UA72495C2 - N-[2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси]піридин-1-оксид-3-карбоксіімідоїлхлорид, фармацевтична композиція та спосіб лікування інсулінорезистентності з його використанням - Google Patents
N-[2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси]піридин-1-оксид-3-карбоксіімідоїлхлорид, фармацевтична композиція та спосіб лікування інсулінорезистентності з його використанням Download PDFInfo
- Publication number
- UA72495C2 UA72495C2 UA2001085933A UA2001085933A UA72495C2 UA 72495 C2 UA72495 C2 UA 72495C2 UA 2001085933 A UA2001085933 A UA 2001085933A UA 2001085933 A UA2001085933 A UA 2001085933A UA 72495 C2 UA72495 C2 UA 72495C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- treatment
- pyridine
- propoxy
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 30
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title abstract description 20
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 title 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 abstract description 3
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 36
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 36
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 30
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229950002409 bimoclomol Drugs 0.000 description 20
- NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 6
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009746 freeze damage Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- -1 methanesulfonic acid Chemical class 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012645 Diabetic autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N fluanisone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується N-[2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси]-піридин-1-оксид-3-карбоксіімідоїхлориду, його стереоізомерів та його кислотно-адитивних солей, а також фармацевтичних композицій, що їх містять, та способу лікування патологічної інсулінорезистентності і патологічних станів, пов'язаних з цим, особливо ретинопатії, нейропатії, нефропатії та у випадку патологічно зменшеної периферійної нейрорегенерації, викликаної діабетом, з використанням цих композицій.
Description
оксидними піридиновими похідними бімокломолу, а саме М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-1-пропокси|- піридин-1-оксид-3-карбоксиімідоїл хлоридом.
Наші дослідження виявили несподіваний результат, що М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-1-пропокси|- піридин-1-оксид-З-карбоксиїмідоїл хлорид зменшує периферійну інсулінорезистентність додатоково демонструючи ефект, еквівалентний або у деяких випадках більший, ніж у бімокломолу для лікування вищезгаданих трьох головних діабетических ускладнень. Через цю характеристику, сполука є придатною для лікування хронічних діабетических ускладнень, особливо ретинопатії, нейропатії і нефропатії і для одночасної редукції периферійної інсулінорезистентності, але також придатна для лікування недіабетичої патологічної інсулінорезистентності та інших патологічних станів, що відносяться до них.
Сприятливі біологічні властивості М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиімідоїлхлориду були доведені наступними експериментами. Для цих тестів, хлорид малеату М- гідрокси-3-(1-піперидини-О-пропоксиі-піридин-1-оксид-З-карбоксиімідоїлу або малеат придатних оптично активних сполук використовувалася як тестові сполуки. В описі експериментів, малеат рацемічної сполуки згадується як Сполука А, у той час як малеат оптично активного стероіїзомеру завжди конкретно вказується.
Експеримент 1
Ефект лікування сполукою А і бімокломолом на метаболізм карбогідратів при ожирінні, інсулінорезистентність, гіперінсулінемію 2!исКег ТаЛа пацюків зі зменшеною толерантністю до глюкози при додержанні 2-місячного лікування.
Матеріали і методи:
В експериментах використовувалися так звані 7исКег ТтаЛа пацюки (Спагіе5 Кімег І арогаюгіе5 Іпс.). У монозиготних тварин, ожиріння, інсулінорезистентність, високий рівень інсуліну у крові, зменшена толерантість до глюкози, і гіпертригліцеридемія виникають в результаті мутації гіпоталамічного рецептора лептину. Через вищезгадані характеристики, це - прийнята модель раннього діабету типу 2.
Тварини були поміщені в індивідуальні метаболічні клітки на 24 години на початку вивчення, і після 1 чи 2 місяців лікування при 24 годинному збору сечі.
Тварини давали тестові речовини чи фізиологічний сольовий розчин для контролю один раз у день між 14-22 тижнями.
Біохімічні параметри крові і сечі вимірювались Кодак Есіаспет 700 автоматичним аналізатором.
Загальний рівень білків сечі був визначений спектрофотометрично з використанням Вгасдіога віаїіпіпд (Ніаспі 0-3200) при 595нм. Концентрація інсуліну в сироватці була визначена КІА методом, використовуючи антитіла проти інсуліну пацюків. Систоличний і діастоличний тиск крові і частота серцевих скорочень були виміряні щотижня на хвостах пацюків (так називаний метод манжети хвоста) автоматичним аналізатором Геїїса 200. Після двох місяців лікування, рівень толерантності до глюкози був визначений інтраперитонеальним тестом толерантності до глюкози (2г/кг).
Результати:
Бімокломол, що призначався у щоденних дозах 20мг/кг р.о5 суттєво зменшив рівень глюкози крові натщесерце, однак, не виявляв впливу на концентрацію інсуліну натщесерце.
У порівнянні з попередніми даними, несподіваним результатом було те, що сполука А, що призначалась у щоденних дозах 20мг/кг р.о5 суттєво зменшувала концентрації і глюкози, і інсуліну натщесерце у крові, останній приблизно 5095. Результати даються в Таблиці 1.
Таблиця 1
Ефект сполуки А і бімокломолу на концентрацію глюкозі і інсуліну крові натщесерце
Глюкоза крові натщесерце Інсулін натщесерце (нг/мл) (ммоль/л) (Середнє значення х (Середнє значення х Стандартне
Стандартне відхилення) відхилення)
Худий контроль надлишковою вагою о р-0,001, и р«е0,0001, порівняно з контрольною групою з ожирінням
У ході інтраперитонеального тесту на толерантність до глюкози, ні бімокломол, ні сполука А не впливали на область під кривою фармакокінетики глюкози крові (АОС). Однак, у випадку АШС інсуліну мається розходження між двома сполуками: бімокломол не мав ніякого ефекту, у той час як сполука зменшувала це суттєво, до того ж самого рівня, як і в контролі. Результати даються в Таблиці 2.
Таблиця містить величину області під кривої (АОС) між 0-60 хвилин.
