Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarza¬ nia pochodnych 3-ibenzaze,piny stosowanej do wy¬ wolywania dzialania amtagonistycznego wobec re¬ ceptorów alfa^.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku pozwalaja na wywolywanie dzialania antago- nistycznego wobec receptorów alfa2, czyli dziala¬ nia farmakologicznego zwiazanego z obnizaniem ci¬ snienia sródocznego i szerokiego dzialania sercowo- -maczyniowego. Na przyklad, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do leczenia niewydolnosci krazeniowej prawokomo- rowej, dusznicy bolesnej i tromfbozy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku korzystnie takze obnizaja cisnienie krwi, sa tyim samym uzyteczne jako srodki przeciwnadcis- nieniowe.Obnizanie cisnienia sródocznego ma wazne zna¬ czenie w leczeniu jaskry bedacej choroba oczu charakteryzujaca sie zwiekszonym cisnieniem sród- ocznym. Jaskra jesit glówna przyczyna slepoty u ludzi po czterdziestym roku zycia. W niedostatecz¬ nie leczonej jaskrze cisnienie sródoczne stale Wzra¬ sta i nastepuje ciagle zwyradnianie nerwu oczne¬ go i siatkówkowego. W przypadku nie leczenia wystepuje zaczerwienie i ból oczu wraz z ogra¬ niczonym widzeniem i ewentualnie slepota.Trzema najczesciej stosowanymi w leczeniu ja¬ skry srodkami sa pilokarpina, tymolol i epinefry- na. Pilokanipina wywoluje zwezenie zrenic i kur- 2 czowe drzenie powiek bedace przyczyna zaburzen widzenia i krótkowzrocznosci. Epinefryna rozszerza zrenice i wywoluje zamazanie widzenia, a takze ipowoduje przekrwienie, plamisty obrzek i alergicz- 5 ne reakcje w oczach. Co wiecej, doukladowe wchla¬ nianie epinefryny po podaniu do oczu wywoluje arytmie serca. Tymolol wywoluje niewiele znacza¬ cych dzialan ubocznych w oczach, ale sitwarza wie¬ le problemów przy dzialaniu ogólnoukladowym. Po 10 podaniu miejscowym tymololu obserwowano rzad- koskurcz, omdlenia, zaostrzenie linii granicznej w niewydolnosci krazeniowej prawokomorowej oraz skurcz oskrzelowy.Dalsza niedogodnoscia zwiazana z epinefryna jest W jej metrwalosc wobec powietrza i swiatla a takze podatnosc na dzialanie chemiczne wielu srodków zwykle stosowanych w preparatach farmaceutycz¬ nych. Próby ominiecia tych niedogodnosci prowa¬ dzily zwykle do otrzymywania preparatów wyka- * zujacych dzialanie drazniace tkanki ciala lub do utworzenia nieaktywnych biologicznie pochodnych.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 42110 749 i nr 4 230217 przedstawiono duza grupe benzazepin uzytecznych jako substan- 85 cje antagonistyczne przeciwbólowe, antyhistamino- we i narkotyczne. Nie ujawniono tam jednak zwiazków o wzorze 1. Ponadto, w powyzszych opi¬ sach (patentowych brak sugestii, ze zwiazki o wzo¬ rze 1 moga byc uzyteczne jako substancje antago- M nistyczne receipitorów alfa2. Jeden ze zwiazków o 136 452136 452 3 4 wzorze 1, 6-chloro-3^metylo-2,3,4,5-czterowodoro-ilH- -3-foenzazepine, przedstawiono w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Aim. nr 4265 890 jako pólprodukt chemiczny. Brak jest w tym opisie jakiejkolwiek sugestii, ze zwiazek wykazuje uzyteczna aktywnosc Biologiczna. W opisach patentowych St. £jedn. Am. rir 3 7116 639 i nr 3^92 892 opisano 7Hchloro- i 6- -chloro-a,3^4,5^czterQwodoro-«liH^3- srodki przeciw teakowi laknienia.W zadnym z powyzszych opisów nie ujawniono aktywnosci biologicznej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Celem wynalazku jest wiec otrzymywanie zwiaz¬ ków o dzialaniu okulistycznym, obnizajacych cis¬ nienie sródoczne bez bezposredniego oddzialywa¬ nia na