoamyylialkoholia (60 ml) , kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 3 0 tuntia 30 ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin veden kanssa ja seos suodatettiin. Kiinteä aine pestiin hyvin vedellä ja kiteytettiin metanoli/vesi-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (0,43 g), sp 295° (hajoaa). Analyysi %: 35 Saadut arvot: C 60,60; H 5,84; N 13,10; C16H19N302S edellyttää: C 60,54; H 6,03; N 13,24.
18
Esimerkki 3 N-metyyli-4- [ 1- (4-pyridyyli) piperidin-4-yyli] -bentseenisulf onamidi (i) N-metyyli-4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-bent-5 seenisulfonamidi
ClS02-(~^-Q-COCH3 10 ch3nh2 CH3NHS02 —^ ^\-CCX^3 15 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)bentseenisulfonyyli-kloridin (16,0 g) (esimerkin 2(i)-tuote) reaktio ylimäärin käytetyn metyyliamiinin vesiliuoksen kanssa (100 ml, 30 20 %:inen) etanolissa (100 ml) esimerkin 2(ii) menetelmän mukaan antoi otsikkoyhdistettä, (15,0 g), jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
(ii) N-metyyli-4-(4-piperidinyyli)bentseenisulfonamidi 25 CH3NHSO <-0-0 -C0CH3 HC1 30 CH3NHS02—^ ^—Qh 35 90771 19
Edellä olevan osan (i) tuotteen (15,0 g) hydrolyysi esimerkin 2(ii) menetelmän mukaan käyttämällä 5N kloorive-tyhappoa (100 ml) antoi otsikkoyhdistetä, (7,9 g), sp 170-172°.
5 Analyysi %:
Saadut arvot: C 56,19; H 7,14; N 10,23;
Cl2H18N202S edellyttää: C 56,66; H 7,13; N 11,02.
(iii) N-metyyli-4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yy-li]-bentseenisulfonamidi 10 _ _ _ CH3NHS02—(/ η / NH + Cl—^ \l.HCl
NaHCO, 15 f 3 20 Seosta, joka sisälsi edellä olevan osa (ii) tuotet ta (0,50 g), 4-klooripyridiinihydrokloridia (0,60 g), natriumbikarbonaattia (0,50 g) ja n-butanolia, kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 30 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja veden kes- 25 ken. Vesikerrosta uutettiin useita kertoja dikloorimetaa-nilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoi-tiin käyttäen piihappogeeliä. Eluointi dikloorimetaanilla, suurentamalla asteettain polariteetti dikloorimetaani/me- 30 tanoli (19:1)-seokseksi, antoi ensiksi jonkin verran epäpuhtauksia, jonka jälkeen saatiin toivottua tuotetta. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (35 mg), sp 225 - 228°.
20
Analyysi %:
Saadut arvot: C 61,42; H 6,47; N 12,59; C17H2lN302S edellyttää: C 61,60; H 6,39; N 12,68.
Esimerkki 4 5 4- [ 1- (4-aminopyrid-2-yyli)piperidin-4-yyli]bentsee- nisulfonamidi (i) 4-[1-(4-nitropyrid-2-yyli)piperidin-4-yyli]- bentseenisulfonamidi 10 B2NS02-<^3-<CjK + C1_^3
Pyridiini ' no2
V
15 H2NS02~~^ ^ ^^ no2
Liuosta, joka sisälsi 4-(4-piperidinyyli)bent-20 seenisulfonamidia (esimerkin 2(iii) tuotetta) (0,46 g) ja 2-kloori-4-nitropyridiiniä (0,30 g) pyridiinissä (10 ml), kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 5 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja natriumkarbonaatin 10-%:isen vesiliuoksen kesken. Vesi-25 kerrosta uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin käyttäen piihappogee-liä. Eluointi dikloorimetaani/metanoli-(99:1)-seoksella antoi ensiksi epäpuhtauksia ja sen jälkeen puhdasta tuo-30 tetta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,15 g), sp 215 - 217°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 52,75; H 4,89; N 15,55; 35 C16H18N404S edellyttää: C 53,02; H 5,00; N 15,46.
