HU227343B1 - O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it - Google Patents
O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU227343B1 HU227343B1 HU0000552A HUP0000552A HU227343B1 HU 227343 B1 HU227343 B1 HU 227343B1 HU 0000552 A HU0000552 A HU 0000552A HU P0000552 A HUP0000552 A HU P0000552A HU 227343 B1 HU227343 B1 HU 227343B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- diabetes
- pyridine
- propoxy
- oxide
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 69
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 claims description 21
- -1 (1-piperidin-1-yl) -propoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 35
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 30
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 29
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 40
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229950002409 bimoclomol Drugs 0.000 description 34
- NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N 0.000 description 32
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 15
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 15
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 11
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 10
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound [O-][NH+]1CCCCC1 CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKWHQQUPJRATK-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-yl-3-(2h-pyridin-1-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON1CC=CC=C1 YOKWHQQUPJRATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012645 Diabetic autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N fluanisone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány egy O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-hidroximsav-halogenid-származékra, annak gyógyászati alkalmazására és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Nevezetesen a találmány az N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoil-kloridra, annak sztereoizomerjeire és azok savaddíciós sóira vonatkozik, továbbá a találmány tárgyát képezi e vegyületek alkalmazása inzulinrezisztencia kezelésére, és szintén a találmány tárgyát képezik az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények.The present invention relates to an O- (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl) -hydroxyacid halide derivative, to its use in medicine and to pharmaceutical compositions containing the compound as an active ingredient. In particular, the present invention relates to N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride, its stereoisomers and their acid addition salts, and to their use in insulin resistance. and to pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients.
O-(3-Piperidino-2-hidroxi-1-propil)-hidroximsav-halogenid-származékok ismeretesek a 0 417 210 B1 sz. európai szabadalmi leírásból. A leírás szerint e vegyületek szelektív béta-blokkoló hatással rendelkeznek, és alkalmasak a diabéteszes angiopátia, azon belül különösen a diabéteszes retinopátia és nefropátia kezelésére.O- (3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl) -hydroxyacid halide derivatives are known from U.S. Pat. No. 0,417,210 B1. European Patent Specification. These compounds are described as having selective beta-blocking activity and are useful in the treatment of diabetic angiopathy, particularly diabetic retinopathy and nephropathy.
A WO 98/06400 sz. PCT közzétételi irat szerint az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-hidroximsav-halogenid-származékok és más rokon szerkezetű vegyületek a vaszkuláris endoteliális sejteket védő és regeneráló hatást mutatnak, és így alkalmas hatóanyagok az endotélium diszfunkcióval összefüggő betegségek gyógyítására.WO 98/06400. According to PCT, O- (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl) -hydroxamic acid halide derivatives and other related compounds show protective and regenerative action on vascular endothelial cells and are thus useful as agents for endothelial dysfunction disorders. cure.
A WO 97/16349 sz. PCT közzétételi iratból ismeretes nagyszámú, különféle szerkezetű hidroxil-aminszármazék, köztük az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-hidroximsav-halogenidek chaperonexpressziót növelő hatása, és ennek alapján e vegyületek alkalmazása a chaperon rendszer működésével összefüggő betegségek gyógyításában. Az idézett szabadalmi bejelentésben új vegyületként definiálják és igénylik többek között az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-3-piridilhidroximsav-klorid N-oxid-származékait, ezek közül azonban csak a piperidin-N-oxid és a piridingyűrűn és a piperidingyűrűn is N-oxid-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását ismertetik. A találmány szerinti vegyület nincs megemlítve az iratban.WO 97/16349. A large number of hydroxylamine derivatives of various structures, including O- (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl) -hydroxy acid halides, are known from PCT to increase chaperone expression and, consequently, their use in treating diseases related to the function of the chaperone system. . In the cited patent application, N-oxide derivatives of, inter alia, O- (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl) -3-pyridylhydroxylic acid chloride are defined as novel compounds, but only the piperidine-N-oxide and both the pyridine ring and the piperidine ring are described for the preparation of compounds containing an N-oxide group. The compound of the invention is not mentioned in the document.
Az inzulinrezisztencia olyan kóros állapot, amely gátolja az inzulin hatásának kifejtését. Rendszerint a cukorbetegséggel kapcsolatban alakul ki, de kifejlődhet attól függetlenül is. Az inzulinrezisztencia következtében a szervezet egyre nagyobb inzulinkoncentrációt igényel a szénhidrát-, zsír- és fehérje-anyagcseréhez, ami extrém nagy inzulinszint kialakulásához vezet. A tartósan emelkedett inzulinkoncentráció bizonyítottan kardio-, és cerebrovaszkuláris rizikótényező.Insulin resistance is a pathological condition that inhibits the action of insulin. It usually develops in connection with diabetes, but it can develop independently. As a result of insulin resistance, the body needs increasingly high levels of insulin for carbohydrate, fat and protein metabolism, leading to extremely high levels of insulin. Persistently elevated insulin levels have been shown to be a cardiovascular and cerebrovascular risk factor.
Az inzulinrezisztencia csökkentése mindkét típusú diabéteszben igen fontos: a 2. típusú diabétesz esetén, mint fő etiológiai tényező szerepel, míg az 1. típusú diabéteszben a glukóztoxicitás és a terápia céljából exogén úton bejuttatott túlzott mértékű inzulin okoz rezisztenciát.Reducing insulin resistance is very important in both types of diabetes: it is a major etiologic factor in type 2 diabetes, whereas in type 1 diabetes, glucose toxicity and exogenous insulin delivered for therapeutic purposes cause resistance.
A kóros inzulinrezisztencia csökkentésére különféle hatóanyagokkal kísérleteztek. Ezek közül legjelentősebbek az inzulinszenzitizáló (insulin sensitizer) készítmények, melyek legismertebb hatóanyaga a tiazolidindioncsoportba tartozó troglitazone. (A. R. Saltiel et al.,Various drugs have been tested to reduce pathological insulin resistance. The most prominent of these are insulin sensitizer formulations, the best known of which is troglitazone, a member of the thiazolidinedione class. (A. R. Saltiel et al.,
Diabetes 45/12/1996 1661-1669. oldal és S. Kumar et al., Diabetologia 1996/39/6 701-709. oldal). Ennek fő hatása az inzulinrezisztencia csökkentése a perifériás inzulinigény csökkentése révén mind bazális, mind glukózstimulációt követően. Ennek eredményeként egyrészt javítja a szénhidrát-anyagcserét, másrészt korrigál számos, az emelkedett inzulinszintek másodlagos következményeként kialakuló kóros eltérést, például a hiperlipidémiát és a kóros hemosztázist. Végső pozitív hatása a kardiovaszkuláris rizikó csökkentése. Hátránya azonban, hogy súlyos, elsősorban hepatotoxikus mellékhatásokat mutat, ezért csak korlátozottan, megfelelő óvatossággal alkalmazható.Diabetes 45/12/1996 1661-1669. and S. Kumar et al., Diabetologia 1996/39/6 701-709. side). Its main effect is to reduce insulin resistance by reducing peripheral insulin requirements following both basal and glucose stimulation. As a result, on the one hand, it improves carbohydrate metabolism and, on the other hand, corrects many of the abnormalities that are secondary to elevated insulin levels, such as hyperlipidemia and abnormal hemostasis. Its ultimate positive effect is the reduction of cardiovascular risk. However, it has the disadvantage that it has serious, mainly hepatotoxic, side effects and should therefore be used with limited caution.
Az O-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek körében folytatott hatástani kutatásaink során az O-(3-piperidiηο-2-hidroxi-1 -propil)-3-pirídin-hidroximsav-klorid maleátját, amely bimoclomol néven ismeretes, részletesebb vizsgálatnak vetettük alá. Ennek során megállapítottuk, hogy legjelentősebb hatása a krónikus neuropátia okozta következményekre van: jelentősen javítja a cukorbetegségben lecsökkent motoros és szenzoros idegvezetési sebességet, és pozitívan befolyásolja az autonóm neuropátia okozta kóros eltéréseket. Ezenkívül mind állatkísérletben, mind humán fázis II vizsgálatban igazoltan csökkenti cukorbetegségben a kóros vizelet albuminürítést, és állatkísérletben javítja a diabéteszes retinopátia okozta szövettani és elektrofiziológiai kóros eltéréseket. A bimoclomol azonban az inzulinrezisztencia csökkentésében nem bizonyult hatékonynak.In our pharmacological investigations of O- (3-amino-2-hydroxypropyl) -hydroxy acid halides, the maleate of O- (3-piperidine-2-hydroxy-1-propyl) -3-pyridine-hydroxy acid chloride bimoclomol has been subjected to a more detailed examination. We found that it has the most significant effect on the consequences of chronic neuropathy: it significantly improves the reduced motor and sensory nerve conduction velocity in diabetes and positively influences the abnormalities caused by autonomic neuropathy. In addition, both animal studies and human phase II studies have been shown to reduce pathological urinary albumin excretion in diabetic patients and to improve histological and electrophysiological abnormalities in diabetic retinopathy. However, bimoclomol has not been shown to be effective in reducing insulin resistance.
Jelenleg egyetlen olyan gyógyszerkészítmény sincs forgalomban, amely csökkenteni képes a kóros inzulinrezisztenciát, miközben hatásosan gyógyítja mindhárom diabéteszes krónikus szövődmény okozta eltéréseket.Currently, there are no drugs on the market that can reduce pathological insulin resistance while effectively treating the deviations caused by all three diabetic chronic complications.