wielkosc zrenic, szyfokosc tetna luib cisnie¬ nie krwi u zwierzat z normalnym cisnieniem krwi, a takze przy minimalnym dzialaniu szkodliwym, miejscowym lub ukladowym, po podaniu do oczu.N-podstawione 2,3,4y5-czterowodoro-lH-3-foenza- zepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa reprezentowane wzorem 1, w którym R ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lufo grupe allilowa, a X oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub fluoru. W za¬ kres wynalazku wchodza równiez farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole kwasowe powyzszych zwiazków. iSzczególnie korzystnym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe metylowa i X oznacza atom chloru, to znaczy 6-chloro-B,3,4,5- -czterowodoro^3Hmetylo^lH-3-foenzazepiina.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze i, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, wedlug wynalazku polega na cyklizacji zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla lub grupe allilowa, X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza atom chloru lufo bromu i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna.Najbardziej korzystne postepowanie jest przed¬ stawione na schemacie. We wzorach zwiazków wy¬ stepujacych na tym schemacie X i R maja zna¬ czenie podane uprzednio.Zgodnie ze schematem, kwas chlorowcofenylooc- towy poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu i na¬ stepnie odpowiednim ammoalkoholem. Otrzymany amid redukuje sie za pomoca znanego srodka, ta¬ kiego jak na przyklad boran i powstaly aminoal- kohol przeksztalca sie w odpowiedni halogenek, ta¬ ki jak chlorek lufo bromek, i cyklizuje w warun¬ kach reakcji Friedela-Craftea. Cyklizacje prowadzi sie stosujac kwasy Lewisa, takie jak chlorek gli¬ nowy, bromek glinowy, chlorek tytanowy i chlo¬ rek antymonu. Korzystnie cyklizacje prowadzi sie w roztopionym chlorku glinu i chlorku amonu, w podwyzszonej temperaturze.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze wytwarzac pod¬ dajac 3-foenzazepine o wzorze 3, w którym X ma« wyzej podane znaczenie, reakcji z czynnikiem al¬ kilujacym lub acylujacym w celu podstawienia a- tomu wodoru pozadana grupa R. Tymi czynnikami sa zwiazki o wzorach RY i RCOY, w których R ma znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 1, a Y oznacza atom chlorowca, taki jak chlor lub brom.Mozna równiez stosowac aldehydy lufo ketony.Jesli stosuje sie aldehyd lufo keton, to nastepnie przeprowadza sie redukcyjne alkilowanie. Moze to byc (redukcja katalityczna z udzialem wodoru lufo platyny, albo chemiczna np. za pomoca boro¬ wodorku sodowego lufo cyjanoborowodorku sodo¬ wego.Jesli stosuje sie zwiazek o wzorze ROOY, wów¬ czas nastepnie redukuje sie grupe karfoonylowa, np. wodorkiem litowo-glinowym.Dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwaso¬ we wytwarza sie z wolnych zasad o wzorze 1. W przypadku wytwarzania soli stosuje sie zarówno nieorganiczne jak i organiczne kwasy, np. kwas maleinowy, fumarowy, benzoesowy, askorbinowy, emfoonowy, bursztynowy, bis-metylenosalicylowy, metanosulfonowy, etanodwusulfonowy, octowy, szczawiowy, propionowy, winowy, salicylowy, cy¬ trynowy, glukonowy, asparaginowy, stearynowy, palmitynowy, itakonowy, glikolowy, p-aminofoenzo- esowy, glutaminowy, benzenosulfonowy, chlorowo¬ dór, bromowodór, kwas siarkowy, cykloheksyloami- nosulfonowy, fosforowy i azotowy.(Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 wykazano In vitro wyznaczajac podstawowa aktywnosc antago- nistyczma wobec receptorów ailfaj przy zastosowa¬ niu izolowanego zalewanego lewego przedsionka swinki morskiej. Najpierw izolowano serca z u- spionej pentobarbitalem swinki morskiej, uwalnia¬ no go od zewnejlmznej tkanki i umieszczano w 2 nil komorze zalewowej. Ustalono szybkosc na 60 uderzeni/minute i wspólczulne nerwy drazniono co 6 minut za pomoca pobudzania polem. Reakcje na pobudzanie nerwów mierzono jako róznice w sile kurczacej pomiedzy (podstawowym skurczem i szczytowym skurczem po pobudzeniu nerwu. Krzy¬ wa zaleznosci reakcji od stezenia dla klonidyny (substancja antagonistyczna (receptora alfa2 spo¬ rzadzano podajac wzrastajace stezenie klonidyny po kazdym kolejnym pobudzeniu. Tkanke zalewa¬ no testowana substancja antagonistyczna alfa2 na okres 30 minut i powtórnie sporzadzano krzywa zaleznosci reakcji od stezenia klonidyny w obec¬ nosci substancji antagonistycznej. Stala dysocjacji receptora dla substancji antagonistycznej (KB) de¬ finiowano jako stezenie substancji antagonistycz¬ nej wymagane dla przesuniecia krzywej logaryt¬ micznej zaleznosci reakcji od stezenia dla sub¬ stancji antagonistycznej w prawo o wspólczyn¬ nik 2.Selektywnosc dla alfa2 w stosunku do przeciw¬ leglego andrenocepitora alfai wyznaczano porównu¬ jac wartosc KB otrzymaja jak wyzej z wartoscia KB dla receptora alfai oznaczona w segmencie tet¬ nicy ucha królika, jako dzialanie antagonistyczne wobec reakcji zwieracza indukowanej podaniem norepinefryny ((Hieble i Pendleton, Arch. Pharma- col., 309, 211—024, 1979).Korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest 6-chlo- ro-^A^-czterowodoro-B-metylo-lH^-lbenzazepina, dla której wartosc KB dla izolowanego nawodnio- 10 15 20 29 30 35 40 45 0t 55 tt136 452 nego lewego przedsionka swinki morskiej wynosi 1<3 nM.Podstawienie w pozycji 7 pierscienia benzazepi- ny prowadzi do raptownego obnizenia aktywnosci.Dla 7-chloro^2,3,4,5HCzterowodoro-3-imetylo-lH-3- -benzazepiny wartosc KB wynosi r np. 150 nM, to znaczy 0,1 aktywnosci antagonistycznej wobec/ re¬ ceptorów aifa2 dla e^chloropochodnej. Ponadto, je¬ sli podstawnik, taki jak grupa aminowa, znajduje sie w pozycji 6 pierscienia benzazepiny lub pozy¬ cje 6 i 7 sa nasycone tworzac pierscien cyklopen- tanu, zwiazki sa calkowicie nieaktywne jako sub¬ stancje antagonistyczne alfa* Aktywnosc przeciwnadcisnieniowa zwiazków we¬ dlug wynalazku in vivo oznaczano w nastepujacy s}pos6b. Szczury plci meskiej o ciezarze 300^450 g poddawano narkozie brewiltalem sodowym i do zy¬ ly i tetnicy udowej wprojwiadzano kaniule. Kaniu¬ le wprowadzano sródskórnie w taki sposób by wychodzily one na powierzchnie grzlblietowo-fcrzy- zowa z obu stron i mocowano je za pomoca kla¬ merki do spinania ran. Szczury utrzymywano w stanie przytomnosci i umieszczano w malym, ogra¬ niczajacym ruchy pojemniku. Kaniule tetnicza pod¬ laczono do przekaznika cisnienia dla stalego po¬ miaru cisaaenda Jcrwi i szybkosci tetna. Leki po¬ dawano doustnie przez zglejbnik albo dozylnie przez udowa kaniule zylna w ilosci 0,06 mltoinute.Powyzszy test prowadzono zarówno na szczurach z normalnym cisnieniem tetniczym jak i nadcis- nieniowych. Szczury z nadcisnieniem wywolywa¬ nym za pomoca octanu dezoksykortyko&taronu i soli przygotowywano z zastosowaniem szczurów SpraguenDawley plci meskiej. Szczury o wieku o- kolo szesc tygodni poddawano lekkiej narkozie e- terem i wszczepiano im podskórnie pastylki zawie¬ rajace 25 mg octanu dezoksykprtykosteronu (DOCA) w lewa powierzchnie krzyzowo-girzbietowa. Po u- plywie szesciu dni wszczepiano druga pastylke w prawa powierzchnie