90771 21 (i i)4-[1-(4-aminopyr id-2-yy1i]bentseenisulfonamid i H2NS02 ^\—^ 5 I N02
|H2/Pd/C
h2nso2 —^ ^\^ ^ 10
Seosta, joka sisälsi osan (i) tuotetta (100 mg) ja 5-%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (25 mg) seoksessa, jossa oli etanolia (25 ml) ja etikkahappoa (25 ml), 15 hydrattiin 3,5 baarin paineessa ja huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen pii-happogeeliä. Eluointi dikloorimetaani/etanoli-(19:1)-seoksella antoi jonkin verran epäpuhtauksia ja jatkoeluointi 20 dikloorimetaani/etanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos-(90: 10:1)-seoksella antoi puhdasta tuotetta. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin yhdessä, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste monohydraattina, sp 290 - 295° (hajoaa).
Analyysi %: 25 Saadut arvot: C 54,86; H 6,62; N 15,85;
Ci6H20N4O2S·H20 edellyttää: C 54,85; H 6,32; N 15,99.
Esimerkki 5 N- 4-[1-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)piperidin-4-yyli]fenyyli metaanisulfonamidi 30 (i) N-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)piperidin-l-yyli- karbotioamidi 22 -KXD· 5
CH3NCS
Φ NO - J VY N-CSNHCH- 10 2Λ=Λ^7
Liuos, joka sisälsi metyyli-isotiosyanaattia (2,60 g) dikloorimetaanissa (15 ml), lisättiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 4-(4-nitrofenyyli)pipe- 15 ridiini. (7,20 g) dikloorimetaanissa (60 ml). Liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen sen annettiin seistä 18 tuntia. Se haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä. Eluointi etyyliasetaatilla ja sen jälkeen etyyliasetaatti/metanoli- 20 (20:1)-seoksella antoi ensiksi epäpuhtauksia ja sen jäl keen puhdasta tuotetta. Yhdistetyt tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin ja kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (4,50 g), sp 143 - 144°.
25 Analyysi %:
Saadut arvot: C 56,10; H 6,34; N 14,88; C13H17N302S edellyttää: C 55,89; H 6,14; N 15,04.
(ii) N-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)piperidin-l-yyli-karboksi-imidotiohappometyyliesteri-hydrojodidi 30 ro^C/^3“B3
cv I
V CH3S I® 35 m2^ryr\^ 90771 23
Liuos, joka sisälsi jodimetaania (2,55 g) metano-lissa (5 ml), lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa liuokseen, joka sisälsi osasta (i) saatua tuotetta (4,20g) metanolissa (50 ml) . Liuosta kuumennettiin palautustis-5 lausolosuhteissa 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (6,30 g), sp 106 - 107° (metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Analyysi %.
Saadut arvot: C 39,65; H 4,81; N 9,64; 10 CI4HJ9N302S ·HJ edellyttää: C 39,91; h 4,79; N 9,97.
(iii) 1-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)-4-(4-nitrofe-nyyli)piperidiini θ
CH3S I
15 “2~"£3_(Z)'^cb3 (i) NH2CH2CH(OEt)2/pyridiini (ii) HCl:n vesiliuos
V
k 25 Aminoasetaldehydi-dietyyliasetaalia (0,88 g) lisät tiin tipoittain 5 minuutin kuluessa sekoittaen liuokseen, joka sisälsi osasta (ii) saatua tuotetta (2,53 g) pyri-diinissä (15 ml) , huoneen lämpötilassa. Liuosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa samalla hämmentäen 6 tun- 30 tia ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 2N kloorivetyhappoon (36 ml) ja liuosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 1,5 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi pH-välille 8-9 lisäämällä natriumbikarbonaatin kyllästet- 35 tyä vesiliuosta. Seosta uutettiin useita kertoja etyy- 24 liasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04) . Liuottimen haihdutus antoi kiinteätä ainetta, joka kromatografoitiin käyttäen piihap-pogeeliä. Eluointi etyyliasetaatilla, lisäämällä asteet-5 tain eluentin polariteetti etyyliasetaatti/metanoli-(5:1)- seokseksi, antoi kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,60 g), sp 155 - 156°.