Megfelelő hatóanyag után kutatva megvizsgáltuk a bimoclomol N-oxid-származékainak biológiai hatását. Előzetes kísérletként STZ diabéteszes Wistar-patkányokon vizsgáltuk meg a bimoclomol három N-oxidszármazékának a motoros és szenzoros neuropátiára kifejtett hatását. A 2. kísérletben részletezett módon megvizsgáltuk, hogy a három N-oxid-származék milyen mértékben javítja a perifériás motoros és szenzoros idegekben a streptozotocinnal kiváltott diabétesz által okozott vezetési sebesség deficitet. Az alábbi táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk.The biological activity of the N-oxide derivatives of bimoclomol was investigated by searching for suitable active ingredient. As a preliminary experiment, we investigated the effect of three N-oxide derivatives of bimoclomol on motor and sensory neuropathy in STZ diabetic Wistar rats. In Experiment 2, we investigated in detail the extent to which the three N-oxide derivatives improve peripheral motor and sensory nerve conduction velocity deficits caused by streptozotocin-induced diabetes. The following table summarizes the results.
HU 227 343 Β1HU 227 343 Β1
Táblázat (folytatás)Table (continued)
* p<0,05 a bimoclomolhoz viszonyítva ** p<0,01 a bimoclomolhoz viszonyítva* p <0.05 relative to bimoclomol ** p <0.01 relative to bimoclomol
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a bimoclomol piridin N-oxid-származéka a bimoclomollal egyenértékű, míg a másik két N-oxid-származék szignifikánsan gyengébb hatású a motoros és szenzoros neuropátiában. Ezért további kísérleteinket a bimoclomol piridin-N-oxidszármazékával, az N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxijpiridin-1 -oxid-3-karboximidoil-kloriddal folytattuk.The above results show that the pyridine N-oxide derivative of bimoclomol is equivalent to bimoclomol, while the other two N-oxide derivatives have significantly weaker activity in motor and sensory neuropathy. Therefore, further experiments were performed with the pyridine N-oxide derivative of bimoclomol, N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride.
További vizsgálataink során arra a váratlan felismerésre jutottunk, hogy az N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoil-klorid amellett, hogy a bimoclomollal egyenértékű, egyes esetekben annál kedvezőbb hatást mutat a diabétesz három említett fő szövődményével szemben, csökkenti a perifériás inzulinrezisztenciát is. E sajátságánál fogva alkalmas a diabétesz okozta krónikus szövődmények, különösen a retinopátia, a neuropátia és a nefropátia kezelése mellett a perifériás inzulinrezisztencia egyidejű csökkentésére, de alkalmas a nem diabéteszes kóros inzulinrezisztencia, valamint az azzal összefüggő kóros állapotok kezelésére is.Further investigations have unexpectedly found that N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride, while being equivalent to bimoclomol, is in some cases more favorable It also has an effect on the three major complications of diabetes and also reduces peripheral insulin resistance. Due to its properties, it is suitable not only for the treatment of chronic complications of diabetes, in particular retinopathy, neuropathy and nephropathy, but also for the treatment of non-diabetic pathological insulin resistance and related conditions.
A N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxid3-karboximidoil-klorid előnyös biológiai sajátságait az alábbi kísérletekkel igazoltuk. A vizsgálatokhoz az N-[2-hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoil-klorid maleátját, illetve a megfelelő optikailag aktív vegyület maleátját használtuk tesztvegyületként. Kísérleteink leírásában a racém vegyület maleátját A vegyületnek nevezzük, ha pedig az optikailag aktív sztereoizomer maleátjáról van szó, ezt külön jelöljük.Advantageous biological properties of N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride were demonstrated by the following experiments. Maleate of N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and maleate of the corresponding optically active compound were used as test compounds. In the description of our experiments, the maleate of the racemic compound is called Compound A, and when it is the maleate of the optically active stereoisomer, it is designated separately.
1. kísérletExperiment 1
A-vegyület és bimoclomol kezelés hatása a szénhidrát-anyagcserére kövér, inzulinrezisztens, hiperinzulinémiás, csökkent glukóztoleranciájú Zucker fa/fa patkányokban 2 hónapos kezelést követőenEffect of Compound A and Bimoclomol Treatment on Carbohydrate Metabolism in Fat, Insulin Resistant, Hyperinsulinemic, Glucose Tolerant Glucose Tolerated Animals after 2 Months of Treatment
Kísérletünkben úgynevezett Zucker fa/fa patkányokat (Charles River Laboratories Inc.) alkalmaztunk. Ezen törzsben a homozygota állatokban hipotalamikus leptinreceptor-mutáció következtében kövérség, inzulinrezisztencia, emelkedett vérinzulinszint, csökkent glukóztolerancia, hipertrigliceridémia alakul ki. Fenti tulajdonságok miatt elfogadott modellje a korai 2. típusú diabétesznek.In our experiment, so-called Zucker tree / tree rats (Charles River Laboratories Inc.) were used. In this strain, obesity, insulin resistance, elevated blood insulin levels, decreased glucose tolerance, hypertriglyceridemia develop in the homozygous animals due to a hypothalamic leptin receptor mutation. It is an accepted model for early type 2 diabetes because of the above properties.
Az állatok a tesztanyagokat ill. kontrollnak fiziológiás sóoldatot per os kapták naponta egy alkalommal a 14-22 hét között.The animals were exposed to test substances and / or animals. controls were given saline orally once daily for 14-22 weeks.
Az állatokat egyedi metabolikus ketrecekbe helyeztük 24 h-ig a bazális, majd 1 és 2 hónapos kezelést követően 24 h vizeletgyűjtés miatt.Animals were housed in individual metabolic cages for 24 h for basal and 1 and 2 months for urine collection for 24 h.
Vérből ill. vizeletből a kémiai paramétereket Kodak Ectachem 700 automata analizátorral mértük. A vizelet összfehérje szintjét Bradford-festék segítségével spektrofotometriás úton mértük (Hitachi U—3200) 595 nm-en. A szérum inzulinkoncentrációját RIA módszerrel mértük patkány antiinzulin antitestet használva.Blood or blood. urine chemical parameters were measured with a Kodak Ectachem 700 automatic analyzer. Total urine protein levels were measured spectrophotometrically (Hitachi U-3200) at 595 nm using Bradford dye. Serum insulin concentration was measured by RIA using a rat anti-insulin antibody.
A szisztolés, diasztolés vérnyomást és szívfrekvenciát hetente a patkányok farkán mértük (ún. tail cuff method) Letica 200 automata analizátorral.Systolic, diastolic blood pressure and heart rate were measured weekly in the tail tail of rats using a Letica 200 automated analyzer.
Két hónapos kezelést követően a glukóztoleranciát intraperitonealis (ip.) glukóztolerancia-teszttel határoztuk meg (2 g/kg. ip.)After two months of treatment, glucose tolerance was determined by the intraperitoneal (ip) glucose tolerance test (2 g / kg ip).
EredményekResults
Bimoclomol 20 mg/kg per os napi adagban szignifikánsan csökkentette az éhgyomri vércukorértékeket, azonban az éhgyomri inzulinkoncentrációt nem befolyásolta.Bimoclomol at 20 mg / kg / day resulted in a significant decrease in fasting blood glucose but had no effect on fasting insulin concentrations.
Az eddigiekhez képest váratlan eredményként azt észleltük, hogy az A vegyület 20 mg/kg per os napi adagban mind az éhgyomri vércukor, mind az inzulinszinteket szignifikánsan csökkentette, az utóbbit kb. 50%-kal. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.As an unexpected result, Compound A has been shown to significantly lower both fasting blood glucose and insulin levels at a daily dose of 20 mg / kg / day. 50%. The results are shown in Table 1.
1. táblázatTable 1
A-vegyület és bimoclomol hatása az éhgyomri vércukor- és inzulinkoncentrációkraEffect of Compound A and Bimoclomol on Fasting Blood Sugar and Insulin Concentrations
**p<0,001, ***p<0,0001 a kövér kontrollal szemben.** p <0.001, *** p <0.0001 versus fat control.
Az ip. glukóztolerancia-teszt során sem a bimoclomol sem az A-vegyület nem változtatta a vércukorgörbe alatti területeket. Az inzulingörbék alatti területek vonatkozásában azonban ismét különbözik a két vegyület: bimoclomol nem változtatta, míg az A-vegyület igen jelentősen mérsékelte azt, statisztikailag nem különbözött a sovány kontroliétól. Az eredményeket a 2. táblázat és a 2. ábra mutatja.The ip. in the glucose tolerance test, neither bimoclomol nor compound A altered the areas under the blood glucose curve. However, in terms of areas under the insulin curves, the two compounds again differed: bimoclomol did not alter it, whereas Compound A significantly reduced it, it was not statistically different from lean control. The results are shown in Table 2 and Figure 2.
2. táblázatTable 2
***p<0,0001 a kövér kontrollal szemben.*** p <0.0001 versus fat control.
HU 227 343 Β1HU 227 343 Β1
ÖsszefoglalásSummary
A-vegyület szignifikánsan csökkenti a perifériás inzulinrezisztenciát, míg a bimoclomolnak nincs ilyen hatása.Compound A significantly reduces peripheral insulin resistance, whereas bimoclomol does not.
2. kísérletExperiment 2
A-vegyület és bimoclomol kezelés hatása STZdiabéteszes Wistar-patkányok perifériás neuropátia okozta kóros eltéréseire 1 hónapos kezelést követően. 10Effect of Compound A and Bimoclomol Treatment on Pathological Neuropathic Disorders of Wistar Rats in STZ Diabetic Animals after 1 Month of Treatment. 10
Kísérleteinkben hím Wistar-patkányokat alkalmaztunk (Charles River Laboratories INC.). A diabéteszt egyszeri, fiziológiás sóoldatban feloldott, ív. adott 45 mg/kg streptozotocinnal (STZ) hoztuk létre. A diabétesz kialakulását 1 nap múlva ellenőriztük a vércukor- 15 szint mérésével, 15 mmol/l feletti értékeket fogadtunk el kórosnak.Male Wistar rats (Charles River Laboratories INC.) Were used in our experiments. Diabetes is a single sheet dissolved in physiological saline. with 45 mg / kg streptozotocin (STZ). After one day, the onset of diabetes was monitored by measuring blood glucose levels, and values above 15 mmol / l were considered abnormal.