Таблиця 2
Ефект лікування сполукою А і бімокломолом на толерантність до глюкози при ожирінні, інсулінорезистентністі, гіперінсулінемії 2!исКег Та/а пацюків зі зменшеною толерантністю до глюкози при додержанні 2-місячного лікування 11111111 | ГлюкозакровєдОс)їд/// | ІнсулнддОсу нення відхилення) відхилення)
Худий контроль (надлишковою вагою) зх рае0,0001, порівняно з контрольною групою з ожирінням
Резюме:
Сполука А суттєво зменшує периферійну інсулінорезистентність, у той час як бімокломол не має такого ефекту.
Експеримент 2
Ефект лікування сполукою А і бімокломолом при патологічних змінах, що виникають в результаті периферійної нейропатії у 572-Оіабреїйіс пацюків М/ізїаг, після 1-місячного лікування.
Матеріали і методи:
В експериментах використовувалися пацюки чоловічої статі М/ізїаг (Спапев Кімег ІГарогайгіез Іпс.). На початку експерименту, їхня вага дорівнювала 340-370г. Діабет індукували внутрішньовенним введенням однократної 45мг/кг дози стрептозоціну (512, Зідта, 5. Гоці5, МО) розчиненому у фізіологічному сольовому розчині. Розвиток діабету був перевірений після 1 дня тестом глюкози крові, приймаючи значення більш, ніж 15ммоль/л.
Тест і згадані речовини призначалися тваринам р.о5 один раз у день.
Для визначення швидкості нейропровідності (МСМ) використовувався метод Зіапіеу, модифікований Ое
Копід та Сізреп. Тварини були анестезовані одночасним введенням Гіпонорму (мг/кг, Чапззеп, Тіриго,
Данія), флуанізону (1О0мг/кг) і цитрату фентанілу (0,2мг/мл). Згодом, лівий пегми5 ізспіадісив і ріаї стимулювалися в стандартних місцях. Використовувався надмаксимальний стимул (імпульс. 0,03т5) з платиновим голковим електродом, через стимулятор Міпоп-Копдеп (модель 5ЕМ-1104, Царап).
Електроміограма (ЕМС) передавалась від кожних мускулів і підсилювалась міографом (Еіета-5спбпапаег,
Стокгольм, Швеція) надалі аналізувалась програмою Майар для УМіпдому5 (МаїШйуогк Іпс, ОК). Ступінь пошкодження швидкості нейропровідності МСУ, викликаної діабетом, була виражена в м/с. Ефективність лікування була порівняна з цією величиною у відсотках (90). Статистичні обчислення були зроблені непарним і-тестом або єдиним критерієм АМОМА тесту (поряд з Меумитап-Кепців розі пос їе5). (Сстарпай
Іпеїаї, Зап Оієдо, СА).
Результати:
Бімокломол, який вводили один раз у день у дозі 20 мг/кг і сполуку А, яку вводили один раз у день у дозі 5мг/кг суттєво поліпшували моторну (ММСМ) і сенсорну (ЗМОСМ) швидкості нейропровідності до того ж самого істотного ступеня у тварин-діабетиків. Збільшення в дозі сполуки А більш, ніж 1Омг/кг не збільшувало ефект. Результати надаються в Таблиці 3.
Таблиця З
Ефект лікування сполукою А і бімокломолом на дефіцит швидкості нейропровідності (МСМ) у 572-Оіабеїййс (5712-08) пацюків Умізтаг 111111101711111м/є 0 | Поліпшенням/с95 | м/с | Поліпшення;
Контроль /-/-:/ 77171 60602 | 77777771 62303 | 71 8Т2АОВконтроль у | 437402 | -::К | 447502 | -:( Р З ях р«-0,001
Експеримент З
Ефект лікування сполукою А і Бімокломолом при патологічних змінах, що виникають з діабетичної автономної нейропатії у 5712-Оіабеїййс пацюків М/віаг після 1-місячного лікування.
Матеріали і методи:
В експериментах використовувались пацюки чоловічої статі Умізїаг (компанія Лабораторій Чарльза
Ривера), на початку експерименту їхня вага дорівнювала 340-370г. Діабет індукували внутрішньовенним введенням ооднократної 45мг/кг дози стрептозоціну (512, Зідта, Її. Гоці5, МО) розчиненому у фізіологічному сольовому розчині. Розвиток діабету був перевірений після 1 дня тестом глюкози крові, приймаючи значення більш, ніж 15ммоль/л.
Тест і згадані речовини призначалися р.о5 тваринам один раз у день.
Експерименти були виконані під анастезією, досягнутою введенням бомг/кг Пентобарбіталом-натрієм (Метршаї, Запої, РПпуїахіа). Після цього інтратекальна туба або олизтиленова канюля були вставлені в
Тептога! артерію і вену. Артеріальний катетер був зв'язаний з перетворювачем тиску для одночасного виміру систоличного і діастоличного тиску крові (автоматичний вимір і система прискорення, з Наетозу5 комп'ютерною програмою). Після 20 хвилин періоду урівноваження, наступні речовини вводились внутрішньовенно: норадреналін - 5мкг/кг, ізопротеренол - 0,4мкг/кг - стимуляція М.мади5 (2М, тривалість:
БОбрсек. Затримка: їмсек). Ефекти речовин спостерігали протягом 10 хвилин.
Результати:
Автономна нейропатія - одна з ведучих причин раптової серцевої смерті, і у випадку діабету й інших хвороб (наприклад хвороб печінки). Тому, усі продукти, що можуть ефективно зменшувати патологічні зміни, що виникають в результаті автономної нейропатії, дуже важливі.
В експериментах, щоденна однократна 20мг/кг доза бімокломолу чи сполуки А суттєво зменшувала кілька патологічних змін, що виникають в результаті автономної нейропатії.
Резюме і порівняння наших результатів показуються в Таблиці 4.
Подвійна стрілка в Таблиці вказує, що тестова речовина статистично більш ефективна, чим інші.
Таблиця 4 (Редукція З індукованоїсистемноїартеріальноїпіпотензї. 33333000
МА: норадреналін
ІБ: ізопротеренол
Т: суттєвий -: неефективний
Експеримент 4
Ефект лікування сполукою А і бімокломолом при патологічних гістологічних змінах, викликаних ранньою діабетичною ретинопатією у 572-Оіареїіс пацюків М/ізіаг після 1-місячного лікування.