Analyysi %: 10 Saadut arvot: C 62,86; H 6,10; N 19,44; C,5H18N402 edellyttää: C 62,92; H 6,34; N 19,57.
(iv) 4-(4-aminofenyyli)-1-(l-metyyli-imidatsol-2- yyli) piperidiini _, , v N-n -OO*? CH3
1 H /Pd/C
V
OT2-^3_C3'-*i CT3
Edellä olevasta osasta (iii) saadun tuotteen 80,50 25 g) hydraus metanolisa (30 ml) esimerkin l(ii) menetelmän mukaan antoi otsikkoyhdistettä, (0,43 g), sp 187 - 188°, etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 70,40; H 7,91; N 21,80; 3 0 C|jH20N4 edellyttää arvoja: C 70,28; H 7,86; N 21,86.
(v) N-{4-[1-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)piperidin-4-yyli]fenyyli metaanisulfonamidi 90771 25 h2h-OmO'_^p CH- 5 3 CH3S02C1
V
ch3so2nh—$ y—/^$—il /
10 X=/ I
°η3
Edellä olevasta osasta (iv) saadun tuotteen (0,31 g) käsittely metaanisulfonyylikloridin (0,15 g) kanssa 15 pyridiinissä (10 ml) esimerkin l(iii) menetelmän mukaan antoi otsikkoyhdistettä, (0,29 g), sp 201 - 202°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 57,14; H 6,60; N 16,56; CI7H24N402S edellyttää: C 57,46; H 6,63; N 16,75.
20 Esimerkki 6 N-{4-[l-(l,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)piperidin-4-yyli]fenyyli}metaanisulfonamidi (i) 1- (1,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)-4-(4-nitro-fenyyli)piperidiini 2 5 _ SCH3
CH=C-CH2NH2 + N02—^ ^^—C=N-CH3.HI
Pyridiini 30
V
CH3 26
Propargyyliamiinia (1,93 g)lisättiin tipoittain 2 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa sekoittaen liuokseen, joka sisälsi N-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)piperidin- 1- yylikarboksi-imidotiohappometyyliesterihydrojodidia 5 (esimerkin 5(ii) tuotetta) (2,95 g) pyridiinissä (20 ml), ja liuosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos tehtiin emäksiseksi pH-välille 8-9 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Seos- 10 ta uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04) . Liuottimen haihdutus antoi kiinteätä ainetta, joka kromatogra-foitiin käyttäen piihappogeeliä. Eluointi etyyliasetaat-ti/metanoli-(5:1)-seoksella antoi ensiksi epäpuhtauksia ja 15 sen jälkeen puhdasta tuotetta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin otsik-koyhdistettä, (0,93 g), sp 178 - 179°.
Analyysi %: 20 Saadut arvot: C 64,36; H 6,80; N 18,72: CI6H20N4O2 edellyttää: C 63,98; H 6,71; N 18,65.
(ii)4-(4-aminofenyyli)-1-(1,5-dimetyyli-imidatsol- 2- yyli)piperidiini CH3
H_/Pd/C
30 V 2 ch3 35 90771 27
Edellä olevan osan (i) tuotteen (0,60 g) hydraus metanolissa (50 ml) esimerkin 1(ii) menetelmän mukaan antoi otsikkoyhdistettä (0,53 g), sp 219 - 220° (hajoaa). Analyysi %: 5 Saadut arvot: C 70,69; H 8,26; N 21,10; C16H22N4 edellyttää: C 71,07; H 8,20; N 20,73.