krzyzowongrztoietowa. Szczu¬ rom tym podawano, normalna diete laboratoryjna ale zamiast wody dawano do picia l*/t roztwór soli wciagu 28-H24 dni.W (ponizszej tablicy praedstawiono oddzialywanie 6-chlorQ-2?3,4y5^zterowodoro-3- zepiny na cisnienie krwi po podaniu dozylnym szczurom z normalnym cisnieniem i nadcisnie¬ niem.Dane z tablicy 1 wykazuja, ze podczas gdy 6- -chkro-2,3,4,5-ozterowodoro^3-metylo^l.H-3-benza- zepina ma maly wplyw na rozkurczowe cis¬ nienie krwi u szczurów z normalnym cisnie¬ niem, to wywoluje ona znaczne obnizenie roz¬ kurczowego cisnienia krwi u szczurów z nadcis¬ nieniem zarówno samorzutnym jak i wywolywa¬ nym octanem dezoksykortykosteronu i sola. Co wiecej, porównanie wyników dla dawki 0,5 mg/kg i 1,0 mgrikg wykazuje, ze dzialanie przeciwnadcis- nieniowe jest zalezne od wielkosci dawki.Badano takze oddzialywanie 6-chloro-2,3,4,&-czte- (rowodoro-SHmetyloHlH^^benzazepiny na cisnienie krwi po podaniu doustnym szczurom z nadcisnie¬ niem wywolywanym octanem dezoksykortykoste- rowu i sola. Wyniki zestawiono w tabflicy 2.Tablica 1 10 «o Typy szczurów Cisnienie rozkurczowekrwi Przed poda¬ niem leku i(mmiHig) Spadek cisnienia krwi (mmHig) 0,5 mg/kg lsa mg/kg Normalnocisnieniowe (kontrolne) Sprague-Dawley {n=4) 06+7 #±2 Hi3±l Z nadcisnieniemwy¬ wolywanym DOCA i isola.(n=4) 135±5 27±3 33±4 Normalnocisnieniowe WHstarnKyoto {kontrolne) 1(n=4) ttl5±3 7±2 10±2 Samorzutnie nadcis- nieniowe (n=7) /167±7 33±7 46±2 n = ilosc szczurów f.Dawka doustna | 2 mg/kg | *5 mg/kg 10 mgrikg TablLca 2 Srednie cisnienie tetnicze Przed jpodaniem leku Po podaniu leku ll48±ll |131 ±112 »160±7 127±5 im±8 0&±4 iSjpadek cisnienia i(mmHg) ril7±3 i34±4 m±Q Ponadto, do stosowania sercowo-naczyniowego zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w polaczeniu z tiazydowymi diu- retykami, takimi jak hydrochlorotiazyd, triamteren lub blokieirami wapniowymi kanalikowymi, takimi jak Veorapaimil lub Nifedipine, albo z blokierami ^-adrenergiranymi, takimi jak propranólol. Ilosc przedstawionych 3-benzazepin w kompozycjach far¬ maceutycznych jest taka jaka podano uprzednio a skladnika tiazydowego wynosi od okolo 2 mg do okolo 250 mg. W kombinacji z triamrterenem sto¬ suje sie go od okolo 5 mg do okolo 250 mg. Gti? stosuje sie wapniowy blokier kanalikowy w kom¬ pozycji zawierajacej zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, to jego ilosc wynosi od okolo 1 mg do okolo 500 mg.Dalsza aktywnosc zwiazków o wzorze 1 polega na ich zdolnosci do obnizania cisnienia sródoczne- go. Pomiar cisnienia sródocznego zalezy od podda¬ wania oka dzialaniu sily wgniatajajcej lub splasz¬ czajacej. Mierzy sie dzialanie poszczególnej sily lub sily danego dzialania dla poszczególnego efek¬ tu. Dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stosowano normalny sposób oznacza¬ nia cisnienia sródocznego u królików. Roztwór OjStyo proparakainy chlorowodorku rozcienczano 1:10 fizjologicznym roztworem soli i wkrapJano xló oczu królika. Powieki lagodnie masowano ponad ro-7 136 452 8 gówka dla uzyskania dobrej dystrybucji roztworu.Oko odslaniano przez podniesienie powieki i ko¬ niec zglebnika umieszczano powoli na rogowce w punkcie, gdzie jej krzywizna jest najwieksza, to znaczy na osi optycznej. W kazdym oku oznacza- * no cisnienie sródoczne za pomoca przyrzadu „Al- con Ajpplanation Pneumatonograph" az do uzyska¬ nia stalego odczytu (C. West, J. Capella i H. Kauf- man, Am. J. Oiphtalmol., 74, 505, 1072).W kazdym badaniu stosowano dziewiec króli- 10 ków, po trzy zwierzeta dla kazdej dawki, w wlejk- czosci