A teszt- és referenciaanyagokat naponta egyszer kapták per os az állatok.Test and reference materials were given orally once daily.
Idegvezetési sebesség (NCV) mérésére Stanley, 20 De Konig és Gispen által módosított módszerét alkalmaztuk. Az idegvezetési sebesség méréseket a következő közleményben leírtak szerint végeztük: K. Bíró, et al.: Brain Rés. Bull. 44 (3) 259-263, 1997. Altatást Hyponorm (1 mg/tskg. Ip., Janssen, Tilburg, Denmark), 25 fluanisone 10 mg/ml és phentanyl cifrát 0,2 mg/ml együttes adásával hoztunk létre. Ezt követően a bal oldali ischiádikusz és tibiális idegeket standard pontokon elektromosan ingereltük. Supramaximális stimulust (négyszög impulzus, 0,03 ms) platina tűelektródával alkalmaztunk Nihon-Kohden (model SEN-1104, Japan) stimulátoron keresztül. A talpi izomzatról elvezetett, és miograffal (Elema-Schönander, Stockholm, Sweden) felerősített elektromiogramot (EMG) analizáltuk a továbbiakban Matlab fór Windows (Mathwork Inc, UK) program segítségével. A diabétesz által létrehozott NCV károsodás mértékét m/s-ban fejeztük ki. A kezelések hatékonyságát ehhez viszonyítottuk százalékban (%). Statisztikai számításokat páratlan t-teszttel ill. egy szempontos ANOVA-teszttel (Newman-Keuls post hoc teszttel együtt) végeztünk (Graphpad Instat, San Diego, CA).For the measurement of nerve conduction velocity (NCV), Stanley, 20 De Konig and Gispen's modified method was used. Nerve conduction velocity measurements were performed as described in K. Bíró, et al., Brain Slit. Bull. 44 (3) 259-263, 1997. Anesthesia was achieved by co-administration of Hyponorm (1 mg / kg i.p., Janssen, Tilburg, Denmark), 25 fluanisone 10 mg / ml and phentanyl cyprate 0.2 mg / ml. Subsequently, the left ischemic and tibial nerves were electrically stimulated at standard points. A supramaximal stimulus (rectangular pulse, 0.03 ms) was applied with a platinum needle electrode via a Nihon-Kohden (model SEN-1104, Japan) stimulator. The electromyogram (EMG), which was deduced from the plantar muscle and amplified with a myograph (Elema-Schönander, Stockholm, Sweden), was further analyzed using a Matlab for Windows (Mathwork Inc, UK) program. The extent of diabetes-induced NCV damage was expressed in m / s. The efficacy of the treatments was compared to this percentage (%). Statistical calculations are performed with an unmatched t-test or. was performed with a one-way ANOVA (Newman-Keuls post hoc test) (Graphpad Instat, San Diego, CA).
EredményekResults
A bimoclomol 20 mg/kg napi egyszeri dózisban és az A-vegyület 5 mg/kg napi egyszeri dózisban, azonos mértékben, és szignifikánsan javította a motoros (MNCV) és szenzoros (SNCV) idegvezetési sebességeket diabéteszes állatokban. Az A-vegyület 10 és 20 mg/kg-os adagjának hatása nem különbözik egymástól szignifikánsan. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja.Bimoclomol at 20 mg / kg once daily and Compound A at 5 mg / kg once daily resulted in similar and significant improvements in motor (MNCV) and sensory (SNCV) nerve conduction velocities in diabetic animals. The effect of Compound A at doses of 10 and 20 mg / kg is not significantly different. The results are shown in Table 3.
3. táblázatTable 3
A-vegyület és bimoclomol kezelés hatása STZ-diabéteszes (STZ-DB) Wistar-patkányok idegvezetési sebesség (NCV) deficitjére.Effect of Compound A and Bimoclomol Treatment on Deficiency of Neurotransduction Rate (NCV) in STZ Diabetic (STZ-DB) Wistar Rats.
***p<0,001*** p <0.001
3. kísérlet 50Experiment 3 50
A-vegyület és bimoclomol kezelés hatása STZdiabéteszes Wistar-patkányok diabéteszes autonóm neuropátia okozta kóros eltéréseire 1 hónapos kezelést követően.Effect of Compound A and Bimoclomol Treatment on Abnormal Wistar Rats in STZ Diabetic Wistar Rats after 1 Month of Treatment.
Az autonóm neuropátia mind cukorbetegségben 55 mind egyéb betegségekben (pl.: májbetegségek) a hirtelen szívhalál egyik legjelentősebb oka. Ezért mindazon készítmények, melyek hatékonyan tudják csökkenteni az autonóm neuropátia okozta kóros eltéréseket, klinikailag igen jelentősek. 60Autonomic neuropathy is one of the major causes of sudden cardiac death in both diabetes 55 and other diseases (eg, liver disease). Therefore, all formulations that are effective in reducing pathological abnormalities caused by autonomic neuropathy are of great clinical importance. 60
A kísérleti állatok és a diabétesz kialakítása a 2. kísérlettel megegyező volt.The experimental animals and the development of diabetes were the same as in Experiment 2.
A teszt és referenciaanyagokat naponta egyszer kapták per os az állatok.Test and reference materials were given orally once daily.
A kísérleteket altatásban végeztük, melyet 60 mg/kg ip. adott pentobarbital nátrium (Nembutal, Sanofi, Phylaxia) adásával értük el. Ezt követően intratrachealis tubust ill. polietilénkanülöket vezettünk be az artéria és vénafemorálisba. Az artériás katétert összekötöttük egy nyomástransducerrel a szisztolés és diasztolés vérnyomás mérésére (on line mérő és átala4The experiments were performed under anesthesia at 60 mg / kg ip. given pentobarbital sodium (Nembutal, Sanofi, Phylaxia). Subsequently, the intratracheal tube and polyethylene cannulas were introduced into the artery and vein femoral. The arterial catheter was connected to a pressure transducer to measure systolic and diastolic blood pressure (on-line
HU 227 343 Β1 kító automatikus rendszer, Haemosys komputer programmal). 20 perc equilibrációs időt követően intravénásán a következő tesztanyagokat alkalmaztuk: Noradrenalin, 5 pg/kg iv. - Isoproterenol 0,4 pg/kg iv. - N. vagus stimuláció (2 V, időtartam: 500 ps., késleltetés: 1 ms.). Az anyagok hatását 10 percig követtük.EN 227 343 Β1 automatic system with Haemosys computer program). Following an equilibration time of 20 minutes, the following test substances were used intravenously: Noradrenaline, 5 pg / kg iv. - Isoproterenol 0.4 pg / kg iv. - N. vagus stimulation (2 V, duration: 500 ps., Delay: 1 ms). The effect of the substances was followed for 10 minutes.
EredményekResults
Kísérleteinkben mind a bimoclomol, mind az A-vegyület 20 mg/kg napi egyszeri adagban szignifikánsan javítja a diabéteszes autonóm neuropátia okozta számos kóros eltérést.In our experiments, both bimoclomol and Compound A at a single daily dose of 20 mg / kg significantly ameliorate the many abnormalities caused by diabetic autonomic neuropathy.
Az eredményeket összefoglalóan és összehasonlítva a 4. táblázat tartalmazza.The results are summarized and compared in Table 4.
A táblázatban a kettős nyíl azt jelöli, hogy az adott hatóanyag statisztikailag is szignifikánsan hatékonyabb a másik vizsgált vegyületnél.The double arrow in the table indicates that the active ingredient is statistically significantly more effective than the other compound tested.
4. táblázatTable 4
NA: noradrenalin T: helyreállít IS: isoproterenol -: hatástalanNA: noradrenaline T: restore IS: isoproterenol -: ineffective
4. kísérletExperiment 4
A-vegyület és bimoclomol kezelés hatása STZdiabéteszes Wistar-patkányok korai diabéteszes retinopátia okozta kóros szövettani eltéréseire 2 hónapos kezelést követően.Effect of Compound A and Bimoclomol Treatment on Pathological Histology of Wistar Rats in STZ Diabetic Wetar after 2 months of treatment.
A kísérleti állatok és a diabétesz kialakítása a 2. kísérletnek megfelelő volt.The experimental animals and the development of diabetes were consistent with Experiment 2.
A teszt- és referenciaanyagokat naponta egyszer kapták per os az állatok.Test and reference materials were given orally once daily.
Altatást követően (Calypsovet, 125 mg/kg. Ip., Richter Rt., Hungary) a szemeket enukleáltuk és foszfátpufferban (pH: 7,4) oldott 4%-os formaldehidben fixáltuk.After anesthesia (Calypsovet, 125 mg / kg. Ip., Richter Rt., Hungary), the eyes were enuclated and fixed in 4% formaldehyde dissolved in phosphate buffer, pH 7.4.
Ezt követően paraffinba ágyaztuk (Medim DDM P800, beágyazó központ: Lignifer L-120-92-014). A szemekből több 6 mikronos metszetet készítettünk és hematoxilin/eosin (Fluka) és PÁS (periodic acidSchiff, Fluka) festést alkalmaztunk (festő: Shandon Eliott, Microtome: Leica SM 2000 R, Mikroszkóp: Jenával Kari Zeiss Jena). A fénymikroszkópos vizsgálat 40 és 100-szoros nagyítással történt. Reprezentatív mintákból fénykép és diapozitív készült.It was then embedded in paraffin (Medim DDM P800, embedding center: Lignifer L-120-92-014). Several 6 micron sections were prepared from the eyes and hematoxylin / eosin (Fluka) and PÁS (periodic acidSchiff, Fluka) staining (painter Shandon Eliott, Microtome: Leica SM 2000 R, Microscope: Jena Kari Zeiss Jena). Light microscopy was performed at 40x and 100x magnification. Photographs and slides were taken from representative samples.