(iii) N-{4-[1-(1,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)-pi-peridin-4-yyli]-fenyyli}metaanisulfonamidi ’^OOyk, CH3 CH3S02C1,
Nrpyridiini ch3 20 Edellä olevasta osasta (ii) saadun tuotteen (0,46 g) käsittely metaanisulfonyylikloridin (0,22 g) kanssa pyridiinissä (12 ml) esimerkin l(iii) menetelmän mukaan antoi otsikkoyhdistettä, (0,40 g), sp 225 - 226°.
Analyysi %: 25 Saadut arvot: C 58,29; H 7,02; N 15,94; C,7H24N402S edellyttää: C 58,59; H 6,94; N 16,08.
Esimerkki 7 4 - [ 1- (1,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli) piperidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi 30 (i) N-metyyli-4-(4-sulfamoyylifenyyli)piperidin-l- yylikarbotioamidi 28
h2nso2—^—<\^”yH + CH3^CS
5
V
VS02-Q—Qc—3
Liuos, joka sisälsi metyyli-isotiosyanaattia (0,73 g) metanolissa (10 ml) lisättiin tipoittain hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 4-(4-piperidinyyli)bentseenisul-15 fonamidia (esimerkin 2(iii) tuotetta) (2,40 g) metanolissa (90 ml) , ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen annettiin seistä 18 tuntia. Se haihdutettiin noin 1/3-tilavuuteen, suodatettiin ja annettiin seistä siksi kunnes kiteytyminen oli tapahtunut täy-20 dellisesti. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (2,55 g), sp 208 - 209°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 49,75; H 6,13; N 13,49; 25 Ci3Hi9N302S2 edellyttää: C 49,81; H 6,11; N 13,41.
(ii) N-metyyli-4-(4-sulfamoyylifenyyli)piperidinl-yylikarboksi-imidotiohappometyyliesteri-hydrojodidi
jr\ j-\ I
3 0 h2nso2~v y—< n-c-nhch3
CH3I
V
e
_CH3S I
90771 29
Jodimetaania (1,14 g) lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi edellä olevan osan (i) tuotetta (2,38g) metanolissa (110 ml), ja liuosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisäerä jodimetaania (1,14 g) lisät-5 tiin ja liuosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatin kanssa, joka sisälsi hivenen metanolia, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, 10 (3,40 g) sp 201 - 202° (metanoli/etyyliasetaattiseokses- ta) .
Analyysi %:
Saadut arvot: C 37,16; H 4,92; N 9,30;
CuH2iNj02S2-HJ edellyttää: C 36,92; H 4,87; N 9,23.
15 (iii) 4-[l-(l,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)piperi- din-4-yyli]bentseenisulfonamidi ch3s + ch=c-ch2nh2 20
Pyridiini ^ 25 CH3
Propargyyliamiinia (1,10 g) lisättiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi edellä olevasta osasta 30 (ii) saatua tuotetta (1,82 g) pyridiinissä (12 ml), ja liuosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa samalla hämmentäen 5 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos tehtiin emäksiseksi pH-vä-lille 8-9 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksel-35 la. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä 30 ja kiteytettiin isopropanoli/vesi-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, (0,63 g) sp 256 - 257° (hajoaa), jonka osoitettiin nmr-spektroskopian avulla sisältävän 0,25 mol isopropanolia.
5 Analyysi %:
Saadut arvot: C 57,69; H 6,71; N 15,80;
C16H22N402S -0,25 C3H7OH
edellyttää arvoja: C 57,56; H 6,92; N 16,00.