Матеріали і методи:
В експериментах використовувалися пацюки чоловічої статі М/ізїаг (Спапев Кімег ІГарогайгіез Іпс.). На початку експерименту їхня вага дорівнювала 340-370г. Діабет індукували внутріньовенним введенням однократної 45мг/кг дози стрептозоціну (512, Зідта, 5. Гоці5, МО), розчиненого у фізиологічному сольовому розчині. Розвиток діабету був перевірений після 1 дня тестом глюкози крові, приймаючи значення більш, ніж 15ммоль/л.
Тест і згадані речовини призначалися р.о5 тваринам один раз у день.
Після анастезії (СаІурзомеї, 125мг/кг. Ір., Кіспіег Кі, Угорщина), очні яблука видалялись і фіксувались в 495 формальдегіді, розчиненому у фосфатному буфері (рн: 74).
Згодом, вони були вкладені в парафін (Медіт СОМ РВО0, етреааїпд сепіег: Гідпітег І -120-92-014, 5іаіпег: Зпапдоп Еїйой, Місгоїоте: Геіса ЗМ 2000 Кк, Місгозсоре: Уепамаї Кагі! 2еї55 Уепа). Були підготовлені окремі б-мікронні секції ока, і пофарбовані гематолізин/еозином (Ріка) і РА5 (періодична кислота-5спій,
ЕРІшсКа). Мікроскопічна оцінка була виконана в посиленні 40х і 100х. Були підготовлені фотографії і позитиви слайда типових зразків. Гістологічна оцінка була виконана на закодованих зразках, поділ групи був невідомий для експерта. Патологічні зміни сітківки градуювались по 0-20 шкалі у той час як лінзи по шкалі 0- 3. Статистичні обчислення були зроблені програмою Завіса 4.5 (баїбЗой, США). У випадку негативів величина дорівнювала 0,1. Таблиця і графічна крива також були підготовлені. Для кожної групи в експерименті була розрахована стандартна помилка величин, і порівняння було зроблено за допомогою не- параметричного Мапп-М/піпеу О-тесту (сгарпраай Іпвіаї, зап Оієдо, СА).
Результати:
Щоденна однократна доза 5мг/кг сполуки А і щоденна однократна 20мг/кг доза бімокломолу суттєво вплинула на патологічні гістологічні зміни при індукованій діабетичній ретинопатії після 1-місячного лікування. З цих двох сполук сполука А була статистично більш ефективна в порівнянні з тваринами- діабетиками, яким лікування не проводилось. Результати даються в Таблиці 5.
Таблиця 5
Ефект лікування сполукою А і бімокломолом при патологічних гістологічних змінах, викликаних ранньою 512-ОВіарейіс ретинопатією 11111011 Оцінназначень///7/7/7/:/// ЇЇ. 77777711 11111111 | Середнєзначення єСтандартневідхилення | Поліпшення 55
Групи 11 те атЕТЕ ВИМ ПО Се Я ХЛЕБА СУ З ПО "р«0,05 ях ре0,01, у порівнянні до необроблених тварин-діабетиків
Експеримент 5
Ефект лікування сполукою А і бімокломолом при патологічній протеїнурії, викликаній діабетичною нефропатією у пацюків 5Т2-Оіареїйіс М/і5їаг після 1-місячного лікування.
Матеріали і методи:
В експериментах використовувалися пацюки чоловічої статі М/ієтаг (Спапез Кімег ІГарогаогіе5 Іпс.), на початку експерименту, їхня вага дорівнювала 340-370г. Діабет індукували внутрішньовенним введенням однократної 45мг/кг дози стрептозоціну (512, Зідта, 51. Гоці5, МО), розчиненого у фізіологічному сольовому розчині. Розвиток діабету був перевірений після 1 дня тестом глюкози крові, приймаючи значення більш, ніж 15ммоль/л.
Тест і згадані речовини призначалися р.о5 тваринам один раз у день.
Протягом 24-годинного періоду збори сечі, тварини були поміщені в індивідуальні метаболічні клітки.
Протягом цього періоду їм давали воду та Прішт, але не їжу. Остання міра була необхідна запобіганню можливої контамінації змістом білка у їжі. Сеча була зібрана в каліброваних скляних контейнерах, у які був поміщений кристалічний тимол (Кеапаї 135-1-08-38), щоб запобігти бактеріальному забрудненню.
Перед визначенням, зразки сечі були центрифуговані (2500 оборотів в хвилину) і профільтровані через паперовий фільтр (УУпаїтапп 1). Якщо необхідно, вони зберігались при -20"С до визначення.
Повний зміст білка сечі був визначений методом фарбування по Вгадгтога (бідта В-6916, 51. І оці5, МО).
І кольорова інтенсивність була визначена спектрофотометрично (Нігаспі-О-3200).
Результати:
Бімокломол, що вводився у щоденній однократній дозі 20мг/кг суттєво зменшував протеїнурію при стрептозоцін-індукованому діабеті. Сполука А, що вводилась в щоденній однократній дозі 1Омг/кг не суттєво зменшувала протеїнурію. Однак, (5) енантиомер сполуки А, що призначався у щоденній однократній дозі 5мг/кг суттєво зменшував діабетичну протеїнурію.
Результати даються в Таблиці 6.
Таблиця 6
Ефект лікування ж енантиомером сполуки А та бімокломодом на протеїнурію, викликану діабетичною нефропатією у 572-Оіабеїіс пацюків М/ізїаг 11111111 Протеїнуріяпротягомо4год(мг/г4од)/-/- 11111111, Середнєзначення єСтандартневідхилення.д/ бвулаїд//11 1. 5Т2-діабет 18,30252,40
ЗТ2-діабет я Бімокломол, 20мг/кг 3,66-1,397 "р«0,05 2. 5Т2-діабет 13,03522,63
ЗТ2-діабет я сполука А, 10мг/кг 12,06:21,70
ЗТ2-діабет «ж (5) енантиомер сполуки А, 5мг/кг 5,61-41,087 "р«0,02
Експеримент 6.