A szövettani értékelés kódolt mintákon történt, a csoportbeosztás ismeretlen volt a vizsgáló számára. A retinában levő kóros eltéréseket 0-20 pont közötti pontrendszerrel, míg a lencsében levőket 0-3 közötti pontokkal jellemeztük.Histological evaluation was done on coded samples, and the grouping was unknown to the subject. Pathological abnormalities in the retina were characterized by a score from 0 to 20 points, while those in the lens were characterized by a score from 0 to 3.
Statisztikai számítások a Statistica 4.5 programmal (SatSoft, U.S.A) készültek. A negatív esetek értékének 0.1 volt megadva. Box és Whisker plot ábrázolást is végeztünk.Statistical calculations were performed using Statistica 4.5 software (SatSoft, U.S.A). The value for negative cases was 0.1. Box and Whisker plot representations were also performed.
Az egyes kísérleti csoportokban a pontszámok átlag ±SE (standard error) értékét számoltuk ki, és az összehasonlítás a nem paraméteres Mann-Whitney U-teszt segítségével történt (Graphpad Instat, San Diego, CA).The mean ± SE (standard error) of the scores in each experimental group was calculated and compared using the non-parametric Mann-Whitney U-test (Graphpad Instat, San Diego, CA).
EredményekResults
A-vegyület 5 mg/kg napi egyszeri dózisban és bimoclomol 20 mg/kg napi egyszeri dózisban szignifikánsan javították a diabéteszes retinopátia okozta szövettani kóros eltéréseket 2 hónapos kezelést követően. A két vegyület közül a A-vegyület statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a diabéteszes nem kezelt állatokhoz viszonyítva. Az eredményeket az 5. táblázat tartalmazza.Compound A at 5 mg / kg once daily and bimoclomol at 20 mg / kg once daily significantly improved the histological abnormalities caused by diabetic retinopathy after 2 months of treatment. Of the two compounds, Compound A was statistically significantly more effective than non-diabetic animals. The results are shown in Table 5.
5. táblázatTable 5
A-vegyület és bimoclomol kezelés hatása korai STZdiabéteszes retinopátia okozta szövettani eltérésekreEffect of Compound A and Bimoclomol Treatment on Histological Abnormalities in Early STZ Diabetic Retinopathy
*p<0,05, **p<0,01 a diabéteszes nem kezelthez képest.* p <0.05, ** p <0.01 compared to non-diabetic untreated.
5. kísérletExperiment 5
A-vegyület és bimoclomol kezelés hatása STZdiabéteszes Wistar-patkányok diabéteszes nefropátia okozta kóros vizeletfehérje ürítésre 1 hónapos kezelést követően.Effect of Compound A and Bimoclomol Treatment on STZ-Diabetic Wistar Rats on Abnormal Urinary Protein Elimination Due to Diabetic Nephropathy after 1 Month of Treatment
A kísérleti állatok és a diabétesz kialakítása a 2. kísérletnek megfelelő volt.The experimental animals and the development of diabetes were consistent with Experiment 2.
A teszt- és referenciaanyagokat naponta egyszer kapták per os az állatok, egy hónapig.Test and reference materials were given orally once daily for one month.
A kezelés utolsó napján 24 órás vizeletgyűjtés időtartamára az állatokat egyedenként speciális metabolikus ketrecekbe helyeztük. Ezen időszak alatt vizet korlátozás nélkül kaptak, míg az élelmet megvontuk tőlük.On the last day of treatment, animals were individually housed in special metabolic cages for 24-hour urine collection. During this period, they received unrestricted water while being deprived of food.
Utóbbi a táp fehérjetartalmával való esetleges szennye5The latter is a possible contamination of the diet with the protein content5
HU 227 343 Β1 ződés miatt volt szükséges. A vizeletet kalibrált üvegtartályokban gyűjtöttük, melybe a bakteriális szennyeződés megakadályozására Thymol-kristályt tettünk (Reanal 3135-1-08-38). Mérés előtt a vizeletmintákat centrifugáltuk (2500 rpm) és átszűrtük filterpapíron (Whatmann 1). Szükség esetén a mérésig -20 °C-on tároltuk.EN 227 343 Β1 was necessary. Urine was collected in calibrated glass containers containing Thymol crystal (Reanal 3135-1-08-38) to prevent bacterial contamination. Prior to measurement, urine samples were centrifuged (2500 rpm) and filtered through filter paper (Whatmann 1). If necessary, store at -20 ° C until measurement.
A vizelet összfehérje-koncentrációját Bradford-festékes (Sigma B-6916, St. Louis, MO) módszerrel határoztuk meg, a színintenzitást spektrofotometriás módszerrel (Hitachi-U—3200) detektáltuk.Total urine protein concentration was determined by Bradford Dye (Sigma B-6916, St. Louis, MO), and color intensity was detected by spectrophotometry (Hitachi-U-3200).
EredményekResults
A bimoclomol 20 mg/kg napi egyszeri dózisban szignifikánsan csökkentette az STZ-diabéteszben létrejövő fokozott vizeletfehérje-ürítést. A-vegyület 10 mg/kg napi egyszeri dózisban nem szignifikáns módon csökkentette a fehérjeürítést. Az A-vegyület (+) enantiomerje, 5 mg/kg napi egyszeri dózisban viszont szignifikánsan mérsékelte a fokozott diabéteszes fehérjevesztést. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja.Bimoclomol at a single daily dose of 20 mg / kg significantly reduced the increased urinary protein excretion in STZ diabetes. Compound A, at a single daily dose of 10 mg / kg, did not significantly reduce protein excretion. The (+) enantiomer of Compound A, however, significantly reduced the increased diabetic protein loss at a single daily dose of 5 mg / kg. The results are shown in Table 6.
6. táblázatTable 6
A-vegyület (+) enantiomerje és bimoclomol kezelés hatása az STZ-diabéteszes Wistar-patkányok diabéteszes nefropátia okozta fokozott vizeletfehérjevesztéséreEffect of Compound A (+) Enantiomer and Bimoclomol Treatment on Increased Urinary Protein Loss in STZ Diabetic Wistar Rats Diabetic Nephropathy
6. kísérletExperiment 6
Az A-vegyület és A(+)- III.Compound A and A (+) - III.
A(-)-enantiomereinek hatásaEffect of the (-) - enantiomers
STZ-diabéteszes Wistar-patkányok perifériás neuropátia okozta kóros eltéréseire 1 hónapos kezelést követőenPeripheral neuropathy abnormalities in Wistar rats with STZ diabetes after 1 month of treatment
A kísérletben vizsgált állatok és alkalmazott módszerek megegyeznek a 2. kísérletben leírtakkal.The animals tested and the methods used are the same as described in Experiment 2.
EredményekResults
Az A-vegyület 10 mg/kg napi egyszeri dózisban és az A(+)-enantiomer 5 mg/kg napi egyszeri dózisban azonos mértékben és szignifikánsan javította a motoros (MNCV) és szenzoros (SNCV) idegvezetési sebességeket diabéteszes állatokban. Az A(-)-enantiomer ezzel ellentétben nem hozott létre szignifikáns javulást egyik vizsgált paraméterben sem. Az eredményeket aCompound A at 10 mg / kg once daily and A (+) enantiomer at 5 mg / kg once daily resulted in similar and significant improvements in motor (MNCV) and sensory (SNCV) nerve conduction velocities in diabetic animals. In contrast, the A (-) enantiomer did not produce significant improvement in any of the investigated parameters. The results are a
7. táblázat mutatja.Table 7 shows.
7. táblázatTable 7
A-vegyület és A(+)- ill. A(-)-enantiomer kezelések hatása STZ-diabéteszes Wistar-patkányok idegvezetési sebesség (NCV) deficitjéreCompound A and A (+) - respectively. Effect of (-) - enantiomeric treatments on nerve conduction velocity (NCV) deficits in STZ diabetic Wistar rats
p<0,001 a nem kezelt STZ-diabéteszes kontrolihoz viszonyítvap <0.001 compared to untreated STZ diabetic control
7. kísérletExperiment 7
Az A-vegyület és az A(+)- ill. A(-)-enantiomer hatása STZ-diabéteszes Wistar-patkányok korai diabéteszes retinopátia okozta kóros szövettani eltéréseire 2 hónapos kezelést követően A kísérletben vizsgált állatok és alkalmazott módszerek megegyeznek a 4. kísérletben leírtakkal.Compound A and the compound A (+) - or. Effect of the (-) - enantiomer on the histological abnormalities in Wistar rats with STZ diabetes after early 2 months of treatment The animals tested and the methods used were identical to those described in Experiment 4.
EredményekResults
Az A(+)-enantiomer 5 mg/kg napi egyszeri dózisban szignifikánsan javította a diabéteszes retinopátia okozta kombinált lentikuláris+retinális szövettani kóros eltéréseket 2 hónapos kezelést követően, míg az A-vegyület hatása 10 mg/kg dózisban nem volt szignifikáns, az A(-)-enantiomer pedig 5 mg/kg napi egy6The A (+) - enantiomer at 5 mg / kg once daily significantly improved the combined lenticular + retinal histological abnormalities caused by diabetic retinopathy after 2 months of treatment, while the effect of Compound A at 10 mg / kg was not significant. -) - and the enantiomer is 5 mg / kg / day
HU 227 343 Β1 szeri dózisban nem volt hatékony. Ha csak a retinális kóros szövettani eltéréseket vizsgáltuk, akkor mind az A-vegyület, mind az A(+)-enantiomer hatékonynak bizonyult, míg az A(-)-enantiomer hatása nem volt szignifikáns. Az eredményeket a 8. táblázat tartalmazza.It was not effective at the single dose. When only the retinal pathological histological abnormalities were examined, both Compound A and the A (+) - enantiomer were efficacious, whereas the A (-) - enantiomer activity was not significant. The results are shown in Table 8.