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen fenyylipi-peridiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 R-^^ \-Het (I) 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on R3S02NH-, R3C0NH- tai R1R2NS02-? R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta H tai Cj^-alkyyli; R3 15 on Cj_4-alkyyli; ja Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu aminoryhmällä, tai 2-imidat-solyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyyliryhmällä, tunnettu siitä, että 20 a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) 25 r-O^Gh reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III)
30 X h ui1’ N 35 jossa R on edellä määritelty ja X on halogeeni, tai 32 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on aminoryhmällä substituoitu 2-, 3- tai 4-pyri-dyyliryhmä, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (IV) 0"N°2 10 jossa R on edellä määritelty, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä
15 -TJL ^N^^CH3 R6 jossa R6 on H tai Cj^-alkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on 20 kaava (VIII) /r\_/ χ xsr7 R-(' ')-( N-C^ (VIII)
25 V_y X§HR6 Θ Q jossa R ja R6 ovat edellä määritellyt, R7 on C^-alkyyli ja Q on halogeeni, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaa-30 va h2nch2csch, tai 35 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä 33 90771 R8 -CC 5 r6 jossa R6 on edellä määritelty ja R8 ja R9 ovat H tai (3^,,-alkyyli, sillä ehdolla, että enintään kaksi symboleista R6,
10 R8 ja R9 merkitsee C^-alkyyliä, saatetaan edellä määritelty kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan asetaalin kanssa, jolla on kaava (VII) R8 I 10
15 H«NCHC(0R (VII) Δ I q ^ R jossa R8 ja R9 ovat edellä määritellyt ja kumpikin R10 on C1.4-alkyyli tai nämä kaksi ryhmää R10 ovat liittyneet toi-20 siinsa muodostaen C2_3-alkyleeniketjun, guanidiinivälituot-teen muodostamiseksi, minkä jälkeen guanidiinivälituotetta kuumennetaan hapon vesiliuoksen kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on R3S02NH- tai R3C0NH-, joissa R3 on edellä määri-25 telty, ja Het on Het", joka on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä tai mahdollisesti yhdellä tai kahdella C^-alkyyliryhmällä substituoitu 2-imidatsolyyliryhmä, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IX) 30 H2N-^ \-Heta (IX) jossa Het* on edellä määritelty, reagoimaan kaavan R3S02C1 35 34 tai R3S02Br mukaisen sulfonyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3S02)20 mukaisen sulfonihappoanhydridin kanssa tai kaavan R3C0C1 tai R3COBr mukaisen asyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3C0)20 mukaisen happoanhydridin kanssa, 5 joissa kaavoissa R3 on edellä määritelty, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on aminoryhmällä substituoitu 2-, 3- tai 4-pyri-dyyliryhmä, hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava (V) 10 R-^ -NHC02R5 (V) 15 jossa R on edellä määritelty ja R5 on C^-alkyyliryhmä, ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1(a) mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että X on Cl tai Br, kaavan III mukaista yhdistettä käytetään happoadditiosuolan muodossa ja reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1(b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan 25 katalyyttisen hydrauksen avulla.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori on palladium hiilellä.
5. Patenttivaatimuksen 1(c) mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että Q on jodi.
6. Patenttivaatimuksen 1(e) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan käyttämällä metaanisulfonyylikloridia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että se suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa. 35 90771
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 ch3so2nh—-CZ/N tunnettu siitä, että asyloidaan yhdiste, jolla on kaava 10 nh2^DKI)~^3 15 metaanisulfonyylikloridin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 25 H2NSO2 —^ ^ ^ \h 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Cl—(f N-HC1 happoa sitovan aineen läsnäollessa. 35 36
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878710494A GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-05-02 | Antiarrhythmic agents |
| GB8710494 | 1987-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882002A0 FI882002A0 (fi) | 1988-04-28 |
| FI882002A FI882002A (fi) | 1988-11-03 |
| FI90771B true FI90771B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90771C FI90771C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=10616774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882002A FI90771C (fi) | 1987-05-02 | 1988-04-28 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835165A (fi) |
| EP (1) | EP0291210B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0613506B2 (fi) |