Ефект сполуки А та її (кю) і (-) енантиомерів на патологічні зміни периферійної нейропатії у 572-Оіабеїйс пацюків М/ізїаг після 1-місячного лікування.
Матеріали і методи: експериментальні тварини і всі прикладні методи - тім же самі, що описані в експерименті 2.
Результати:
Сполука А в однократній щоденній дозі 1Омг/кг, і сполука А (ж) у однократній щоденній дозі 5мг/кг, були еквівалентно активні і суттєво поліпшували дефіцит моторної (ММСМ) і сенсорної (ЗМСМ) швидкості нейропровідності у тварин-діабетиків. Навпаки, сполука А (-) не мала суттєвого ефекту поліпшення на будь- який параметр. Результати надаються в Таблиці 7.
Таблиця 7
Ефекти сполуки А і її А (-) ії А (-) енантиомерів на дефіцит швидкості нейропровідності (МОУ) у пацюків ЗТ2-
Оіабеїййс УМіаг 11111111, м/с | Поліпшенням/сое | м/с | Поліпшення 55
Контроль. | 62704 | //рюрюнНюл|ровіяют | 777777 5Т2А-ОВконтроль//-/ | 469909 | -: ОО | аващшо | :/К«( ях р«0,001 порівняно з 5Т72-діабетиками, що не обробляли
Експеримент 7
Ефекти сполуки А і їїА (ю) і А (-) енантиомерів на патологічні гістологічні зміни ранньої діабетичної ретинопатії у ЗВ Т2-ОІАВЕТІС пацюків після 2-місячного лікування.
Матеріали і методи: експериментальні тварини і всі використовувані методи такі ж, як описано в Експерименті 4.
Результати: (я енантиомер у однократній щоденній дозі 5мг/кг суттєво поліпшував і лентикулярні і ретинальні патологічні гістологічні зміни, викликані діабетичною ретинопатією після 2-місячнго лікування, у той час як ефект сполуки А в однократній щоденній дозі 1Омг/кг не був суттєвим і А (-) енантиомер у однократній щоденній дозі 5мг/кг, не був ефективним. Відносно ретинальних гістологічних змін тільки сполука А і її А (5) енантиомер були ефективним, у той час як ефект А (-) енантиомеру не був суттєвим. Результати надаються в Таблиці 8.
Таблиця 8
Ефекти сполуки А і її А (5) і А (-) енантиомерів на гістологічні зміни ранньої діабетичної ретинопатії у 512-
Віабреїіс пацюків 11111111 | лентикулярнажретинальна.ї | ретинальна.:/С:(«/«/2«
Середнє значення Середнє значення ї Стандартне поліпшення 90 ї Стандартне поліпшення 90 відхилення відхилення 5Та-діабетики. | 6бв9076 | 00/00 | 4385068 | щЩщ(-: х р«е0,05 порівняно з діабетиками, що не обробляли ях р«е0,01 порівняно з діабетиками, що не обробляли
Експеримент 8
Ефекти А (кю) і А (-) енантиомерів іп мімо на поглинання інсулін-залежної глюкози в дієті на моделі тварин з інсуліно-резистентністю.
Матеріали і методи:
В експериментах використовувалися Пацюки чоловічої статі УМізїаг (компанія Лабораторій Чарльза
Ривера) з початковою вагою 300-350г.
Інсулінорезистентність була індукована дієтичною маніпуляцією: тваринам давали високожирну (ВЖ) дієту протягом З тижнів. В ВЖ- дієті, пропорція насичених жирів була домінуюча і давала 7095 загальних щоденних калорій. А (5) і А (-) енантиомер давалися один раз у день у дозі 20мг/кг/день.
Наприкінці 3-х тижневого лікування були досліджені наступні параметри: 1. карбогідратні і ліпідні параметри в сироватці і 2. іп мімо поглинання глюкози, опосередковане інсуліном шляхом еуглікемічного методу фіксації глюкози, що є в даний час найбільш точним методом для кількісного визначення поглинання глюкози (Оекггоп2о еї. аіІ., Атеїгпсап дошгпа! ої Рпувіоіоду, 1979/ 237/ Е214-223 рр.|. Коротко: концентрація глюкози крові натщесерце, в різних тваринних групах повинна бути ідентична. Експерименти були виконані при свідомому, вільному переміщенні хронічно канюльованих пацюків: перша інфузія інсуліну (6,4мОд/кг/хв) була стартовою, наступна паралельна непреривна інфузія глюкози для підтримки концентрації глюкози крові в еуглікемічному діапазоні. Після стабілізації кількість введеної глюкози вимірювалась протягом 90хв. періоду (норма інфузії глюкози - СІК мг/кг/хв), яка є кількісним параметром чутливості інсуліну.
Результати:
А (5) ії А (-) енантиомери у щоденній дозі 20мг/кг/хв не впливали на вагу і споживання їжі і рівні глюкози крові у пацюків натщесерце.
Навпаки, обидві сполуки нормалізували підвищений рівень інсуліну натщесерце і концентрації тригліцеридів індукованих ВЖ дієтою і суттєво зменшували підвищені концентрації тригліцеридів у м'язах також. Еуглікемічний тест фіксації! глюкози довів, що ВЖ дієта викликає супресію опосередкованого інсуліном поглинання глюкози іп мімо: контроль: 26,70,68мг/кг/хв, ВЖ дієта: 15,0-4-0,39мг/кг/хв. Ця супресія поглинання глюкози інсуліном підвищена у випадку обох енантиомерів: ВЖ ж А (ж): 20,5--0 89мг/кг/хв і ВЖ ж
А (-): 19,7--41,38мг/кг/хв (суттєве збільшення в обох випадках на рівні р«е0,01). Згідно з цими результатами обоє енантиомерів збільшували опосередковане інсуліном поглинання глюкози, що доводить до нової перспективи редукції інсулінорезистентності сполуками винаходу.
Експеримент 9
Антидіабетична активність А (ж) енантиомеру у 2!1исКег Оіареїйс Рацу пацюків після хронічного введення.