8. táblázatTable 8
Az A-vegyület és az A(+)-, ill. A(-)-enantiomer hatása korai STZ-diabéteszes retinopátia okozta szövettani eltérésekreCompound A and A (+) -, respectively. Effect of the (-) - enantiomer on histological abnormalities caused by early STZ-diabetic retinopathy
*p<0,05 a diabéteszes nem kezelt kontrolihoz képest **p<0,01 a diabéteszes nem kezelt kontrolihoz képest* p <0.05 versus diabetic untreated control ** p <0.01 versus diabetic untreated control
8. kísérletExperiment 8
Az A(+) és A(-) enantiomerek hatása az in vivő 25 inzulinmediált glukózfelvételre dietetikailag indukált inzulinrezisztens állatmodellbenEffect of A (+) and A (-) enantiomers on in vivo insulin-mediated glucose uptake in a diet-induced insulin-resistant animal model
Kísérletünkben hím Wistar-patkányokat alkalmaztunk (Charles River Laboratories Inc.), kezdeti testtömegük 300-350 g volt. 30In our experiment, male Wistar rats (Charles River Laboratories Inc.) were used, with an initial body weight of 300-350 g. 30
Inzulinrezisztenciát dietetikai módszerrel hoztunk létre: az állatok három hétig magas zsírtartalmú (MZST) tápot fogyasztottak. A tápban a telített zsírok aránya volt meghatározó, a zsírtartalom az összkalória bevitel 70%-át érte el. Az állatok a hatóanyagként al- 35 kalmazott A(+)- és A(-)-enantiomereket napi egyszeri 20 mg/kg dózisban, preventív típusú kezelésként kapták. A 3 hetes periódus végén vizsgáltuk: 1. a szérumban a szénhidrát- és zsíranyagcsere-paramétereket ésInsulin resistance was established by dietetic method: the animals were fed high fat (MZST) diets for three weeks. The proportion of saturated fats in the diet was dominant and the fat content reached 70% of the total calorie intake. The animals received the A (+) - and A (-) - enantiomers as active ingredients in a dose of 20 mg / kg once daily as a preventive type of treatment. At the end of the 3-week period, we examined: 1. serum carbohydrate and fat metabolism parameters, and
2. az inzulinmediált glukózfelvételt úgynevezett eugli- 40 kémiás glukóz klamp módszerrel. Ez a módszer jelenleg a legpontosabb a glukózfelvétel kvantitatív jellemzésére. (DeFronzo RA és mts., American Journal of Physiology, 1979/237/E 214-223. oldalak). Röviden: a különböző állatcsoportok éhgyomri vércukorértékének 45 azonosnak kell lennie. A vizsgálatot éber, szabadon mozgó, krónikusan kanülált állatokon végeztük: elsőnek inzulininfúziót indítottunk el (6,4 mU/kg/min), amelyet követően a párhuzamos glukózinfúzióval a vércukrot tartósan az éhgyomri szintnek megfelelő szinten 50 tartottuk. A stabilizációt követően 90 perc alatt mértük az infundált glukóz mennyiségét (glukóz infúziós ráta=GIR, mg/kg/min), amely az inzulinérzékenység kvantitatív jelzője.2. Insulin-mediated glucose uptake by the so-called euglycemic glucose viscous method. This method is currently the most accurate for the quantitative characterization of glucose uptake. (DeFronzo RA et al., 1979, 237 / E 214-223, American Journal of Physiology). In short, the fasting blood glucose value of the different groups of animals should be the same. The study was performed on wakeful, freely moving, chronically cannulated animals: first, insulin infusion (6.4 mU / kg / min) was initiated, followed by continuous glucose infusion to maintain fasting blood glucose levels of 50. After stabilization, the amount of infused glucose (glucose infusion rate = GIR, mg / kg / min) was measured within 90 minutes, which is a quantitative indicator of insulin sensitivity.
EredményekResults
Az A(+)- és A(-)-enantiomerek 20 mg/kg/nap dózisban nem befolyásolták az állatok testtömegét, táplálékfelvételét és az éhgyomri vércukorszinteket. Evvel ellentétben mindkét vegyület normál szintre csökkentette 60 a MZST által létrehozott emelkedett szérum inzulin és éhgyomri triglicerid koncentrációkat és szignifikánsan csökkentette az emelkedett izomszöveti trigliceridtartalmat is. Euglikémiás glukóz klamp módszerrel vizsgálva MZST jelentősen csökkenti az in vivő inzulinmediált glukózfelvételt: kontroll: 26,7±0,68 mg/kg/min, MZST: 15,0±0,39 mg/kg/min. Az A(+)-enantiomer ezt a csökkent értéket 20,5±0,89 mg/kg/min-ra, míg az A(-)enantiomer 19,7±1,38 mg/kg/min-ra növeli (mindkettő p<0,01).The A (+) and A (-) enantiomers at 20 mg / kg / day did not affect the body weight, food intake or fasting blood glucose levels of the animals. In contrast, both compounds reduced the elevated serum insulin and fasting triglyceride levels produced by MZST to a normal level and also significantly reduced elevated muscle triglyceride levels. When tested by the euglycemic glucose clamp method, MZST significantly reduces in vivo insulin-mediated glucose uptake: control: 26.7 ± 0.68 mg / kg / min, MZST: 15.0 ± 0.39 mg / kg / min. The A (+) enantiomer increases this decrease to 20.5 ± 0.89 mg / kg / min, while the A (-) enantiomer increases to 19.7 ± 1.38 mg / kg / min (both p <0.01).
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy mindkét enantiomer fokozza az inzulinfüggő perifériás glukózfelvételt, amely új oldalról igazolja a találmány szerinti vegyületek inzulinrezisztenciát csökkentő tulajdonságát.These results indicate that both enantiomers enhance insulin-dependent peripheral glucose uptake, which again demonstrates the insulin resistance-reducing properties of the compounds of the invention.
9. kísérletExperiment 9
Az A(+)-enantiomer antihiperglikémiás hatásaAntihyperglycemic effect of the A (+) enantiomer
Zucker Diabetic Fatty patkányokban krónikus kezelést követőenZucker Diabetic Fatty in rats after chronic treatment
Kísérleteinkhez a Zucker Diabetic Fatty (ZDF), genetikai diabéteszes állatmodelIt használtunk. A törzs az inzulinrezisztens, kövér, de nem diabéteszes Zucker fa/fa modell továbbfejlesztése (lásd 1. kísérlet).Zucker Diabetic Fatty (ZDF), an animal model of genetic diabetes, was used in our experiments. The strain is a further development of the insulin-resistant, fat, but not diabetic Zucker tree / tree model (see Experiment 1).
Ezekben az állatokban 6-8 hetes korban alakul ki diabétesz, amit inzulinrezisztens fázis előz meg.These animals develop diabetes at 6-8 weeks of age, preceded by an insulin-resistant phase.
Az A(+)-enantiomer hatását napi 2^20 mg dózisban vizsgáltuk. A kezelést 7 hetes, még nem diabéteszes fázisban kezdtük és további 6 hétig folytattuk. A klinikai kémiai paramétereket standard módszerekkel mértük. Az inzulinszinteket új módszerrel, az úgynevezett ELISA technikával határoztuk meg (DRG International Inc., USA).The effect of the A (+) enantiomer was investigated at a dose of 2 x 20 mg daily. Treatment was started in the 7-week, non-diabetic phase and continued for a further 6 weeks. Clinical chemical parameters were measured by standard methods. Insulin levels were determined by a new method called the ELISA technique (DRG International Inc., USA).
EredményekResults
Kísérletünkben új eredményként igazoltuk, hogy azIn our experiment, we proved that it is a new result
A(+)-enantiomer jelentős vércukorcsökkentő hatással bír diabéteszes állatmodellben.The (+) - enantiomer has significant blood glucose lowering activity in an animal model of diabetes.
HU 227 343 Β1HU 227 343 Β1
A 3, illetve 5 hetes kezelést követően kapott eredményeket a 9. táblázatban mutatjuk be.The results obtained after 3 and 5 weeks of treatment are shown in Table 9.
9. táblázatTable 9
Szérumglukóz-koncentrációk, etetett (mmol/l)Serum glucose concentrations, fed (mmol / l)
* p<0,02 a nem kezelt ZDF kontrolihoz viszonyítva ** p<0,005 a nem kezelt ZDF kontrolihoz viszonyítva* p <0.02 relative to untreated ZDF control ** p <0.005 compared to untreated ZDF control
Bár a kezelés nem normalizálta a vércukorértékeket, a jelentős vércukorcsökkentő hatás és a korábban már igazolt, krónikus diabéteszes komplikációkra kifejtett gyógyítóhatás kombinációja az A(+)-vegyület egyedi tulajdonsága. Ez az új tulajdonság a terápiás indikációs terület jelentős növekedését jelentheti.Although treatment did not normalize blood glucose levels, the combination of a significant blood glucose lowering effect and a previously demonstrated therapeutic effect on chronic diabetic complications is a unique property of A (+). This new property may represent a significant increase in the therapeutic indication area.
További kísérleteinkben arra a megállapításra jutottunk, hogy a találmány szerinti vegyületek amellett, hogy hatékonyak a diabétesz okozta kóros szövődmények mérséklésében, a diabétesz által a perifériás idegekben okozott egyéb károsodások gyógyítására is használhatók. Ezt a megállapításunkat az alábbi neuroregenerációs vizsgálatunk eredményei támasztják alá.In further experiments, we have found that the compounds of the invention, while being effective in reducing diabetic complications, are also useful in treating other damage caused by diabetes to peripheral nerves. This finding is supported by the results of our neuroregeneration study below.