przypadków. Najpierw oznaczano cisnienie sródoczne wyjisciowe t=0 dla obu oczu. Bezposre¬ dnio po odczycie testowane preparaty o stezeniu od 0,01 do 10M skladnika aktywnego umieszczano u w oczach i odczytywano wartosc cisnienia po uply-" wie 0,5, 1, 2, 3, 4 i 6 godzin. Cisnienie sródoczne wyznaczano z zapisów na kartach pneumotonografu.Srednia wartosc cisnienia sródooznego obliczano dla kazdego czasu. Korzystny zwiaizek o wzorze 1, M tj. 6-chloro-2,3,4,5^czterowodoroH3-metylo-lH-3-ben- zazepina, zmniejsza cisnienie sródoczne w ciagu jednej godziny o 3,5 mmHg w porównaniu z kon¬ trolnym okiem.Gdy atom chloru znajduje sie w pozycji 7 pier- * scienia benzazeptiny i zwiazek podawany byl w takiej samej dawce, nie obserwowano obnizania ci¬ snienia sródooznego.Reasumujac, budowa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku charakteryzuje sie o^ M becnoscia atomu chloru w pozycji 6 pierscienia benzazepiny. 'Jak wynika z wyników testu na dzia¬ lanie antagonistyczne wobec receptorów alfa2 i obnizanie cisnienia sródocznego, jest to krytyczny warunek dla tych zwiazków, jesli maja one miec * pozadana aktywnosc biologiczna.Stwierdzono takze, nieoczekiwanie, ze gdy ko¬ rzystny zwiazek, tj. 6-chloro-2,3,4,5^czterowodjoro-3- ^metylo-ilH^-benzazepine, podawano doukladowo stosujac opisane postepowanie, to obnizalo sie cis¬ nienie sródoczne ale nie obserwowano znaczacego oddzialywania na ukladowe cisnienie krwi. Przykla¬ dowo, gdy 0,5 mgi/kg zwiazku wlewano do zyly usznej, to po jednej godzinie cisnienie sródoczne obnizylo sie o 4r-^5 mmHig.Kompozycja farmaceutyczna stosowana do wy¬ wolywania dzialania antagonisttycznego wobec; re¬ ceptorów alfa* i obnizania nadcisnienia, zawiera nosnik farmaceutyczny i jako skladnik aktywny m zwiazek o wzorze 1. Aktywny skladnik znajduje sie w kompozycji w ilosci skutecznie wywolujacej an¬ tagonizm i dzialanie przeciwnadcisnieniowe.Kompozycje zawieraja korzystnie skladnik aktyw¬ ny o wzorze Iw ilosci od okolo 215 do okolo 500 m mg, korzystnie od okolo 50 do okolo 250 mg w dawce jednostkowej. ' Jako nosnik farmaceutyczny stosuje sie nosnik staly lub ciekly. Przykladem stalych nosników sa takie jak laktoza, stearynian magnezu, glinka bia- w la, sacharoza, talk, kwas stearynowy, zelatyna, a- gar, pektyna lub guma arabska. Stosuje sie bar¬ dzo rózne ilosci stalego nosnika, korzystnie od o- kolo 25 mg do; okolo 1 g. Przykladem cieklych nosników ea takie jak syrop, olej arachidowy, olej « z oliwek, olej sezamowy, glikol propylenowy, gli¬ kol .polietylenowy (ciezar czasteczkowy 200-^400) i woda. Nosnik lub rozcienczalnik moze zawierac material zwalniajacy uwalnianie, dobrze znany w praktyce, taki jak np. jedmostearynian gliceryny lub dwulstearynian gliceryny, osobno lub razem z woskiem.(Monia stosowac wiele róznych postaci farmaceu¬ tycznych, takich jak taWetki, kapsulki, (proszki, ko¬ laczki,'romboidalne pastylki, syropy, emulsje, ja¬ lowe ciecze iniekcyjne albo ciekle zawiesiny lub roztwory.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie stosu¬ jac typowe techniki, takie jak mieszanie, granulo¬ wanie i tabletkowanie lub rozpuszczanie, w zalez¬ nosci od zadanego preparatu.Zwiazki, o wzorze 1 podaje sie korzystnie w ty¬ powych dawkach jednostkowych, mieszajac odpo¬ wiednia dawke zwiazku ze standardowym nosni¬ kiem farmaceutycznym.Aktywny skladnik o wzorze 1 korzystnie podaje sie w dawce dziennej wynoszacej od okolo 100 mg do okolo 1O00 mg, najkorzystniej od okolo 200 mg do okolo 500 mg. Jednakowe dawki korzystnie jest podawac 2-^4 (razy