Матеріали і методи:
Була відібрана генетична діабетична тваринна модель і в експериментах використовувалися 2!исКег
Оіареїїс Рацйу (20ОР) пацюки. Ця модель - діабетичний варіант інсулінорезистентності, ожиріння, але не
Віабреїйіс 7исКег ТаЛа модель тварин (див. Експеримент 1). У 20ОЕ пацюків віком 6-8 тижнів зі схильністю до інсулінорезистентності розвили діабет. Ефект А: (к енантиомеру був досліджений при лікуванні в стартовій дозі 2х20мг/кг/день, в не-діабетичній фазі, у віці 7 тижнів і продовжений протягом 6 тижнів.
Клінічні хімічні параметри були визначені стандартними методами. Концентрації інсуліну сироватки були визначені удосконаленим методом (ЕОБА метод, ОКО Іпіегпайіопаї, Іпс., ОА).
Результати:
В цьому експерименті було виявлено, як новий результат, що (ї) енантиомер має сильну антидіабетичну активність у тварин-діабетиків.
Результати, отримані після З і 5-тижневого лікування надані Таблиці 9.
Таблиця 9
Концентрації глюкози сироватки (ммоль/л) хр«0,02, и р«е0,005 порівняно з 2ОРЕ, що не обробляли
Хоча лікування А (ж) енантиомером не нормалізувало концентрації глюкози крові, комбіновані ефекти сильної антидиабетичної активності і попередньо ідентифікованої істотної терапевтичної ефективності при хронічних діабетичних ускладненнях дають цій сполуці унікальний характер. Терапевтична область А (5) енантиомеру може бути суттєво розширена на основі цієї нової комбінованої ефективності.
Далі, експерименти вели до висновку, що сполуки винаходу, крім їхньої ефективності при патологічних ускладненнях діабету є корисними для лікування інших уражень периферійних нервів, викликаних діабетом.
Цей висновок підтверджується результатами наступного експерименту нейрорегенерації.
Експеримент 10
Терапевтичний ефект сполуки А і А (ж) енантиомеру при нейрорегенерації у 5Т2-ОІАВЕТІС пацюків
Міваг.
Матеріали і методи:
Експерименти були виконані на пацюках М/ізіаг з вагою 320-350г. Діабет індукували і перевірили, як описано в Експерименті 2. В цьому тесті у тварин, що хворіли діабетом протягом З тижнів лівий пегми5 ізспідіасиз був пошкоджений, шляхом заморожування і права сторона використовувалась як не- пошкоджений контроль. Регенерацію спостерігали, шляхом мониторингу сигналів флексор-рефлексу, викликаного подразненням підошв, що є областями під кривої (АОС) електроміограми, переданої від переднього іріа! м'яза. Для стимуляції і виявлення використовувалася система, описана в Експерименті 2.
Однократні щоденні дози 10мг/кг сполуки А і 5мг/кг ої (я) енантиомеру вводились протягом 5 тижнів після пошкодження шляхом заморожування.
Результати:
Наприкінці З тижневого періоду діабету, перед пошкодженням шляхом заморожування, розвилася сенсорна нейропатія і спричиняла зменшення на 23-2595 в АОС на обох лапах. Ніяка відповідь не спостерігалася протягом 2 тижнів після пошкодження заморожуванням. Ступінь нейрорегенерації була 6395 на протязі 5 тижнів. Регенерація була збільшена до 7395 сполукою А, А (ж) енантиомер був ефективний для ступеня 9395. Нейрорегенерація спостерігалась на 83595 і тільки 4495 на незаморожених нервах в результаті лікування А (ж) енантиомером і сполукою А, відповідно. Отже, А (ї) енантиомер має сильний нейрорегенеративний ефект.
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл()-пропокси|-піридин-1-оксид-З-карбоксиімідоїл хлорид може бути отриманий відповідно до наступної процедури, що не є відомою з попереднього рівня техніки.
Відповідно до методу окиснення, описаному в УМО 97/16349, окиснена похідна на атомі азоту обох кілець або окиснена похідна з меншою кількістю реактиву на аліциклічному кільці може бути отримана з хлорангідриду О-(З-піперидино-2-с-гідрокси-1-пропіл)-З-піридин гідроксимової кислоти, починаючи з аліциклічного атому азоту, є переважною в реакції окиснення. Регіоселективне окиснення повинно бути спрямоване на кільце піридину для виробництва сполуки винаходу, тому процедура була модифікована.
Головний пункт модифікації - те, щоб полегшувати селективне окиснення кільця піридину, виконано перацидне окиснення у присутності сильних кислот, переважно метансульфонової кислоти, яка протонує аліциклічний азот і, таким чином, запобігає його окисненню; тому окиснення піридину стає первинним. Як оксидант, може бути будь-який тип надкислоти, переважно може використовуватися пероцтова кислота.
Оптично активні енантиомери сполуки винаходу отримують, використовуючи придатний оптично активний енантиомер хлорангідриду О-(З-піперидино-2-гідрокси-1-пропіл)-З-піридингідроксимової кислоти як стартовий матеріал, що може бути виготовлений, наприклад, згідно ЕР 0417210 В1, розчиненням рацемічної сполуки. В ході реакції, хіральні молекули не пошкоджені, і кінцевий продукт має ту ж саму оптичну чистоту, що і стартова речовина.
Якщо бажано, М-(2-гідрокси-3-(Іпіперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-3-карбоксиіїмідоїл хлорид, що одержали або один з його оптично активних енантиомерів, може бути перетворений на кислотно-адитивну сіль з мінеральною чи органічною кислотою відомими методами.
М-(2-гідрокси-3-(1піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-З-карбоксиїмідоїл хлорид, його оптично активний (ж) чи (-) енантиомер, суміш енантиомерів будь-якого співвідношення і рацемічні сполуки, крім того, кислотно-адитивні солі, утворені з кожної з вищезгаданих сполук з мінеральними чи органічними кислотами складає об'єкти даного винаходу. Усі можливі геометричні ізомерні форми М-Іг-гідрокси-3-(1- піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-3-карбоксиімідоїлхлориду охоплюються даним винаходом. Термін «стероіїзомери М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-З-карбоксиімідоїл хлориду» відноситься до всіх можливих оптичних і геометричних ізомерів сполуки.