10. kísérletExperiment 10
Az A-vegyület és az A(+)-enantiomer terápiás hatása a neuroregenerációra STZ-diabéteszes Wistar-patkányokbanTherapeutic Effect of Compound A and its A (+) Enantiomer on Neuroregeneration in STZ Diabetic Wistar Rats
Kísérleteinket 320-350 g testtömegű Wistar-patkányokon végeztük. A diabétesz létrehozását és annak ellenőrzését a 2. kísérletben leírtaknak megfelelően végeztük. A már három hete diabéteszes állatok bal oldali nervus ischiadikusát fagyasztásos módszerrel (F) sértettük, míg a jobb oldali szolgált nem sértett kontrollként. A regenerációt a talp ingerlésével kiváltott flexor reflex jeleinek, vagyis az elülső tibiális izomból elvezetett elektromiogramnak a görbe alatti területe (GAT) alapján követtük nyomon. A vizsgálathoz a 2. kísérletben leírt ingerlő- és detektálórendszert használtuk.Our experiments were performed on Wistar rats weighing 320-350 g. Diabetes establishment and control were performed as described in Experiment 2. For three weeks, diabetic animals were left frozen on the left nerve ischemia using the freeze method (F), while the right one served as the uninjured control. Regeneration was tracked by the flexor reflex signals evoked by soleus stimulation, i.e. the area under the curve (GAT) of the anterior tibial muscle electromyogram. For the assay, the stimulation and detection system described in Experiment 2 was used.
A fagyasztásos sértést követően az A-vegyületet napi egyszeri 10 mg/kg, az A(+)-vegyületet pedig napi egyszeri 5 mg/kg dózisban adtuk 5 héten keresztül.Following the freezing injury, Compound A was administered at a dose of 10 mg / kg once daily and Compound A (+) at a dose of 5 mg / kg once daily for 5 weeks.
EredményekResults
A 3 hetes diabéteszes periódus végén, még a fagyasztásos sértés előtt szenzoros neuropátia alakult ki, amely 23-25%-os GAT-csökkenést jelentett mindkét lábon. A fagyasztásos sértést követően 2 hétig nem volt észlelhető válasz. A regeneráció mértéke az 5. héten 63% volt. Az A-vegyület 73%-ra növelte a regenerációt, míg az A(+)-enantiomer hatása 93%-os volt. Az ellenoldali nem fagyasztott idegeken az A(+)-enantiomer 83%-os, az A-vegyület azonban csak 44%-os szenzoros neuropátia javulást eredményezett. Megállapítható tehát, hogy az A(+)-vegyület jelentős neuroregeneráló hatással is rendelkezik.At the end of the 3-week diabetic period, before the freezing injury, sensory neuropathy developed, representing a 23-25% reduction in GAT in both legs. No response was observed for 2 weeks after the freezing injury. The rate of regeneration at week 5 was 63%. Compound A increased regeneration to 73%, while A (+) enantiomer activity was 93%. In the non-frozen nerve on the contralateral side, the A (+) - enantiomer resulted in 83% and Compound A only 44% improvement in sensory neuropathy. Thus, it can be concluded that the A (+) compound also has a significant neuroregenerative effect.
A N-[2-hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]-piridin-1 oxid-3-karboximidoil-kloridot a technika állásából nem ismert eljárással, az alábbi módon állíthatjuk elő.N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride may be prepared by a method not known in the art, as follows.
A WO 97/16349 sz. közzétételi iratban leírt oxidációs eljárással az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-3piridin-hidroximsav-kloridból mindkét gyűrű nitrogénatomján oxidált származékot, vagy kevesebb reagenssel az aliciklusos gyűrűn oxidált származékot lehet előállítani, vagyis az oxidációs reakcióban az aliciklusos nitrogénatom a preferált. A találmány szerinti vegyület előállítása céljából az oxidáció regioszelektivitását a piridingyűrű irányába kellett terelni, ezért az eljárást módosítottuk. A módosítás lényege, hogy a piridingyűrű szelektív oxidációjának biztosítása végett a persavas oxidációt egy erős sav, célszerűen metánszulfonsav jelenlétében folytatjuk le, amely az aliciklusos nitrogén protonálása révén gátolja annak oxidációját, és így a piridin oxidációja válik elsődlegessé. Oxidálószerként használhatunk bármilyen persavat, előnyösen azonban perecetsavat használunk.WO 97/16349. by the oxidation process described in O2- (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl) -3-pyridine hydroxy acid chloride, or with less reagents to produce an alicyclic ring oxidized derivative, i.e., the alicyclic in the oxidation reaction. nitrogen is preferred. In order to obtain the compound of the invention, the regioselectivity of the oxidation had to be diverted to the pyridine ring and the process was modified. The essence of the modification is that, in order to ensure the selective oxidation of the pyridine ring, the peracid oxidation is carried out in the presence of a strong acid, preferably methanesulfonic acid, which prevents its oxidation by protonation of the alicyclic nitrogen and thus oxidation of pyridine. Any peracid may be used as the oxidizing agent, but preferably peracetic acid.
A találmány szerinti vegyület optikailag aktív enantiomerjeit úgy állítjuk elő, hogy az oxidációs reakcióban kiindulási anyagként a megfelelő optikailag aktív O-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)-3-piridin-hidroximsav-klorid enantiomert használjuk, melyeket például az EP 0 417 210 B1 leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő a racém vegyület reszolválásával. A reakció során a molekula kiralitása nem sérül, és a terméket a kiindulási anyaggal megegyező optikai tisztaságban kapjuk.The optically active enantiomers of the compound of the invention are prepared using the corresponding optically active enantiomer of O- (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl) -3-pyridine hydroxy acid chloride as the starting material for the oxidation reaction. EP 0 417 210 B1 may be prepared by resolution of the racemic compound. During the reaction, the chirality of the molecule is not damaged and the product is obtained with the same optical purity as the starting material.
Kívánt esetben az előbbiek szerint előállított N-[2-hidroxi-3-( 1 -piperidinil)-propoxi]-piridin-1 -oxid-3karboximidoil-kloridot vagy annak egy optikailag aktív enantiomerjét ismert módon egy ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk.If desired, the N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride or an optically active enantiomer thereof, prepared as above, is converted into an acid addition salt with a mineral or organic acid.
Az N-[2-hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]-piridin-1 oxid-3-karboximidoil-klorid és annak optikailag aktív (+)- és (-)-enantiomerje, az enantiomerek bármilyen arányú keveréke, valamint a racém vegyület, továbbá a felsoroltak ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói a találmány tárgyát képezik. A találmány oltalmi köre szempontjából közömbös, hogy az N-[2-hidroxi-3-( 1 -piperidinil)-propoxi]-piridin-1 -oxid-3karboximidoil-klorid melyik geometriai izomerje alakjában van jelen. Az N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxijpiridin-1 -oxid-3-karboximidóiI-kiorid sztereoizomerjei kifejezésen a vegyület összes lehetséges optikai és geometriai izomerjeit értjük.N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and its optically active (+) and (-) - enantiomers, any mixture of enantiomers, and the racemic compound, as well as the acid addition salts thereof with mineral or organic acids. The geometrical isomer of N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride is irrelevant to the scope of the invention. The term stereoisomers of N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride refer to all possible optical and geometric isomers of the compound.
A találmány szerint ezeket a vegyületeket kóros inzulinrezisztencia leküzdésére, valamint az azzal összefüggő kóros állapotok kezelésére és megelőzésére alkalmazzuk.According to the invention, these compounds are used for the treatment of pathological insulin resistance and for the treatment and prevention of associated pathological conditions.
A találmány egy különös megvalósítása szerint ezeket a vegyületeket a diabétesz okozta krónikus szövődmények, különösen retinopátia, neuropátia és nefropátia gyógyítása vagy megelőzése mellett alkalmazzuk kóros inzulinrezisztencia leküzdésére, valamint az azzal összefüggő kóros állapotok kezelésére és megelőzésére.In a particular embodiment of the invention, these compounds are used for the treatment or prophylaxis of pathological insulin resistance, and for the treatment and prevention of pathological insulin resistance, in the treatment or prevention of chronic complications of diabetes, in particular retinopathy, neuropathy and nephropathy.
HU 227 343 Β1HU 227 343 Β1
A találmány egy másik különös megvalósítása szerint az N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil-)-propoxi]-piridin-1oxid-3-karboximidoil-kloridot vagy sztereoizomerjeit vagy a vegyületek savaddíciós sóit a diabétesz által okozott kórosan lecsökkent perifériás idegregeneráció növelésével egyidejűleg alkalmazzuk kóros inzulinrezisztencia leküzdésére és az azzal összefüggő kóros állapotok kezelésére.In another particular embodiment of the invention, N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride or stereoisomers thereof or acid addition salts thereof are pathologically diminished peripherally by diabetes. simultaneously with increasing neuronal regeneration to combat pathological insulin resistance and to treat associated conditions.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk mind a humán terápiában, mind az állatgyógyászatban.The compounds of the invention may be used in both human therapy and veterinary medicine.
Ennek folytán a találmány tárgyát képezi kóros inzulinrezisztencia, valamint az azzal összefüggő kóros állapotok kezelésére és megelőzésére irányuló eljárás, amelynek során a betegnek N-[2-hidroxi-3-(1-piperidini I )-propoxi]-pi rid i n-1 -oxid-3-karboxi m idoil-kloridot vagy annak egy sztereoizomerjét adjuk be bázis vagy savaddíciós só alakjában. A találmány szerinti eljárás előnyös esete, ha a N-[2-hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]piridin-1-oxid-3-karboximidoil-kloridot vagy egy sztereoizomerjét vagy ezek savaddíciós sóját diabéteszes retinopátiában, neuropátiában vagy nefropátiában szenvedő betegnek adjuk be.Accordingly, the present invention provides a method of treating and preventing pathological insulin resistance, and a method of treating and preventing a pathological condition of insulin, wherein the patient is treated with N- [2-hydroxy-3- (1-piperidine-1) -propoxy] -pyridine n-1. oxide-3-carboxymethyl chloride or a stereoisomer thereof in the form of a base or an acid addition salt thereof. A preferred embodiment of the process of the invention is the use of N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride or a stereoisomer thereof or an acid addition salt thereof in diabetic retinopathy, neuropathy or nephropathy. administered to a suffering patient.