dziennie.Komspozycje farmaceutyczne ofohfóajspefr cisnienie sródoczne zawieraja nosnik farmaceutyczny, ko¬ rzystnie nosnik do stosowania do oczu i jako ak¬ tywny skladnSk N^podsiawiona 2,3,4^5^czterowodoro- -lH-3-benzazepine o wzorze 1. Kompozycje te po¬ winny zawierac aktywny skaldnik w ilosci sku¬ tecznie obnizajacej cisnienie sródoczne. Korzystnie* komipozycje farmaceutyczne zawieraja od okolo 0,01«/» do okolo 5,&h aktywnego skladnika o wzo¬ rze 1, najkorzystniej od okolo 0,09ltyo do okolo 3,0»/o.Nosnik stosowany w preparatach doocznych mo¬ ze miec postac ciekla lub stala. Przykladem cie¬ klych nosników sa standardowy l,9*/o izotoniczny roztwór kwasu borowego, 0,0*/o roztwór chlorku sodowego lub roztwór boranu sodowego. Mozna takze stosowac zwykle fosforanowe roztwory bu¬ forowe, takie jak fosforanowy roztwór buforowy wedlug Sdrensona o pH 6,-8. Przykladem stalego nosnika moze byc typowa podstawa do masci, ta¬ ka jak wazelina.Komjpozycje zawierajace zwiazek o wzorze 1 mo¬ zna podawac miejscowo do oczu w dawkach Jed¬ nostkowych i w postaci np. roztworów do oczu, masci, kremów, zeli lub zawiesin. Jesli pozadane jest kontrolowane uwalnianie zwiazku to mozliwe Jest alternatywnie stosowanie polimerycznej posta¬ ci doocznej, znanej w praktyce i opisanej, np. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 05&50&.Roztwory do podawania do oczu sa jalowe i moga zawierac poza zwiazkiem o wzorze 1 takze srodki przeciw drobnoustrojom. Przykladeni ta¬ kich srodków sa np. czwartorzedowe amoniowe zwiazki zarodnikobójcze, takie jak chlorek benzal- koniowy, chlorek benzetoniowy lub chlorek acety- lqpirydyniowy. Innymi takimi zwiazkami sa chlo- robutanol lub azotan fenyflorteciowy. Jesli niezbed¬ ne sa przeciwutleniacze, to mozna stosowac siar¬ czan sodowy, askorlwnian sodowy lub iaae znanem przeclwutleniacze dopuszczalne w okulistyce, ta¬ kie jak siarczan oksymu.Zwiali benzazepinowe korzystnie podaje sie w dawkach stosowanych w Okulistyce, sporzadzanych poprzez zmieszanie odpowiedniej ilosci zwiazku z wyzej omówionym nosnikiem. Taki preparat ko¬ rzystnie podaje sie 2h-4 razy dziennie. Roztwór podaje sie w ilosci 1-h@» kropli do oczu, 2—4 razy dziennie.Podajac zwiazek w powyzej opisany sposób uzy¬ skuje sie dzialanie antogonistyczne wobec recep¬ torów aifa2, dzialanie przeciwnadcisnieniowe i ob¬ nizenie cisnienia sróriocznego.•Ponizsze przyklady nie ograniczaja zakresu wy¬ nalazku ale tylko ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad I. Mieszanine 125 g (0,73 molla) kwa¬ su o-chkrofenylooctowego, 166 g (1,3 mola) chlor¬ ku tionylu i 2^3 kropli dwumetyloformamidu mieszano w IGO ml toluenu w ciagu trzech godzin, w pokojowej temperaturze. Tolkien nastepnie od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszczono w 200 ml chlorku mety¬ lenu. Otrzymany roztwór wteopkmo do roztworu 165 g' (fefcfc m chlorku metylenu. Po zakonczeniu dodawania roz¬ twór mieszani w ciagu trzech godzin w pokojo¬ wej temperaturze, po czym przemyto woda, roz¬ cienczonym kwasem solnym i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem magnezowym, przesaczeniu i odparowaniu otrzymano krystaliczny 2-chloro^NV2-hydroksyety- lo/-iN-nietylobenzenoacetamid o temperaturze top¬ nienia 77°C.Io 400 ml 1 molarnego roztworu boranu w czte- rowodorofuranie wkroplono roztwór 48 g powyz¬ szego amidu w 350 ml czterowodororuranu, z ta¬ ka szybkoscia by mieszanina lagodnie wrzala. Po zakonczeniu wkraplania roztwór ogrzewano w cia¬ gu dwóch godzin w temperaturze wrzenia, po czym oziebiono w lazni