Відповідно до винаходу, ці сполуки застосовуються для лікування патологічної інсулінорезистентності і для лікування і профілактики патологічних станів, пов'язаних з цим. Спеціальне втілення винаходу - те, що ці сполуки використовуються для одночасного лікування або профілактики хронічних індукованих діабетом ускладнень, особливо ретинопатії, нейропатії і нефропатії і патологічної інсулінорезистентності, |і патологічних станів, пов'язаних з цим.
Відповідно до іншого спеціального втілення винаходу М-|2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-піридин- 1-оксид-3-карбоксимідоїл хлорид або його стереоізомери чи кислотно-адитивні солі використовуються для лікування патологічної інсулінорезистентності і патологічних станів, пов'язаних з цим й одночасного підвищення зменшеної патологічної периферійної нейрорегенерації, індукованої діабетом. Сполуки винаходу можуть застосовуватися в терапії і ветеринарії. Тому, об'єкт винаходу також включає спосіб лікування патологічної інсулінорезистентності й лікування і профілактики патологічних станів, зв'язаних з цим, У ході якого пацієнтам вводиться /М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиіїмідоїл хлорид або один із його стероізомерів у формі основи або кислотно-адитивної солі.
Переважне втілення процедури винаходу - те, коли М-(2-гідрокси-3-(1-піпермдиніл)-пропокси|-піридин-1- оксид-3-карбоксиіїмідоїл хлорид або один із його стероіїзомерів, або кислотно-адитивна сіль вводиться пацієнту, що страждає від діабетичної ретинопатії, нейропатії або нефропатії.
Відповідно до іншого спеціального втілення винаходу М-(2-пдрокси-3-(1-піперидиніл)-1-пропокси|- піридин-1-оксид-3-карбоксиімідоїл хлорид або один із його стереоізомерів або його кислотно-адитивні солі вводиться пацієнту у випадку патологічно зменшеної нейрорегенерації, викликаної діабетом.
Доза сполук залежить від стану і хвороби пацієнта, і щоденна доза - 0,1-400мг/кг, переважно 0,1- 100мг/кг. У терапії на людях, оральна доза - переважно 10-300Омг, у випадку ректального введення 1-15мг, у випадку парентерального введення 1-15мг для дорослого пацієнта. Ці дози переважно призначаються у формах дозування, що можуть бути розподілені на 2-3 менші дози протягом дня в деяких випадках, особливо при оральному введенні.
Переважно, стереоізомер рацемічної сполуки, найбільш переважно використовується (ж) енантиомер. У цьому випадку, менша кількість активного компонента у межах вищезгаданих обмежень достатня для лікування.
Фармацевтичні композиції, придатні для лікування - також є об'єктом винаходу. Ці фармацевтичні композиції містять, на додаток до звичайних допоміжних речовин і носіїв М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)- пропокси-піридин-1-оксид-З-карбоксиімідоїлу хлорид або один із його стереоізомерів, або кислотно- адитивні солі одного з вищезгаданих, як активні інгредієнти.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути отримані у твердій чи рідкій формі, взагалі використовуваної в терапії чи ветеринарії. Прості або оболонкові таблетки, драже, гранули, капсули, розчини чи сиропи можуть бути виготовлені для орального призначення, супозиторії для ректального призначення, і ліофілізовані обо неліофілізовані ін'єкційні або інфузійні розчини для парентерального призначення. Вони можуть бути виготовлені звичайними методами. Продукти для орального використання можуть містити наповнювачі, такі як мікрокристалічну целюлозу, крохмаль або лактозу, змащувачі типу стеаринової кислоти або магнію стеарату, матеріали покриття типу цукру, матеріали, що утворюють оболонку, такі як гідроксиметилцелюлоза, ароматизатори, підсолоджувані, такі як метилпарабен або сахарин, або барвники. Свічки можуть містити масло какао або поліетиленгліколь як допоміжні. Продукти для парентерального призначення можуть містити, на додаток до активного інгредієнта, сольовий розчин або в деяких випадках диспергуючі і зволожуючі речовини типу пропіленгліколю.
Винахід далі ілюструється наступними прикладами:
Приклад 1
Одержання М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-З-карбоксиімідоїлхлориду (7) -2- бутенедіоату (1:1). 40,4г (0,136бмоль) М-(2-пдрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-З-піридин-карбоксиіїмідазоїл хлорид розчиняли у суміші 238мл льодяної оцтової кислоти і 13,0г (0,13бмоль) метансульфонової кислоти. Було додано 61,5мл (0,591моль) 3095 пероксиду водню при 60"С. Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 3,5-4 годин. Розчин охолоджували до 10"С, і потім до нього додавали 91мл 0,5М Маг52О5 розчину. 315мл водно-оцтової суміші було дистильовано з розчину, 250мл 4М Маон розчину був доданий до залишку (рН-10,55), і струшували з хлороформом. Фазу хлороформу промивали водою, висушували, обробляли вугіллям і потім випаровували. До залишку додавали воду, екстрагували ізопропіловим ефіром і потім хлороформом. Фазу хлороформу висушували, обробляли вугіллям, фільтрували і випаровували.
Залишок розчиняли в ацетоні і перетворювали у сіль малеїновою кислотою. Осад фільтрували, промивали ацетоном і висушували. Продукт кристалізували з киплячого етанолу.
Вихід: 20г (35965)
Тпл.: 150,5-154,570
ІЄН-ЯМР (розчинник: ОМ5О; стандарт: ОМ5О; м-300МНІ) (ррті: 8,55 (5, 1Н,2-піридин); 8,35 (й, 1Н, 6- піридин); 7,68 (й, 1Н, 4-піридин); 7,55 (м, 1Н, 5-піридин); 6,00 (5, 2Н, СНАСН); 4,23-4,48 (м, ЗН, СН-ОН і
МОСН»); 2,95-3,50 (м, 6Н, ЗхМСНг»); 1,20-1,90 (м, 6Н, піперидин: ЗхСНг?г). 136-ЯМР (розчинник: ОМ5О; стандарт: ОМ5О; м-300МНІ) (ррті: 167,6 (20, 2СООН); 141,0 (2-піридин); 136,8 (б-піридин); 136,4 (20, СН-СН); 133,4 (СС); 131,9 (З-піридин); 127,2 (4-піридин); 123,6 (5-піридин); 77,9 (МОСН»); 63,6 (СНеМ); 58,3 (СНОН); 52,0-55,0 (2С, піперидин: 2хМСНг): 22,6, і 21,7 (ЗС, піперидин:
Зхо НН»).