A találmány szerinti eljárás egy másik különös esete, ha az N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil-)-propoxi]-piridin1-oxid-3-karboximidoil-kloridot vagy annak egy sztereoizomerét diabétesz okozta kórosan lecsökkent idegregeneráció esetén adjuk be a betegnek bázis vagy savaddíciós só alakjában.Another particular aspect of the process of the invention is the administration of N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine 1-oxide-3-carboximidoyl chloride or a stereoisomer thereof in pathologically reduced nerve regeneration due to diabetes. to the patient in base or acid addition salt form.
A vegyületek dózisa a kezelt beteg állapotától és a betegségtől függően változik, és a napi dózis 0,1—400 mg/kg, előnyösen 0,1-100 mg/kg. Humán terápiában az orális dózis célszerűen 10-300 mg, rektális beadás esetén 1-15 mg, parenterális beadás esetén 1-15 mg felnőtt betegnek. Ezeket a dózisokat egységdózis készítményekben adjuk be, adott esetben, különösen orális kezelés esetén napi 2-3 beadásra elosztva.The dosage of the compounds will vary depending on the condition of the patient being treated and the disease, and the daily dose will be 0.1 to 400 mg / kg, preferably 0.1 to 100 mg / kg. For human therapy, the oral dose is preferably 10-300 mg for adult patients, 1-15 mg for rectal administration and 1-15 mg for parenteral administration. These doses are administered in unit dosage formulations, optionally, particularly for oral administration, divided into 2-3 daily administrations.
Előnyösen a racém vegyület sztereoizomerjét, legelőnyösebben a (+) enantiomert alkalmazzuk. Ekkor a megadott dózishatárokon belül kisebb hatóanyagmennyiség beadásával végezhetjük a kezelést, mint a racemát alkalmazásával.Preferably the stereoisomer of the racemic compound is used, most preferably the (+) enantiomer. The treatment can then be performed within the stated dosage range by administering a smaller amount of active ingredient than by using the racemate.
A kezeléshez használható gyógyászati készítmények szintén a találmány tárgyát képezik. Ezek a gyógyászati kompozíciókban szokásos segédanyagok és vivőanyagok mellett hatóanyagként N-[2-hidroxi-3(1 -pi perid in i l)-propoxi]-p i rid i n-1 -oxid-3-karboximidoilkloridot vagy annak egy sztereoizomerjét vagy azok savaddíciós sóját tartalmazzák.The present invention also provides pharmaceutical compositions for use in therapy. In addition to the excipients and carriers customary in pharmaceutical compositions, these include N- [2-hydroxy-3 (1-piperidinyl) propoxy] piperidine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride or a stereoisomer thereof or an acid addition salt thereof. They included.
A találmány szerinti kompozíciókat elkészíthetjük a humán vagy állatgyógyászatban szokásosan használt szilárd vagy folyékony készítmény alakjában. Orális beadásra készíthetünk tablettát, bevonatos tablettát, drazsét, granulátumot, kapszulát, oldatot vagy szirupot, rektális beadásra kúpot, valamint parenterális beadásra liofilizált vagy nem liofilizált injekciót vagy infúziós oldatot. Ezeket a szokásos módon készíthetjük el. Az orális készítmények tartalmazhatnak töltőanyagokat, mint mikrokristályos cellulózt, keményítőt, laktózt, csúsztatóanyagokat, mint sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot, bevonóanyagokat, mint cukrot, filmanyagokat, mint hidroxi-metil-cellulózt, ízesítő vagy édesítő anyagokat, mint metil-parabent vagy szacharint vagy színezékeket. A kúpkészítmények segédanyagként például kakaóvajat vagy polietilénglikolt tartalmazhatnak. A parenterális készítmények a hatóanyag mellett például sóoldatot, valamint adott esetben diszpergáló- és nedvesítőszereket, mint propilénglikolt tartalmaznak.The compositions of the invention may be prepared in the form of a solid or liquid composition commonly used in human or veterinary medicine. For oral administration, tablets, coated tablets, dragees, granules, capsules, solutions or syrups, rectal suppositories, and lyophilized or non-lyophilized injection or infusion solutions for parenteral administration may be prepared. These can be prepared in the usual manner. Oral formulations may contain excipients such as microcrystalline cellulose, starch, lactose, lubricants such as stearic acid or magnesium stearate, coatings such as sugars, film agents such as hydroxymethylcellulose, flavoring or sweetening agents such as methylparaben or sacharene. . The suppository compositions may contain, for example, cocoa butter or polyethylene glycol as excipients. Parenteral formulations include, for example, saline, and optionally dispersants and wetting agents, such as propylene glycol, in addition to the active ingredient.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.The invention is illustrated by the following examples.
1. példaExample 1
N-[2-Hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]-piridin-1 -oxid3-karboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) előállításaPreparation of N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride (Z) -2-butenedioate (1: 1)
40.4 g (0,136 mól) N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidoil-kloridot oldunk 238 ml jégecet és 13,0 g (0,136 mól) metánszulfonsav elegyében. 60 °C-on hozzáadunk 61,5 ml (0,591 mól) 30% hidrogén-peroxid-oldatot. A reakcióelegyet 60 °C-on 3,5-4 órán át keverjük. Az oldatot lehűtjük 10 °C-ra, majd hozzáadunk 91 ml 0,5 M Na2S2O5-oldatot. Az oldatról ledesztillálunk 315 ml víz-ecetsav elegyet. A maradékhoz 250 ml 4 N NaOH-oldatot adunk (pH=10,55), és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, aktív szénnel derítjük, bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és izopropiléterrel, majd kloroformmal rázzuk ki. A kloroformos fázist szárítjuk, szenezzük, szűrjük, bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és maleinsavval sót képzünk. A kivált csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. A terméket etanolból forrón átkristályosítjuk. Termelés: 20 g (35%).N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] -3-pyridinecarboximidoyl chloride (40.4 g, 0.136 mol) was dissolved in glacial acetic acid (238 ml) and methanesulfonic acid (13.0 g, 0.136 mol). At 60 ° C, 61.5 mL (0.591 mol) of 30% hydrogen peroxide solution was added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 3.5-4 hours. The solution was cooled to 10 ° C and 91 ml of 0.5 M Na 2 S 2 O 5 was added . 315 ml of a mixture of water-acetic acid was distilled off from the solution. To the residue was added 250 mL of 4N NaOH solution (pH 10.55) and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried, decolorized with charcoal and evaporated. Water was added to the residue and shaken with isopropyl ether followed by chloroform. The chloroform phase was dried, anhydrified, filtered and evaporated. The residue is dissolved in acetone and a salt is formed with maleic acid. The precipitate was filtered off, washed with acetone and dried. The product is recrystallized from ethanol while hot. Yield: 20 g (35%).
Op.: 150,5-154,5 °C.Mp 150.5-154.5 ° C.
1H-NMR (oldószer: DMSO; referencia: DMSO; v=300 MHz) [ppm]: 8,55 (s, 1H, 2-piridin); 8,35 (d, 1H, 6-piridin); 7,68 (d, 1H, 4-piridin); 7,55 (m, 1H, 5-piridin); 6,00 (s, 2H, CH=CH); 4,23^4,48 (m, 3H, CH-OH és NOCH2); 2,95-3,50 (m, 6H, 3xNCH2); 1,20-1,90 (m, 6H, piperidin: 3xCH2). 1 H-NMR (solvent: DMSO; reference: DMSO; v = 300 MHz) [ppm]: 8.55 (s, 1H, 2-pyridine); 8.35 (d, 1H, 6-pyridine); 7.68 (d, 1H, 4-pyridine); 7.55 (m, 1H, 5-pyridine); 6.00 (s, 2H, CH = CH); 4.23 - 4.48 (m, 3H, CH-OH and NOCH 2 ); 2.95-3.50 (m, 6H, 3xNCH 2 ); 1.20-1.90 (m, 6H, piperidine: 3xCH 2).
13C-NMR (oldószer: DMSO; referencia: DMSO; v=75,4 MHz) [ppm]: 167,6 (2C, 2 COOH); 141,0 (2-piridin), 136,8 (6-piridin); 136,4 (2C, CH=CH); 13 C-NMR (solvent: DMSO; reference: DMSO; v = 75.4 MHz) [ppm]: 167.6 (2C, 2 COOH); 141.0 (2-pyridine), 136.8 (6-pyridine); 136.4 (2C, CH = CH);
133.4 (CCI); 131,9 (3-piridin); 127,2 (4-piridin); 123,6 (5-piridin); 77,9 (NOCH2); 63,6 (CH2N); 58,3 (CHOH); 52,0-55,0 (2C, piperidin: 2xNCH2); 22,6, és 21,7 (3C, piperidin: 3xCH2).133.4 (CCI); 131.9 (3-pyridine); 127.2 (4-pyridine); 123.6 (5-pyridine); 77.9 (NOCH 2 ); 63.6 (CH 2 N); 58.3 (CHOH); 52.0-55.0 (2C, piperidine: 2xNCH 2 ); 22.6, and 21.7 (3C, piperidine: 3xCH 2).