lodowej i traktowano ostroznie rozcienczonym kwasem solnym w celu rozlozenia nadmiaru boranu. Wiekszosc rozpuszczalnika od¬ parowano pod zmniejszonymi cisnieniem i pozosta¬ losc ogrzewano w lazni wodnej w ciagu jednej godziny. Mieszanine rozcienczono 30 ml wody i ekstrahowano eterem. Warstwe wodna zalkalizo- wano 40P/t roztworem wodorotlenku sodowego i estrahowano eterem etylowym. Polaczone ekstrak¬ ty przemyito woda i nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego, wysuszono i odparowano, otrzymu¬ jac 2-{[2-(/l2-cMoroifenyloi/etylo)metyloamino}etanol.Do zawiesiny 36 g (0,-173 mola) pieciochlorku fosforu w 30 ml chlorku metylenu' wkroplono roz¬ twór 37 g (0,170 mola) 2-{[2n/fi-ohlorofenylQ/-ety- lo)metyloamino}etanolu w WQ ml chlorku metyle¬ nu. Po zakonlczeniu wkraplania mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu nocy, od¬ parowano do sucha ,i dodano rozcienczonego kwa¬ su solnego i eteru etylowego. Warstwe wodna zal- kalizowano 10*/» roztworem wodorotlenku sodowe¬ go i wyczerpujaco ekstrahowano eterem etylowym.Estrakty eterowe przemyto woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siar¬ czanem magnezowym i odparowano. Do pozosta*- losci dodano nasyconego roztworu eterowego chlo^ rowodóru. Wytracony osad odsaczono, przemyto e- terem etylowym i wysuszono, otrzymujac chloro¬ wodorek N-/2-chloroetylo/-N^metyio-/2-chlorofeny- 5 lo/-etylenoaminy o temperaturze topnienia 110°C.Do mieszaniny 41,5 g (0,155 -mola) powyzszego chlorowodorku chloroetanoaminy i 0,26 g ,(0,1117 mola) chlorku amonowego dodano 41 g bezwodne¬ go chlorku glinowego. W wyniku egzotermicznej 10 reakcji mieszanina stala sie jednorodna i stopila sie. Mieszanine umieszczono w lazni olejowej w temperaturze 17I5°C i calosc mieszano w ciagu 30 minut, po czym dodano dodatkowo 20 g chlorku glinowego i ogrzewano w ciagu dalszych 30 mi- w nut W koncu dodano 41 g chlorku glinu i ogrze¬ wano w ciagu 12 godzin, po czym ochlodzono do temperatury li40°C i wlano do 3 litrójw lodowato zimnej wody zawierajacej 300 ml stezonego kwa¬ su solnego i mieszano calosc w ciagu 15 minut.^ Nastepnie dodano 60 g winianu sodowopotasowego i mieszano do uzyskania roztworu a nastepnie zal- kalizowano 40V# roztworem wodorotlenku sodowe¬ go, ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym i polaczone ekstrakty ^przemyto woda i nasyconym 24 roztiworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu i od¬ parowaniu do polowy objetosci dodano roztwór nasycony chlorowodoru,w eterze etylowym. Wytra¬ cony osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano bialy osad krystalizowa¬ no z metanolu i octanu etjHlu i uzyskano ^hloro- -3-metylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3Hbenzazepiny chlorowodorek o temperaturze topnienia 208— 270°C.Przyklad II. Do mieszanego w temperaturze 50°C roztworu 1,2 g 6-chloro^3Hmetylo-2y3,4,5-czte- rowodoro-lH-3-benzazepiny w 30 ml toluenu wkro¬ plono roztwór 0,7 g bromocyjanu w 25 ml toluenu.Po zakonczeniu wkraplania calosc mieszano i o- grzewano w ciagu jednej godziny w temperaturze 50°C, przepuszczajac nad powierzchnia mieszaniny strumien azotu. Mieszanine oziebiono, przesaczono i przesacz zaftezono pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano 6-chloro-3-cyjano-2,3,4,5-czterowodoro- -!H^34enzazepine o temperaturze topnienia wyno¬ szacej 91—82°C po krystalizacji z heksanu i ete¬ ru etylowego.Otrzymana 6nchloro-3-cyjano^2,3,4,5-czterowodo- ro-lH-13-foenzazepine ogrzewano w ciagu 19 godzin u w temperaturze wrzenia z 30 ml kwasu octowego