Приклад 2
Одержання (ж) -/8/-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-3-карбоксиімідоїлхлориду (Д) -2-бутендіоату (1:1).
Процедура, описана в Прикладі 1 була повторена з різницею, що замість рацемічного М-І(г-гідрокси-3- (1-піперидиніл)-пропокси|-З-піридин-карбоксиімідоїлхлориду, використовували його К-енантиомер. Чиста сполука була ізольована від неочищеної основи кристалізацією гексаном.
Вихід: 31905
Тпл.: 91-9370
ІК (КВг, ст"1): 3167 (ріг); 2840; 2710; 1575; 1560; 1480; 1443 (, бути); 1293 (5); 1279 (5); 1093; 1053; 1043; 1023 (5); 834 (5); 810; 688.
Якщо бажано, малеат може також бути отриманий з неочищеної основи в розчині ацетону, як описано в
Прикладі 1.
Вихід: 33905
Тпл.: 132,0-133,070
Співвідношення енантиомерів: 98/2 (НРІ С вимір на Спігаі АГР 100х4тт колонці). 1ІН-ЯМР і ЗС-ЯМР: такі ж самі, як спектри рацемічної сполуки.
Приклад З
Одержання (-)-/57/-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-піридин-1-оксид-З-карбоксиімідоїлхлорид (7) -2-бутендіоату (1:1).
Процедура в Прикладі 1 повторювали з різницею, що замість рацемічного М-(2-гідрокси-3-(1- піперидиніл)-пропокси|-З-піридин-карбоксиімідоїлхлориду, використовувався 5-енантиомер.
Вихід: 34905
Тпл.: 132,0-133,070
Співвідношення енантиомерів: 98/2 (НРІ С вимір на СпігаІ АСР 100х4 мм колонці). "Н-ЯМР і ЗС-ЯМР: такі ж самі спектри, як у рацемічної сполуки.
Приклад 4
Таблетка ()-М-(2-пдрокси-3-(1-піперидиніл)- пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиімідоїл хлорид 20,0мг
Кукурудзяний крохмаль 100,Омг
Лактоза 95,Омг
Тальк 4, 5мМг
Стеарат магнію О0,5мг
Тонкодисперсний активний компонент був змішаний з допоміжними матеріалами, суміш гомогенізували і гранулювали. Гранулят пресували у таблетки.
Приклад 5
Капсула ()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)- пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиіїмідоїл хлориду малеат 20,0мг
Мікрокристалічна целюлоза 99,0мг
Аморфний диоксид кремнію 1,О0мг
Активний компонент був змішаний з допоміжними матеріалами, суміш гомогенізували і наповнювали желатинові капсули.
Приклад 6
Драже
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидініл)- пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиіїмідоїл хлориду малеат 25,0мМг
Лактоза 82,5МгГ
Крохмаль картопляний 33,0мг
Полівінилпіролідон 4, Омг
Стеарат магнію О0,5мг
Активний компонент і полівінилпіролідон були розчинені в етанолі. Суміш лактози і крохмалю рівномірно зволожували розчином для грануляції активного компонента. Після фільтрування гранулят висушували при 50"С. Додавали стеарат магнію і пресували таблетки, котрі покривали цукровим вкриттям і полірували воском.
Приклад 7
Супозиторій ()-М-(2-пдрокси-3-(1-піперидиніл)- пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиімідоїл хлорид 4,Омг
Масло какао 3,5г
Твердий жир 50 супозиторної маси 15,0г
Масло какао і супозиторну масу підігрівали до 40"С, і активний компонент диспергували у суміші, що плавиться, потім масою наповнювали литварні форми.
Приклад 8
Розчин ()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)- пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиімідоїл хлориду гідрохлорид 500мг
Сорбітол 10г
Сахарин-натрій 0,о5г
Бідистильована вода 4.5. ай 100Омл
Приклад 9 ін'єкція ()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)- пропокси|-піридин-1-оксид-3- карбоксиіїмідоїл хлориду малеат 2Мг
Фізіологічний апірогенний стерильний сольовий розчин 4.5. ай 2,0мл
Розчин розливали в 2мл флакони і запечатували.