| AT (1) | ATE69225T1 (fi) |
| CA (1) | CA1310646C (fi) |
| DE (1) | DE3866012D1 (fi) |
| DK (1) | DK170818B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038754T3 (fi) |
| FI (1) | FI90771C (fi) |
| GB (1) | GB8710494D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003071T3 (fi) |
| IE (1) | IE61115B1 (fi) |
| PT (1) | PT87362B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9021056D0 (en) * | 1990-09-27 | 1990-11-07 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| DE4032766A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4032767A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
| GB9100505D0 (en) * | 1991-01-10 | 1991-02-20 | Shell Int Research | Piperidine derivatives |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| JP2001511799A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| EP0966460A1 (en) | 1997-02-13 | 1999-12-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL301813A (fi) * | 1962-12-14 | 1900-01-01 | ||
| US4263438A (en) * | 1977-09-13 | 1981-04-21 | Pfizer Inc. | 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics |
| FR2459240A1 (fr) * | 1979-06-21 | 1981-01-09 | Cm Ind | Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1987
- 1987-05-02 GB GB878710494A patent/GB8710494D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-30 US US07/175,071 patent/US4835165A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 JP JP63099281A patent/JPH0613506B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-28 DK DK234488A patent/DK170818B1/da active IP Right Grant
- 1988-04-28 FI FI882002A patent/FI90771C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 AT AT88303941T patent/ATE69225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 DE DE8888303941T patent/DE3866012D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 PT PT87362A patent/PT87362B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 IE IE128488A patent/IE61115B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 CA CA000565482A patent/CA1310646C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 EP EP88303941A patent/EP0291210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 ES ES198888303941T patent/ES2038754T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-07 GR GR91401560T patent/GR3003071T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI882002A (fi) | 1988-11-03 |
| JPH0613506B2 (ja) | 1994-02-23 |
| PT87362A (pt) | 1989-05-31 |
| IE61115B1 (en) | 1994-10-05 |
| DE3866012D1 (de) | 1991-12-12 |
| CA1310646C (en) | 1992-11-24 |
| FI90771C (fi) | 1994-03-25 |
| DK170818B1 (da) | 1996-01-29 |
| EP0291210A1 (en) | 1988-11-17 |
| JPS63280077A (ja) | 1988-11-17 |
| FI882002A0 (fi) | 1988-04-28 |
| US4835165A (en) | 1989-05-30 |
| DK234488D0 (da) | 1988-04-28 |
| PT87362B (pt) | 1992-08-31 |
| EP0291210B1 (en) | 1991-11-06 |
| GB8710494D0 (en) | 1987-06-03 |
| GR3003071T3 (en) | 1993-02-17 |
| ATE69225T1 (de) | 1991-11-15 |
| IE881284L (en) | 1988-11-02 |
| ES2038754T3 (es) | 1993-08-01 |
| DK234488A (da) | 1988-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4788196A (en) | Phenyl piperazine anti-arrhythmia agents | |
| KR850000760B1 (ko) | 인돌 유도체의 제조방법 | |
| CA1303042C (en) | Piperazinyl-pyridines and piperazinyl-imidazoles and their use as anti-dysrhythmia agents | |
| FI90771B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5057528A (en) | Amino-pyridine compounds useful as anti-arrhythmic agents | |
| EP0080779A1 (en) | 3-Benzazepines as alpha-2 antagonists | |
| KR900006099B1 (ko) | 벤즈아제핀 설폰아미드 화합물 | |
| FI89909B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfonamidderivat och mellanprodukter | |
| HU190648B (en) | Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives | |
| DK170201B1 (da) | 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| EP1419149B1 (en) | Benzo[g]quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| CS255884B2 (en) | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine | |
| HU206097B (en) | Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU2002328856A1 (en) | Benzo (G) quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
| IE913372A1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| KR20070086366A (ko) | 피페리딘설포닐우레아 및 피페리딘설포닐티오우레아,이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는약제학적 조성물 | |
| ITMI931897A1 (it) | Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione | |
| FI87350B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiarrytmiska medel samt mellanprodukter foer dessa medel. | |
| EP0108170A1 (en) | 3-Benzazepines as alpha-2 antagonists | |
| KR19990035973A (ko) | 비치환 및 치환된 ｎ-(피롤-1-일)피리딘아민의 항경련제로서의 용도 | |
| JPS61118351A (ja) | 抗高血圧性ジアルキルアミノエチルアニリン誘導体 | |
| PL158277B1 (en) | Method of obtaining novel sulfonamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER LIMITED |