lodowatego i 30 ml 6 n kwasu solnego. Mieszani¬ ne zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ mano chlorowodorek O-chloro-fijS^SKJzterowodoro- -!IH-3^benzazepiny o temperaturze topnienia 214— g9 215°C, po krystalizacji z etanolu. Sól ta przeksztal¬ cono nastepnie na wolna zasade 6^chloro-2,3,4,5- -czterowodorobenzazepiny w reakcji z rozcienczo¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad III. Mieszanine 0J5& g 6^chloro- 60 -^,i3,4j,i5Hczterowodoro-lH-3-ibenzazepiny, 0,34 g bromku allilu, 0,6 g weglanu potasowego i 20 ml 90,/» etanolu mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 17 godzin. Mieszanine przesaczono i prze¬ sacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo- •5 stalosc ekstrahowano 35 ml eteru etylowego i eks-i130 452 11 U trakt eterowy traktowano izopropanolowyim roztwo¬ rem chlorowodoru. Wtracony osad odsaczono i re- krystalizowano z bezwodnego etanolu i otrzymano chlorowodorek 3-allilo-6-chloro^2,8,4,6-czterowodo- ro-lH-3^benzazepiny o temjperaturze topnienia 248-H249°C.Przyklad IV. Roztwór 1,5 g 6-chloro-2#,4,5- -czterowodoTO-lHH3-(benzazepSny i 2,0 g bezwodni¬ ka octowego w 20 ml pirydyny mieszano w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym za/tezono pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc przemyto 3 n kwasem solnym i woda, otrzy¬ mujac 3-acetylo-6-cMoro^2,3,4,5-cizterowodoro-lH-3- -benzazepine o temperaturze topnienia 04-h66°C.Powyzszy amid redukowano w eterze etylowym za pomoca 50*/* nadmiaru wodorku litowoglinowe- go, prowadzac reakcje w ciagu 6 godzin w tem|pe- raturze wrzenia. Po rozlozeniu nadmiaru srodka redukujacego mieszanine reakcyjna przesaczono i przesacz wysuszono nad siarczanem magnezu. Do przesaczu dodano nastepnie eterowego roztworu chlorowodoru. Wytracony osad odsaczono i kry¬ stalizowano z bezwodnego etanolu, otrzymujac chlo¬ rowodorek 6-chloro-3-etylo-!2,3,4,6-czterowodoro-ilH- -3-benzazepiny o temperaturze topnienia 274— 276°C.Przyklad V. Powtarzajac postepowanie z przykladu I i stosujac 2- 2n/2-chlorofenylo/etyloa- mino etanol i 2-/2-,$-chlorofenylo/etylo/alinoammo etanol zamiast 2^/2n/2-chlorofenyloetylo/metyloami- 10 25 no etanolu, otrzymano odpowiednio 6-chloro-3-ety- lo-^Sj^-czterowodoro-lH-S-benzazepme i 6-chloro- -3-allilo-2,3,4,5-czterowodoro-l'H-34enzazepine o temp. topnienia 248^2fl9°C.Zastrzezenia (patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-fbenzazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—<3 atomach wegla luib grupe allilowa; a X o- znacza atom chlorowca lufo dopuszczalnej farma¬ kologicznie addycyjnej soli powyzszego zwiazku, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 2, w kitórym R i X oznaczaja wyzej podane grupy oraz Z oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie otrzymany zwiazek popro¬ wadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna* i2. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2, w kitórym R oznacza grupe metylowa, a X oznacza atom chlo¬ ru, otrzymujac G-chloro-a^^^HCzterowodoro-S-me- tylo-d H^34benzazepine. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z kwasem solnym z wytworzeniem jego chlorowodorku. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje przeprowadza sie za pomoca chlorku glinu w jego temperaturze topnienia, a za pomoca chlorku amonu w podwyzszonej temperaturze.N-R -CH2-CH2-N-CH2CH2Z X R WZÓR 2 I N-H WZdR 3136 452 1. S0CI2 2. RNHCH2CH2OH ' ^"XH2C02H X I LH2 C \ i nXo r CH2 -CHf -OH BH3 1- PC'5 CH2-CH2-N — CH2—CH20H R 2. AICI3, NH4CI / OO SCHEMAT PL