Приклад 10
Інфузійний розчин 50Омл інфузійного розчину виготовляли за наступним прописом:
М-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|- піридин-1-оксид-3- карбоксиімідоїлхлорид малеат 20,0мМг
Стерильний апірогенний фізіологічний сольовий розчин, 4.5. ай 500мл
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9900475A HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| PCT/HU2000/000015 WO2000050403A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72495C2 true UA72495C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=90014224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001085933A UA72495C2 (uk) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | N-[2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси]піридин-1-оксид-3-карбоксіімідоїлхлорид, фармацевтична композиція та спосіб лікування інсулінорезистентності з його використанням |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6649628B1 (uk) |
| EP (1) | EP1163224B1 (uk) |
| JP (1) | JP4689838B2 (uk) |
| KR (1) | KR100676124B1 (uk) |
| AT (1) | ATE237590T1 (uk) |
| AU (1) | AU779096B2 (uk) |
| BG (1) | BG65178B1 (uk) |
| BR (1) | BR0008969A (uk) |
| CA (1) | CA2360451C (uk) |
| CZ (1) | CZ297386B6 (uk) |
| DE (1) | DE60002187T2 (uk) |
| DK (1) | DK1163224T3 (uk) |
| EE (1) | EE04961B1 (uk) |
| ES (1) | ES2193055T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20010584B1 (uk) |
| HU (1) | HUP9900475D0 (uk) |
| IL (2) | IL144866A0 (uk) |
| NO (1) | NO319793B1 (uk) |
| PL (1) | PL197692B1 (uk) |
| PT (1) | PT1163224E (uk) |
| RS (1) | RS50083B (uk) |
| RU (1) | RU2250901C2 (uk) |
| SI (1) | SI1163224T1 (uk) |
| SK (1) | SK287063B6 (uk) |
| UA (1) | UA72495C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000050403A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200106488B (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| PL371251A1 (en) * | 2002-01-11 | 2005-06-13 | Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20080227813A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-09-18 | Jack Raymond Barber | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| PL2659904T3 (pl) | 2008-06-26 | 2016-01-29 | Orphazyme Aps | Zastosowanie Hsp70 jako regulatora aktywności enzymatycznej |
| BRPI0919867A2 (pt) * | 2008-11-18 | 2015-12-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | agente terapeutico ou profilatico para uma doenca degenerativa coriorretiniana, e metodo profilatico ou terapeutico para uma doenca degenerativa coriorrentiniana |
| PL2646044T3 (pl) | 2010-11-30 | 2020-03-31 | Orphazyme A/S | Sposoby zwiększenia aktywności wewnątrzkomórkowej Hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| ES2691981T3 (es) * | 2012-09-06 | 2018-11-29 | Mcpharma Biotech Inc. | Tratamiento de la diarrea y de la diarrea post-destete con almidón resistente de patata |
| CA2884777C (en) | 2012-09-14 | 2018-02-27 | Saint-Gobain Glass France | Pane with an electrical connection element |
| WO2015015248A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Debreceni Egyetem 67% | The use of compounds showing heat shock protein (hsp) co-inducing properties to enhance the insulin sensitizing effect in the treatment of type 2 diabetes |
| EP3922242A1 (en) * | 2014-09-15 | 2021-12-15 | Orphazyme A/S | Arimoclomol formulation |
| US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| EP3782624A1 (en) * | 2016-04-29 | 2021-02-24 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders |
| AU2018274176A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-01-16 | Zevra Denmark A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| BR112020024182A2 (pt) | 2018-05-28 | 2021-03-30 | Orphazyme A/S | Métodos para detectar proteína de choque térmico 70, para diagnosticar uma doença apresentando um nível reduzido de proteína de choque térmico 70, para selecionar um paciente tendo uma doença apresentando um nível reduzido de hsp70, para monitorar progressão de doença em um indivíduo, para monitorar a eficácia de uma terapia para tratamento de uma doença, e, para ajustar a dosagem de um derivado de hidroxilamina de molécula pequena. |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| WO2021116487A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease |
| CN116075305A (zh) | 2020-06-24 | 2023-05-05 | 柯姆药物丹麦股份公司 | 用于治疗戈谢病的阿瑞洛莫 |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| US20240115558A1 (en) | 2020-12-24 | 2024-04-11 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUT78138A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt | Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
-
1999
- 1999-02-26 HU HU9900475A patent/HUP9900475D0/hu unknown
-
2000
- 2000-02-24 UA UA2001085933A patent/UA72495C2/uk unknown
- 2000-02-24 AU AU31824/00A patent/AU779096B2/en not_active Expired
- 2000-02-24 ES ES00909542T patent/ES2193055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 WO PCT/HU2000/000015 patent/WO2000050403A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-24 PL PL350915A patent/PL197692B1/pl unknown
- 2000-02-24 US US09/913,263 patent/US6649628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 PT PT00909542T patent/PT1163224E/pt unknown
- 2000-02-24 KR KR1020017010932A patent/KR100676124B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 IL IL14486600A patent/IL144866A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-24 EP EP00909542A patent/EP1163224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 AT AT00909542T patent/ATE237590T1/de active
- 2000-02-24 CA CA2360451A patent/CA2360451C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 SK SK1158-2001A patent/SK287063B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 CZ CZ20013053A patent/CZ297386B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 DK DK00909542T patent/DK1163224T3/da active
- 2000-02-24 EE EEP200100447A patent/EE04961B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 RU RU2001126126/04A patent/RU2250901C2/ru active
- 2000-02-24 RS YUP-603/01A patent/RS50083B/sr unknown
- 2000-02-24 BR BR0008969-9A patent/BR0008969A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 DE DE60002187T patent/DE60002187T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 SI SI200030080T patent/SI1163224T1/xx unknown
- 2000-02-24 JP JP2000600986A patent/JP4689838B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-07 HR HR20010584A patent/HRP20010584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 ZA ZA200106488A patent/ZA200106488B/xx unknown
- 2001-08-13 IL IL144866A patent/IL144866A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-22 BG BG105837A patent/BG65178B1/bg unknown
- 2001-08-23 NO NO20014103A patent/NO319793B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72495C2 (uk) | N-[2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси]піридин-1-оксид-3-карбоксіімідоїлхлорид, фармацевтична композиція та спосіб лікування інсулінорезистентності з його використанням | |
| DE60127410T2 (de) | Kombinationstherapie mit epoxy-steroidalen aldosteronantagonisten und kalziumkanalblocker zur behandlung von kongestivem herzversagen | |
| DE69625877T2 (de) | Verwendung von 5-HT1A Rezeptor-Liganden zur Behandlung des Glaukoms | |
| GB2613616A (en) | New formulations | |
| JPH0354922B2 (uk) | ||
| DE3041097A1 (de) | Substituierte oxocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE4320801A1 (de) | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel | |
| KR100471351B1 (ko) | 당뇨병성 합병증의 예방·치료제 | |
| DE69816520T2 (de) | Behandlung von durch Einzeller verursachte Infektionen | |
| HUT50440A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating schizophrenia | |
| KR100325793B1 (ko) | 불안신경증치료제 | |
| JPS5936885B2 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| US4870090A (en) | Therapeutic agent for the treatment of disorders associated with cerebral ischemia | |
| JP2711939B2 (ja) | ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 | |
| US4055648A (en) | Papaverine thienyl-carboxylates and medicaments containing them | |
| US3629418A (en) | Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines | |
| JPH04261120A (ja) | 悪酔防止剤 | |
| HU227343B1 (en) | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it | |
| TW202137986A (zh) | 治療失眠之方法 | |
| NR | injections of vegetable oil suspensions of epinephrine base | |
| JPH0196133A (ja) | 脳循環改善剤 | |
| DE3809775A1 (de) | Neue heterocyclisch substituierte morpholine und morpholin-n-oxide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO1988007867A1 (en) | Nootropic | |
| JPH0541603B2 (uk) |