2. példa (+)-/R/-N-[2-Hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin1 -oxid-3-karboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) előállításaExample 2 (+) - N - [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine 1-oxide-3-carboximidoyl chloride (Z) -2-butenedioate (1: 1) production
Megismételjük az 1. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy racém N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidoil-klorid helyett ennek R-enantiomerjét használjuk fel. A nyers bázisból hexános kristályosítással nyerhetjük ki a vegyületet tiszta állapotban. Termelés: 31%.The procedure of Example 1 is repeated, except that the R-enantiomer thereof is used in place of the racemic N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] -3-pyridinecarboximidoyl chloride. The crude base can be purified by crystallization from hexane. Yield: 31%.
Op.:91-93 °C.M.p. 91-93 ° C.
HU 227 343 Β1HU 227 343 Β1
IR (KBr, cm1): 3167 (sz); 2840; 2710; 1575; 1560;IR (KBr, cm -1 ): 3167 (s); 2840; 2710; 1575; 1560;
1480; 1443 (sz); 1293 (e); 1279 (e); 1093; 1053;1480 1443 (sz); 1293 (e); 1279 (e); 1093; 1053;
1043; 1023 (e); 834 (e); 810; 688.1043; 1023 (e); 834 (e); 810; 688th
A nyers bázisból kívánt esetben az 1. példában leírt módon acetonos oldatban maleátsót is készíthetünk. Termelés: 33%.If desired, the crude base can be converted into a maleate salt in acetone solution as described in Example 1. Yield: 33%.
Op.: 132,0-133,0 °C.132.0-133.0 ° C.
Enantiomerarány: 98/2 (HPLC mérés Chiral AGPEnantiomeric ratio: 98/2 (HPLC measurement Chiral AGP
100x4 mm oszlopon) 1H-NMR és 13C-NMR: Megegyezik a racém vegyület spektrumaival.100 x 4 mm column) 1 H-NMR and 13 C-NMR: Same as for the racemic compound.
3. példa (—)-/S/-N-[2-Hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]-piridin1 -oxid-3-karboxi m idői l-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) előállításaExample 3 (-) - N - [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -pyridine-1-oxide-3-carboxymethyl 1-chloride (Z) -2-butenedioate (1) : 1) Production
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy racém N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidoil-klorid helyett ennek S-enantiomerjét használjuk fel.The procedure of Example 1 was followed except that the S-enantiomer was used instead of the racemic N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] -3-pyridinecarboximidoyl chloride.
Termelés: 34%.Yield: 34%.
Op.: 132,0-133,0 °C.132.0-133.0 ° C.
Enantiomerarány: 98/2 (HPLC mérés Chiral AGPEnantiomeric ratio: 98/2 (HPLC measurement Chiral AGP
100x4 mm oszlopon) 1H-NMR és 13C-NMR: Megegyezik a racém vegyület spektrumaival.100 x 4 mm column) 1 H-NMR and 13 C-NMR: Same as for the racemic compound.
4. példaExample 4
Tabletta (+)-N-[2-Hidroxi-3-(1 -piperidinil)propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoilklorid 20,0 mgTablet (+) - N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride 20.0 mg
Kukoricakeményítő 100,0 mgCorn starch 100.0 mg
Laktóz 95,0 mgLactose 95.0 mg
Talkum 4,5 mgTalcum 4.5 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mgMagnesium stearate 0.5 mg
A hatóanyagot finomra őrölve összekeverjük az adalék anyagokkal, a keveréket homogenizáljuk és granuláljuk. A granulákat tablettává sajtoljuk.The active ingredient is finely ground and mixed with the additives, homogenized and granulated. The granules are compressed into tablets.
5. példaExample 5
Kapszula (+)-N-[2-Hidroxi-3-(1-piperidinil)propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoilklorid-maleát 20,0 mgCapsule (+) - N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride maleate 20.0 mg
Mikrokristályos cellulóz 99,0 mgMicrocrystalline cellulose 99.0 mg
Amorf szilícium-dioxid 1,0 mgAmorphous silica 1.0 mg
A hatóanyagot összekeverjük az adalék anyagokkal, a keveréket homogenizáljuk és zselatinkapszulába töltjük.The active ingredient is mixed with the excipients, homogenized and filled into a gelatin capsule.
6. példaExample 6
DrazséDrazsé
N-[2-Hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]piridin-1 -oxid-3-karboximidoil-klorid maleát 25,0 mgN- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride maleate 25.0 mg
Tejcukor 82,5 mgMilk sugar 82.5 mg
Burgonyakeményítő 33,0 mgPotato starch 33.0 mg
Polivinil-pirrolidon 4,0 mgPolyvinylpyrrolidone 4.0 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mgMagnesium stearate 0.5 mg
A hatóanyagot és a poli(vinil-pirrolidon)-t etanolban feloldjuk. A tejcukor és a burgonyakeményítő keverékét a hatóanyag granulálóoldatával egyenletesen átnedvesítjük. Nedves szitálás után a granulátumot 50 °C-on megszárítjuk és átszitáljuk. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, drazsémaggá préseljük, melyet cukorbevonattal látunk el és méhviasszal polírozunk.The active compound and polyvinylpyrrolidone are dissolved in ethanol. The mixture of milk sugar and potato starch is uniformly moistened with the granulating solution of the active ingredient. After wet sieving, the granules were dried at 50 ° C and sieved. Add magnesium stearate, press into a dragee core, sugar coated and polished with beeswax.
7. példaExample 7
Kúp (+)-N-[2-Hidroxi-3-(1-piperidinil)propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoilklorid 4,0 mgCone (+) - N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride 4.0 mg
Kakaóvaj 3,5 gCocoa butter 3.5 g
Szilárdzsír 50 kúpmassza 15,0 gSolid fat 50 suppository mass 15.0 g
A kakaóvajat és a kúpmasszát 40 °C-ra melegítjük, az olvadékban diszpergáljuk a hatóanyagot, majd a masszát kúpformákba öntjük.The cocoa butter and suppository mass are heated to 40 ° C, the active ingredient is dispersed in the melt and the mass is poured into suppository molds.
8. példaExample 8
Oldat (+)-N-[2-Hidroxi-3-(1-piperidinil)propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoilklorid hidroklorid 500 mgSolution (+) - N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride hydrochloride 500 mg
Szorbit 10 gSorbitol 10 g
Szacharin-nátrium 0,05 gSaccharin sodium 0.05 g
Kétszer desztillált víz q.s. ad 100 mlDouble-distilled water q.s. ad 100 ml
9. példaExample 9
Injekció (+)-N-[2-Hidroxi-3-(1 -piperidinil)propoxi]-piridin-1 -oxid-3-karboximidoilklorid maleát 2 mgInjection (+) - N- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride maleate 2 mg
Fiziológiás konyhasóoldat, pirogénmentes, steril q. s. ad 2,0 mlPhysiological saline, pyrogen-free, sterile q. s. ad 2.0 ml
Az oldatot 2 ml-es ampullákba töltjük, az ampullákat leforrasztjuk.The solution is filled into 2 ml ampoules and sealed.
10. példaExample 10
Infúziós oldatSolution for infusion
500 ml infúziós oldatot készítünk az alábbi összetétellel:Prepare a 500 ml infusion solution with the following composition:
N-[2-Hidroxi-3-(1 -piperidinil)-propoxi]piridin-1 -oxid-3-karboximidoil-klorid maleát 20 mgN- [2-Hydroxy-3- (1-piperidinyl) propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride maleate 20 mg
Fiziológiás konyhasóoldat, pirogénmentes, steril q. s. ad 500 mlPhysiological saline, pyrogen-free, sterile q. s. ad 500 ml
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000552A HU227343B1 (en) | 2000-02-08 | 2000-02-08 | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000552A HU227343B1 (en) | 2000-02-08 | 2000-02-08 | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0000552D0 HU0000552D0 (en) | 2000-04-28 |
| HUP0000552A2 HUP0000552A2 (en) | 2001-12-28 |
| HU227343B1 true HU227343B1 (en) | 2011-04-28 |
Family
ID=89978080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000552A HU227343B1 (en) | 2000-02-08 | 2000-02-08 | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227343B1 (en) |
-
2000
- 2000-02-08 HU HU0000552A patent/HU227343B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0000552A2 (en) | 2001-12-28 |
| HU0000552D0 (en) | 2000-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2250901C2 (en) | N-[2-hydroxy-3(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxyde-3- carboxyimidoyl chloride, pharmaceutical composition containing the same and treatment method | |
| EP2156833B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for posterior ocular disease comprising non-ergot selective d2 receptor agonist as active ingredient | |
| US8962604B2 (en) | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| KR100874815B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating interstitial cystitis | |
| US5563140A (en) | Use of 1-(aminoalkyl)-3-(benzyl)-quinoxaline-2-one derivatives for the preparation of neuroprotective compositions | |
| JPH0354922B2 (en) | ||
| JP2003267890A (en) | Use of 5-ht4 receptor antagonist in treating or preventing arrhythmia or stroke | |
| CA2004616A1 (en) | Therapeutic use of calcium entry blockers in retinal or optic nerve dysfunction | |
| WO2005079792A1 (en) | Preventive or therapeutic agents for severe diabetic retinopathy | |
| EP0968716B1 (en) | Drugs for ameliorating ocular circulatory disorders | |
| HU227343B1 (en) | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it | |
| EP1859795A1 (en) | Therapeutic agent for ophthalmic disease | |
| KR100585299B1 (en) | Optic papillary circulation improving agents | |
| US6245791B1 (en) | Use of 2-amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole for the prevention or treatment of cerebellar dysfunction | |
| JP4032437B2 (en) | Dementia treatment | |
| JPH0541603B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: CYTRX CORPORATION, US Free format text: FORMER OWNER(S): BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ORPHAZYME APS, DK Free format text: FORMER OWNER(S): BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU; CYTRX CORPORATION, US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ORPHAZYME A/S, DK Free format text: FORMER OWNER(S): BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU; CYTRX CORPORATION, US; ORPHAZYME APS, DK |